CN115227694B - β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用 - Google Patents

β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115227694B
CN115227694B CN202210637436.6A CN202210637436A CN115227694B CN 115227694 B CN115227694 B CN 115227694B CN 202210637436 A CN202210637436 A CN 202210637436A CN 115227694 B CN115227694 B CN 115227694B
Authority
CN
China
Prior art keywords
derivative
beta
toxoplasma
toxoplasmosis
carboline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210637436.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115227694A (zh
Inventor
张吉丽
梁洪泽
莫娇
裘宏达
曾庆源
张继瑜
司鸿飞
何天贻
鲍一峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo University
Original Assignee
Ningbo University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningbo University filed Critical Ningbo University
Priority to CN202210637436.6A priority Critical patent/CN115227694B/zh
Publication of CN115227694A publication Critical patent/CN115227694A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115227694B publication Critical patent/CN115227694B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及一种β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。通过细胞毒性测试、虫体增殖检测、细胞内虫体荷载量检测、抗弓形虫入侵试验、抗弓形虫增殖试验等试验，发现所选的β－咔啉生物碱衍生物具有很好的抗弓形虫效果，可以应用于制备治疗或预防弓形虫病的药物中。

Description

β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及β－咔啉生物碱衍生物的一种用途，具体是β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。
背景技术
弓形虫是专性胞内寄生原虫，隶属于顶端复合物亚门、孢子虫纲、球虫亚纲、真球虫目、艾美耳亚目、弓形虫科、弓形虫属(Toxoplasma)。弓形虫属下只有一个种，为刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)，常称为弓形虫。弓形虫能感染包括人在内的所有温血动物，甚至是一些冷血动物，并且能寄生于动物机体的所有有核细胞内。
对于免疫系统正常的个体来说，患弓形虫病临床表现一般为无症状，而在免疫缺陷患者中就可能会危及生命。在这些免疫缺陷患者中，弓形虫病几乎都是反复发作的。弓形虫病的典型的临床表现为：单纯性的颈部或枕部淋巴结肿大。而弓形虫感染引起的视网膜脉络膜炎经常呈现覆膜的白色病灶和强烈的玻璃体炎症反应。中枢神经系统是受感染最典型和最严重的部位。弓形虫感染引起中枢神经系统受损，造成脑炎，临床表现包括精神状态改变、癫痫发作、局部运动障碍、颅神经紊乱、感觉异常、小脑症候、运动障碍和神经精神病的症状。免疫功能低下的弓形虫病患者也会发生脉络膜视网膜炎、肺炎，常表现为急性呼吸衰竭和类似感染性休克的血液动力学异常。在骨髓移植患者和艾滋病患者中，弓形虫肺炎似乎更为常见。胎儿先天性弓形虫病临床表现为脑积水、畸形、颅内钙化、脉络膜视网膜炎、斜视、失明、癫痫、智力障碍、血小板减少引起的出血和贫血等。
现有临床通常用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和叶酸的联合应用治疗弓形虫感染，但治疗常常伴有副作用，且治疗不彻底，存在易复发的缺陷。
生物碱是一类存在于生物体内具有生理活性的含氮碱性有机物，数量众多，结构多样复杂，多具有含氮杂环结构，有显著的生物活性。因此，生物碱在化学、医药等领域有多种用途，且仍具有较大的开发潜力与前景。目前，生物碱被报道具有抗菌、抗肿瘤等活性。此外，生物碱及其衍生物在抗寄生虫方面也有较为显著作用，经研究发现，苦参碱可有效抑制刚地弓形虫感染的HeLa细胞的增殖，且毒性低，还有以吴茱萸碱为先导物在其碱胺基上以乙酰基为连接臂引入一系列1，2，3-三唑共轭苯基及喹啉片段获得高效低毒的抗弓形虫衍生物。
