CN110054569A - 一种制备碘海醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备碘海醇的方法，以化合物Ⅰ：5‑[乙酰胺基]‑N,N'‑双(2,3‑二羟丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺，氯甘油或其类似物为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，反应结束后经后处理得碘海醇。通过缓冲碱磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作为缚酸剂，反应条件相对温和，克服了反应过程中的pH不稳定的缺点，所以本发明制备碘海醇杂质少且小，特别是烷氧基杂质，可以控制在0.5％以下，收率高，收率可达90‑98％，绿色环保，操作简单。

Description

一种制备碘海醇的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备碘海醇的方法。
背景技术
碘海醇是非离子型的X-CT造影剂的原料。该造影剂的商品名称为欧乃派克。这种造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂。
碘海醇主要有两种制备方法。第一种：5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯甘油(或类似物)。反应方程式如下：
采用这条工艺路线的专利非常多，如2004年通用公司L.T.霍尔马斯的发明专利CN100349858C，采用此法在碱金属氢氧化物和溶剂作用合成碘海醇。其缺点是反应初期碱金属的碱性太强和氯甘油反应很容易形成烷氧基杂质，反应后期随着碱的消耗，pH下降就容易生成其他杂质，导致反应收率不是很高。后期2006年叶树祥专利CN200610053127.5，2008年J.加林德罗的专利CN101336228A，改用了一些非质子性溶剂做反应溶剂，减慢了反应速度，使反应杂质减少，但是收率提高不是很大。
第二种：5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和二氯丙醇(或类似物)，同时制备碘克沙醇和碘海醇。反应方程式如下：
这条工艺的优点是可以同时生产碘克沙醇和碘海醇，缺点是，能耗较大，产能不高，操作比较复杂。实际工业化中很少有采用此法生产，不能保证同时有碘克沙醇和碘海醇的订单及比例，造成了难于计划生产，生产成本过高。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、杂质少且小、收率高的制备碘海醇的方法，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种制备碘海醇的方法，以化合物Ⅰ：5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯甘油或其类似物为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，反应结束后经后处理得碘海醇。
进一步地，反应pH控制在12-13。
进一步地，氯甘油类似物包括溴甘油、环氧氯丙烷或缩水甘油。
进一步地，溶剂包括水、甲醇或四氢呋喃。
进一步地，所述化合物Ⅰ、敷酸剂、氯甘油或其类似物的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3。
进一步地，反应于10-50℃下进行20-48h，包含滴加原料的时间。
进一步地，先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯甘油或其类似物和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH，反应结束后经后处理得碘海醇。
进一步地，后处理包括中和、过滤、除盐和结晶。
本发明的有益效果：
本发明以5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯甘油或其类似物为原料在磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作用下反应制得。通过缓冲碱磷酸氢二钠或磷酸氢二钾作为缚酸剂，反应条件相对温和，克服了反应过程中的pH不稳定的缺点，所以本发明制备碘海醇杂质少且小，特别是烷氧基杂质，可以控制在0.5％以下，收率高，收率可达90-98％，绿色环保，操作简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种制备碘海醇的方法，以化合物Ⅰ：5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯甘油(3-氯-1,2-丙二醇)或其类似物为原料，氯甘油类似物包括溴甘油(3-溴-1,2-丙二醇)、环氧氯丙烷或缩水甘油(环氧丙醇)，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，所述化合物Ⅰ、敷酸剂、氯甘油或其类似物的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3，在水、甲醇或四氢呋喃等溶剂中于10-50℃下反应20-48h(包含滴加原料的时间)，反应pH控制在12-13，反应结束后经中和、过滤、除盐和结晶等后处理得碘海醇。
化合物Ⅰ结构式如下：
反应方程式如下：
具体操作如下：先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯甘油或其类似物和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH，反应结束后经中和、过滤、除盐和结晶等后处理得碘海醇。
实施例1：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油甲醇溶液(氯甘油12g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液16.5g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(西安蓝晓科技有限公司特种树脂工厂，阳离子交换树脂D101，阴离子交换树脂D201)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇78g，HPLC≥99.5％，摩尔收率95％。
将实施例1制备的碘海醇样品于杭州泽邦科技有限公司进行结构确证，样品的核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR，DEPT135o)以及相关谱(1H-1H COSY、HSQC、HMBC)确证C、H归属符合样品分子结构式，且与标准品(碘海醇(Iohexol)，中国药品生物制品检定所；批号：100949-201001；CAS号：66108-95-0)相一致。再综合样品的红外图谱显示样品分子中含有酰胺键、羟基、饱和C-H键等基团，ESI-MS谱显示的峰与该化合物的分子量相符。确认样品的结构和标准品一致，结构式为：
实施例2：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到35℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油甲醇溶液(氯甘油12g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.9g(0.036mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇80g，HPLC≥99.5％，摩尔收率97.4％。
实施例3：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的水，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到25℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油溶液(氯甘油13.2g(0.12mol)和100ml水)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液30.8g(0.053mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应32h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用水重结晶3次得到合格的碘海醇80.5g，HPLC≥99.5％，摩尔收率98％。
实施例4：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的四氢呋喃，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油四氢呋喃溶液(氯甘油12g(0.11mol)和100ml四氢呋喃)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液16.5g(0.035mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应24h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用四氢呋喃重结晶3次得到合格的碘海醇75.5g，HPLC≥99.5％，摩尔收率92％。
实施例5：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到45℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油甲醇溶液(氯甘油12g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.9g(0.036mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应30h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇76g，HPLC≥99.5％，收率92.5％。
实施例6：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到15℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油甲醇溶液(氯甘油12.7g(0.115mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液20.8g(0.044mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应40h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇73.9g，HPLC≥99.5％，收率90％。
实施例7：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的水，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到25℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加氯甘油溶液(氯甘油10.7g(0.097mol)和100ml水)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液20.9g(0.036mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应32h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用水重结晶3次得到合格的碘海醇74.7g，HPLC≥99.5％，收率91％。
实施例8：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加缩水甘油甲醇溶液(缩水甘油8.9g(0.12mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液21.3g(0.045mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应25h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇77.1g，HPLC≥99.5，收率94％。
实施例9：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钾11.8g(0.068mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到35℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加环氧氯丙烷甲醇溶液(环氧氯丙烷10.2g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钾溶液23.2g(0.040mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应32h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇78g，HPLC≥99.5％，收率95％。
实施例10：碘海醇的制备
在1000mL的反应釜中，加入200mL的甲醇，磷酸氢二钠10.6g(0.075mol)，化合物Ⅰ74.7g(0.1mol)，开启搅拌，升温到30℃，搅拌均匀后，开始缓慢滴加溴代甘油甲醇溶液(溴代甘油17.05g(0.11mol)和100ml甲醇)，同时滴加30wt％的磷酸氢二钠溶液19g(0.040mol)，控制反应体系pH在12-13，8h滴加完成。保温反应30h。降温到室温后，用稀盐酸中和，过滤，滤液过阴阳离子交换树脂(同实施例1)脱盐，滤液浓缩后用甲醇重结晶3次得到合格的碘海醇78.8g，HPLC≥99.5％，摩尔收率96％。

