CN101230064A - 9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高免疫功能激动剂，特别涉及一种9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物。具有式[1]或[2]的化学结构式：本发明是嘌呤类化合物9位亚甲基芳基上带有多羟基的烷基以及带有糖类取代基的化合物。这些带有糖类取代基的化合物的优点是具有很高的水溶解特性，同时仍然保持了原有的提高免疫活性。

Description

9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物
(一)技术领域
本发明涉及一种提高免疫功能激动剂，可用于抗病毒药物，包括抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，也可用于各种癌症的治疗和辅助治疗；特别涉及一种9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物。
(二)背景技术
Yoshiakt Isobe等人分别在专利(JP 2004137157)和(WO 2005092893)中公开了6-氨基-9-亚甲基芳基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤类化合物的8-位取代的衍生物(6-Amino-9-benzyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purin-8-substituents)，上述化合物主要用于提高免疫功能，用于抗病毒药物，包括抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，也可用于各种癌症的治疗和辅助治疗。但上述化合物的水溶性较差，给药用带来不便。
(三)发明内容
本发明为了克服以上技术的不足，提供了一种9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物，以提高嘌吟类衍生物的水溶性，同时又具有较好的免疫功能，可用于抗病毒药物，包括抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，也可用于各种癌症的治疗和辅助治疗。
本发明是通过以下措施来实现的：
本发明涉及一种9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物，具有式〔1〕或〔2〕的化学结构式为：
其中：
X＝O、NH或S
Y＝(CH2)n，、(CH2)n-O
n＝1，2，3，4，5，6......
Y1＝(CH2)n
n＝0，1，2，3，4，5，6...
Z＝多羟基的烷基、开链单糖取代基、环合单糖取代基或多糖类取代基
R1＝OH、SH或SeH
Ar＝芳基、取代芳基或杂原子芳基。
本发明所述的嘌呤类衍生物，优选为下述化学结构式的任一种：
Figure A20071001306600052
Figure A20071001306600061
本发明所述的嘌呤类衍生物，也可以是式〔1〕或〔2〕化合物的可药用盐或溶剂合物或药学上可接受的载体的复合物或结合物。优选为钠盐或盐酸盐。
本发明所述的嘌呤类衍生物，可以制成各种药用制剂。
本发明所述的嘌呤类衍生物，用于制备提高人体或动物免疫能力的药物。
本发明是嘌呤类化合物9位亚甲基芳基上带有多羟基的烷基以及带有糖类取代基的化合物。这些带有糖类取代基的化合物的优点是具有很高的水溶解特性。而在专利(JP 2004137157)和(WO 2005092893)中公开的6-氨基-9-亚甲基芳基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤类化合物在水中的溶解性非常低(代表性化合物9)。本发明的化合物在极大提高水溶解性的同时，仍然保持了原有的提高免疫活性。
(四)附图说明
图1为本发明化合物1、2、5和化合物9的生物测试结果，其中纵坐标IFN-a代表α-干扰素。横坐标为各化合物浓度。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作具体的说明。
合成例一(化合物5的合成)：
合成路线：
Figure A20071001306600071
将化合物7(4克)和D-葡萄糖胺(1.82克)混合溶于250毫升无水乙醇，加入1毫升冰醋酸，加热回流1小时.冷却到室温。将溶液减压蒸馏至一半体积，于0℃冷却12小时，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，真空干燥得化合物5(5.17克，收率91％)。MS(ESI)m/z 570(MH+)；HRMS calcdfor C22H30N6O7Se 569.1311，found 569.1312。
合成例二(化合物6的合成)：
合成路线：
Figure A20071001306600072
将化合物8(4克)和D-葡萄糖(1.80克)混合溶于250毫升的甲氧基乙醇，加入10毫升的冰醋酸，加热至100℃反应1小时。冷却到室温.将溶液减压蒸馏至一半体积.于0℃冷却12小时，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，真空干燥得化合物6(4.32克，收率76％)。MS(ESI)m/z571(MH+)；HRMS calcd for C22H30N6O7Se 570.1313，found 570.1312。
生物活性测试方法：
方法：ELISA
试剂和条件：
人体外周血单核细胞用重力沉降法离心分离得到。离心机为Ficoll-Hypaque.将分离出的细胞悬浮在RPMI1640媒介中，添加10％的FBS，L-谷氨酸，青霉素/链霉素(RP10，Invitrogen)，植于96井的试板。用本发明中的化合物1、2、5和化合物9，在浓度0.1——10μM激发细胞，于37℃，％5的CO2环境下，培养24小时。用Luminex仪(Austin，TX)测量α-干扰素的水平。图1中的所示的结果为平均值。
溶解度测试：
取本发明的化合物1、2、5与化合物9适量，溶解于水(室温25℃)，分别测量溶解度，结果见表1。
表1
化合物1  化合物2  化合物5 化合物9
溶解度 112mg/mL  116mg/mL  109mg/mL ＜1mg/mL
化合物9的结构式为：

Claims (6)

1.一种9位亚甲基芳基上取代的嘌呤类衍生物，具有式〔1〕或〔2〕的化学结构式为：
Figure A2007100130660002C1
其中：
X＝O、NH或S
Y＝(CH2)n，、(CH2)n-O
n＝1，2，3，4，5，6......
Y1＝(CH2)n
n＝0，1，2，3，4，5，6...
Z＝多羟基的烷基、开链单糖取代基、环合单糖取代基或多糖类取代基
R1＝OH、SH或SeH
Ar＝芳基、取代的芳基或杂原子芳基。
2.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物，为下述化学结构式的任一种：
Figure A2007100130660003C1
3.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物，为式〔1〕或〔2〕化合物的可药用盐或溶剂合物或药学上可接受的载体的复合物或结合物。
4.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物，为式〔1〕或〔2〕化合物的钠盐或盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生物，制成各种药用制剂。
6.一种权利要求1所述的嘌呤类衍生物，用于制备提高人体或动物免疫能力的药物。
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