β-咔啉生物碱是一类广泛存在于海洋生物、陆生植物以及高等真菌中的生物碱，由吲哚并吡啶构成的三环体系。具有结构简单且易于合成和结构修饰等特点。近年来，β-咔啉生物碱及其衍生物呈现广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗疟疾、降血糖、抗病毒、抗真菌等。基于已知生物碱对抗弓形虫活性的研究以及β－咔啉生物碱对疟原虫等与刚地弓形虫亲缘关系较近的寄生虫的抑制作用，我们推测β－咔啉生物碱及其衍生物也可作为抗刚地弓形虫的新药物进行更加深入的研究。
发明内容
本发明涉及β－咔啉生物碱衍生物的一种用途，具体是β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用。
本发明通过下述技术方案得以解决。
β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用，所述β－咔啉衍生物具有以下结构中的一种：
优选的，所述β－咔啉生物碱衍生物为结构式14、16、17、24、25、26、33、38、39、40、41的一种。
优选的，所述β－咔啉生物碱衍生物为化合物14、33、38、40中的一种。
优选的，所述药物包括含β－咔啉衍生物及其内盐的片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、口服剂、混悬剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：提供了一种β－咔啉衍生物及其内盐，发现其在制备治疗或预防弓形虫病的药物中具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明中的β－咔啉生物碱衍生物所涉及的具体化合物结构式。
图2为本发明中筛选出的11种化合物的抗弓形虫活性的微观图。
图3为本发明中荧光定量PCR法检测细胞内虫体荷载量的对比图。
图4为本发明中β－咔啉衍生物抗弓形虫入侵试验的对比图。
图5为本发明中β－咔啉衍生物抗弓形虫增殖试验的对比图。
图6为本发明中β－咔啉衍生物对弓形虫RH株速殖子的超微结构的示意图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步详细描述。以下描述的实施方式是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
申请人设计并合成了41种β-咔啉生物碱衍生物，结构式如下所示：
在Vero细胞中进行了细胞毒性评价(表1-1)，在对宿主细胞安全的最大剂量下进行了抗弓形虫活性筛选。噬斑实验和qPCR结果显示β-咔啉生物碱衍生物中闭环的五元共平面的结构类似物表现出较强的抑制作用，以NBZ040为代表的五元共平面结构类似物对弓形虫增殖具有显著的抑制效果(表1-2)。
初步的构效关系发现(表1-2)，R1位基团相同的情况下，R2位和X位同为卤素原子，关环后的活性远远高于开环衍生物的活性。且无论是R2位还是X位为卤素原子时，Cl的活性远超过Br。
表1-1.β-咔啉生物碱衍生物NBZ001-034构效关系
表1-2.β-咔啉生物碱衍生物NBZ035-041构效关系
以上的检测中，41中衍生物对应采取的检测方法如下。
一、CCK-8法检测41种化合物的细胞毒性。
采用CCK-8法测定不同浓度下，41种衍生物对Vero细胞的细胞毒性。Vero细胞(1×105个细胞/孔)接种于96孔培养板中，加入含10％FBS的DMEM培养基培养8h或12h，细胞培养至单层。化合物在含3％FBS的DMEM培养基中稀释至不同浓度后，100μL/孔加入96孔板中。阴性对照组和未加细胞对照组只加入含3％FBS的DMEM培养基。孵育36h后，96孔板中每孔加入10μLCCK-8试剂，孵育半小时后，用多功能酶标仪在450nm波长处检测吸光度。以对照组的吸光度计为细胞存活100％时的吸光度。化合物孵育后，对Vero细胞无毒性的最大浓度作为最大的安全剂量进行体外抗弓形虫活性评价。
二、Giemsa法检测药物孵育后的虫体增殖。
2×105个/孔Vero细胞接种在6孔板中，细胞培养至单层后接种弓形虫速殖子，接种量为2×105个/孔，5％CO2培养箱中37℃培养6h后，弃去培养基，用PBS洗去细胞表面未感染的虫体后，加入不同浓度的β－咔啉衍生物培养基2mL后，培养24h后，再次弃去培养基，PBS洗一次后，采用Giemsa法染色后，在倒置显微镜下观察并拍照。步骤如下：
(1)弃去培养基，加入PBS冲洗细胞；
(2)去掉冲洗液，加入甲醇/PBS液(1:1)2mL，静置2min后，去掉甲醇/PBS液；
(3)加入2mL新甲醇，静置10min；
(4)弃去甲醇液，用无水甲醇冲洗单层细胞，去掉甲醇；
(5)加入纯的Giemsa染色液1mL，确保覆盖整个孔；
(6)2min后，用2mL水稀释染色液，并轻轻晃动；
(7)用水置换染液，让染液形成浮渣流走(通常10-20s)后，用显微镜观察细胞。
图2为Gmiemsa染色观察化合物1至11的抗弓形虫活性。其中，从左至右标号依次为上行ABCD、中行EFGH、底行IGKL。A－衍生物38，B－衍生物33，C－衍生物14，D－衍生物16，E－衍生物17，F－衍生物24，G－衍生物25，H－衍生物26，I－衍生物39，J－衍生物40，K－衍生物41，L－对照组。其中，小图中的圆圈内为弓形虫速殖子。
在确定这41种化合物的安全浓度范围后，选择最大的安全剂量进行了体外抗弓形虫活性筛选。Giemsa染色中发现衍生物14、16、17、24、25、26、33、38、39、40、41均有一定的抗弓形虫活性，如图2所示。