Claims (8)

1.一种制备碘海醇的方法，其特征在于，以化合物Ⅰ：5-[乙酰胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，氯甘油或其类似物为原料，以磷酸氢二钠或磷酸氢二钾为敷酸剂，在溶剂中反应，反应结束后经后处理得碘海醇。
2.根据权利要求1所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，反应pH控制在12-13。
3.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，氯甘油类似物包括溴甘油、环氧氯丙烷或缩水甘油。
4.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，溶剂包括水、甲醇或四氢呋喃。
5.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ、敷酸剂、氯甘油或其类似物的投料摩尔比为1：0.9-1.3：0.9-1.3。
6.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，反应于10-50℃下进行20-48h，包含滴加原料的时间。
7.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，先在反应容器中加入化合物Ⅰ、溶剂、部分敷酸剂，开启搅拌并升温至反应温度，待搅拌均匀后，缓慢滴加氯甘油或其类似物和溶剂的混合溶液，并同时滴加剩余敷酸剂控制反应pH，反应结束后经后处理得碘海醇。
8.根据权利要求1或2所述的制备碘海醇的方法，其特征在于，后处理包括中和、过滤、除盐和结晶。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590591A (zh) * 2019-09-25 2019-12-20 浙江海洲制药有限公司 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法
CN116003283A (zh) * 2023-01-07 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
GB2331098A (en) * 1997-11-07 1999-05-12 Nycomed Imaging As An N-Alkylation process
CN1228763A (zh) * 1996-08-29 1999-09-15 耐克麦德英梅金公司 碘海醇的制备方法
CN100349858C (zh) * 2003-07-03 2007-11-21 通用电气医疗集团股份有限公司 碘海醇的生产方法
CN105330593A (zh) * 2015-11-23 2016-02-17 上海晋景化学有限公司 一种制备烯啶虫胺的改进方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
CN1228763A (zh) * 1996-08-29 1999-09-15 耐克麦德英梅金公司 碘海醇的制备方法
GB2331098A (en) * 1997-11-07 1999-05-12 Nycomed Imaging As An N-Alkylation process
CN100349858C (zh) * 2003-07-03 2007-11-21 通用电气医疗集团股份有限公司 碘海醇的生产方法
CN105330593A (zh) * 2015-11-23 2016-02-17 上海晋景化学有限公司 一种制备烯啶虫胺的改进方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590591A (zh) * 2019-09-25 2019-12-20 浙江海洲制药有限公司 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法
CN116003283A (zh) * 2023-01-07 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法
CN116003283B (zh) * 2023-01-07 2024-05-03 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法

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