申请人优选出衍生物14、16、17、24、25、26、33、38、39、40、41，共11种化合物。
三、荧光定量PCR法检测细胞内虫体荷载量
Vero细胞接种在6孔板中，贴壁生长12h后，用2×105弓形虫速殖子感染Vero细胞，6h后，Vero细胞单层用PBS洗2次，弃掉胞外未感染的弓形虫速殖子，加入含1％FBS的DMEM培养基，培养基中加入相应浓度的β－咔啉衍生物溶液；感染对照组只加入不含有药物的DMEM培养基。孵育后24h，用PBS洗2次后，用DNAiso试剂(Takara)提取细胞样品的总DNA，采用荧光定量PCR法检测弓形虫529bp的重复单元。qPCR反应体系包含2×Premix Ex Taq(ProbeqPCR)12.5μL、Forward primer 1μL、Reverse primer 1μL、50×ROX Reference DyeⅡ0.5μL、TaqManProbe 0.5μL、ddH2O 7.5μL和Template DNA 2μL。扩增条件为：50℃2min(预热)；95℃10min(预变性)；95℃15s(变性)，58℃1min(退火)，60℃1min(延伸)，40个循环。样品在Quantstudio6 Flex荧光定量PCR仪进行荧光定量后，虫体数由标准曲线定量。
标准曲线的建立。3.45×106个/mL的弓形虫速殖子，用PBS梯度稀释至终浓度为：3.45×106，3.45×105，3.45×104，3.45×103，3.45×102，34.5个/mL，提取DNA，DNA的提取方法如下：
(1)离心管中加入1mL上述的虫体悬液后，加入1mL DNAsio试剂(Takara)后，用移液器反复吸打弓形虫样品至无明显沉淀，室温静置5min，在4℃下，10000g离心10min；
(2)将上清液加到新离心管，再加入0.5mL的无水乙醇，混匀2min，会有云雾状DNA出现，室温下4000g离心2min，沉淀DNA；
(3)取上清液加1mL 75％乙醇以洗涤离心管，4℃下12000g离心5min后，弃上清液；
(4)室温干燥10～15s，缓慢加入100μL的85℃TE缓冲液，溶解DNA，用于荧光定量PCR检测。虫体量的以10为底的对数(lg)值为横坐标，相对表达量的lg值为纵坐标，建立标准曲线。
实验结果：如图3所示，横坐标上的1-11分别对应衍生物14、16、17、24、25、26、33、38、39、40、41，与感染对照组相比，11种化合物具有较好的抑制弓形虫胞内增殖活性，增殖率分别为：9.58％，9.52％，8.00％，30.75％,27.35％,62.61％,56.42％,43.32％,57.12％,1.10％,21.00％。阳性药物组采用的是磺胺嘧啶和阿奇霉素的半数抑制浓度进行，结果显示增殖率分别为45.67％和51.67％，证明该实验结果的准确性。本实验得出：衍生物14、16、17、40具有较强的抗弓形虫活性，可进行进一步的活性评价。
四、β－咔啉衍生物抗弓形虫入侵试验
Vero细胞接种在6孔板中，在含10％FBS的DMEM的培养基中培养至单层后，加入含有不同浓度β－咔啉衍生物的DMEM(含3％FBS)感染培养基，感染对照组只加入空白的感染培养基；加入2×106个弓形虫速殖子感染6h后，弃去培养基，PBS洗两次，换含10％FBS的DMEM的培养基，再培养24h；弃去培养基，用PBS洗涤6孔板后，提取DNA，采用荧光定量PCR法检测弓形虫529bp的重复单元。
实验结果：
如图4所示，图中，A-衍生物38、B-衍生物33、C-衍生物14、D-衍生物40。qPCR检测结果显示，衍生物38、33、14、40在0.37～30μM浓度范围内对弓形虫入侵都具有明显的抑制作用(抑制率＜50％)，且大致呈浓度依赖性抑制。
五、β－咔啉衍生物抗弓形虫增殖试验
Vero细胞接种在6孔板中，在含10％FBS的DMEM的培养基中培养至单层后，加入2×106个弓形虫速殖子感染6h后，弃去培养基，PBS洗两次，加入含有不同浓度β－咔啉衍生物的DMEM(含3％FBS)感染培养基，感染对照组只加入空白的感染培养基；再培养24h；弃去培养基，用PBS洗涤6孔板后，提取DNA，采用荧光定量PCR法检测弓形虫529bp的重复单元。
实验结果：如图5所示，A-衍生物38、B-衍生物33、C-衍生物14、D-衍生物40。qPCR检测结果显示，与对照组相比，衍生物38在0.37～30.0μM浓度范围内对弓形虫增殖具有抑制作用，且呈浓度依赖性抑制，其IC50＝1.585μM；衍生物33在0.37～30.0μM浓度范围内对弓形虫增殖具有抑制作用，且呈浓度依赖性抑制，其IC50＝20.17μM；衍生物14在0.37～30.0μM浓度范围内对弓形虫增殖具有抑制作用，且呈浓度依赖性抑制，其IC50＝8.54μM；衍生物40在0.37～30.0μM浓度范围内对弓形虫增殖具有很好的抑制作用，且呈浓度依赖性抑制，其IC50＜0.37μM。
六、β－咔啉衍生物对弓形虫RH株速殖子的超微结构的影响
Vero细胞接种在T25培养瓶中，加入含10％FBS的DMEM培养基培养至单层，接种弓形虫速殖子，2×106个/瓶，放入培养箱培养8h，弃去培养基，PBS洗2次以去除胞外的弓形虫速殖子，加入相应浓度的β－咔啉衍生物的培养基，孵育8h和24h后，弃去培养基，用PBS洗2次后，用TrypLE Express消化2min，培养基终止消化，800g离心10min，PBS清洗细胞后，再次离心800g 10min，加入0.5％的戊二醛(0.01MPBS，pH 7.4)4℃固定10min后，更换2.5％的戊二醛(0.01MPBS，pH 7.4)4℃固定过夜。弃去戊二醛后，用PBS洗涤样品三次后，用1％锇酸溶液固定样品1.5h后弃去，PBS洗涤三次，用梯度乙醇溶液(30％，50％，70％，80％，90％、95％)脱水处理，再用100％乙醇漂洗两次，乙醇：丙酮(1:1)处理20min后，再用丙酮处理两次，每次20min。用包埋剂：丙酮(1:1)处理样品1h，再用包埋剂：丙酮(3:1)处理样品3h后，样品加入纯包埋剂包埋过夜。将样品进行超薄切片后，用透射电子显微镜观察。
实验结果：A-衍生物38、B-衍生物33、C-衍生物14、D-衍生物40，孵育后，引起弓形虫体内裂隙及空泡，内部细胞器破坏，如图6中A-衍生物38、B-衍生物33、C-衍生物14、D-衍生物40，但在对照组中弓形虫呈现香蕉状，以二分裂形式增殖，如图6中E和F所示。
以上描述可以看出，本申请所选择的β－咔啉衍生物具有很好的抗弓形虫效果，可以应用于制备治疗或预防弓形虫病的药物中，具体的，该药物可以包括含β－咔啉生物碱衍生物及其内盐的片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、口服剂、混悬剂中的一种。
本发明的保护范围包括但不限于以上实施方式，本发明的保护范围以权利要求书为准，任何对本技术做出的本领域的技术人员容易想到的替换、变形、改进均落入本发明的保护范围。

Claims (2)

1.ß－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用，其特征在于，所述ß－咔啉生物碱衍生物具有以下结构中的14,16,17,40中的一种：
。
2.根据权利要求1所述的ß－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括含ß－咔啉生物碱衍生物及其内盐的片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、口服剂、混悬剂中的一种。
CN202210637436.6A 2022-06-07 2022-06-07 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用 Active CN115227694B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210637436.6A CN115227694B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210637436.6A CN115227694B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115227694A CN115227694A (zh) 2022-10-25
CN115227694B true CN115227694B (zh) 2023-09-22

Family

ID=83669311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210637436.6A Active CN115227694B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115227694B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228655A (zh) * 2010-11-03 2013-07-31 菲利普莫里斯生产公司 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用
CN107892690A (zh) * 2017-11-30 2018-04-10 江苏杏睿生物科技有限公司 Fascaplysin的衍生物及制备方法与用途
CN108191863A (zh) * 2018-04-04 2018-06-22 宁波大学 一种羧酸衍生化的β-咔啉及其制备方法
CN110240597A (zh) * 2018-04-04 2019-09-17 宁波大学 一种酰胺衍生化的β-咔啉及其制备方法
CN110627791A (zh) * 2019-10-17 2019-12-31 宁波大学 一种fascaplysin衍生物及制备方法
CN114262330A (zh) * 2022-01-08 2022-04-01 宁波大学 一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3227291B1 (en) * 2014-10-21 2019-05-15 Council of Scientific and Industrial Research N-substituted beta-carbolinium compounds as potent p-glycoprotein inducers

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103228655A (zh) * 2010-11-03 2013-07-31 菲利普莫里斯生产公司 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用
CN107892690A (zh) * 2017-11-30 2018-04-10 江苏杏睿生物科技有限公司 Fascaplysin的衍生物及制备方法与用途
CN108191863A (zh) * 2018-04-04 2018-06-22 宁波大学 一种羧酸衍生化的β-咔啉及其制备方法
CN110240597A (zh) * 2018-04-04 2019-09-17 宁波大学 一种酰胺衍生化的β-咔啉及其制备方法
CN110627791A (zh) * 2019-10-17 2019-12-31 宁波大学 一种fascaplysin衍生物及制备方法
CN114262330A (zh) * 2022-01-08 2022-04-01 宁波大学 一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hanbo Pan et al.Fascaplysin Derivatives Are Potent Multitarget Agents against Alzheimer's Disease: in Vitro and in Vivo Evidence.《ACS Chem Neurosci》.2019,第10卷(第11期),第4741-4756页. *
Maria L Alomar et al.In vitro evaluation of β-carboline alkaloids as potential anti-Toxoplasma agents.《BMC Research Notes》.2013,第6卷第193页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115227694A (zh) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019540B1 (ru) Производные хинолина в качестве ингибиторов pi3 киназы
EP3417853B1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of stomach cancer containing gossypol, phenformin and irinotecan
CN113491692B (zh) C-jun n末端激酶抑制剂su3327的用途
CN108904504A (zh) 吴茱萸碱在制备增强nlrp3炎症小体活化的药物中的应用
CN104667279B (zh) 减少毒性的甲氨蝶呤佐剂及其使用方法
Huang et al. An in vitro model of infection of chicken embryos by Cryptosporidium baileyi
CN115227694B (zh) β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用
CN109294980A (zh) 红景天及红景天苷在干细胞定向分化为心肌样细胞中的应用
Giacometti et al. In-vitro activity of macrolides alone and in combination with artemisin, atovaquone, dapsone, minocycline or pyrimethamine against Cryptosporidium parvum
CN113444785B (zh) 一种与仔猪C型产气荚膜梭菌感染性腹泻相关的ssc-miR-122-5p及其应用
WO2002088333A1 (fr) Methode de culture de cellules biopsiques recueillies
JP6264685B2 (ja) マルチキナーゼ阻害剤、抗癌剤、抗転移剤、薬剤耐性抑制剤、疼痛抑制剤及び止痒薬
CN101230064A (zh) 9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物
CN109843289B (zh) 一种抗白色念珠菌的二芳基硫族化合物及其制备和应用
Nott et al. Routine screening for potential babesicides using cultures of Babesia bovis
CN114605334A (zh) 一种2-氨基嘧啶类化合物、制备方法、应用及生物膜抑制剂
KR20130122110A (ko) 스트렙토클로린을 포함하는 항 알러지 조성물
CN104622874B (zh) Ccr4拮抗剂在抑制癌生长及转移中的应用
RU2278121C2 (ru) Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
CN109999045A (zh) 替唑尼特和硝唑尼特在制备自噬诱导剂中的应用
CN106177035B (zh) 具有降血糖、抗癌的月季花有效提取物的制备方法及应用
EP1329516A1 (en) Method of screening physiologically active substance
CN108309959A (zh) N或o或c-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用
CN113230248A (zh) 利卡灵-b及其组合物在制备治疗或预防弓形虫病药物中的应用
CN107496904B (zh) 多肽Lycosin-Ⅰ在制备抗炎和抗弓形虫药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant