KR101497435B1 - 신규한 9에이치-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

신규한 9에이치-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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윤은주
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Abstract

본 발명은 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체는 혈소판 응집 억제 효과와 생체 내 안정성이 매우 우수하여 혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물로 용이하게 이용가능하다.

Description

신규한 9에이치-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Novel 9H-carbazole ester derivative, the preparation thereof and composition containing the same for preventing or treating vascular disease}
본 발명은 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 질병은 사회, 경제, 문화, 환경 등의 요인이 변화함에 따라 여러 가지 다른 형태로 표출된다. 이는 근래의 급속한 경제발전과 생활수준의 향상으로 인해 식생활을 포함한 생활방식이 다양화되면서, 과거의 감염 위주의 질병이 감소하고 선진국형의 만성퇴행성 질환이 증가하는 것으로도 확인할 수 있다.
특히 이러한 변화는 고혈압, 동맥경화, 허혈성 심장질환, 뇌경색, 뇌출혈 및 뇌졸중 등의 뇌/심혈관계 질환으로 인한 사망률을 매우 급격하게 증가시키는 데에 일조하고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 뇌/심혈관계 질환은 혈중 콜레스테롤 증가, 지질조성의 변화에 따른 혈액 성분의 변화와 과도한 정신적 긴장 상태가 가장 큰 원인이다.
혈액을 구성하는 혈장 및 혈구세포(혈소판)는 혈행 활동에 주로 관여하며, 이들은 혈류의 항상성을 유지하고 혈관의 손상된 부위나 염증 부위에서 지혈과 보호를 통해 인체의 정상적인 기능을 유지시킨다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 혈관벽이 과도하게 손상을 받게 되고, 손상된 혈관벽이 콜라겐에 노출되면, 여기에 혈소판이 유착하게 된다. 유착된 혈소판은 ADP(adenosine diphosphate), 트롬빈, 칼슘 등을 유리하고, 트롬복산 A2(TXA2)을 생성하여 주위 혈소판을 활성화시켜 응집하게 된다. 이렇게 생긴 응집물이 혈류에 의해 떨어져 나간 것을 혈전이라 하며, 혈전은 혈류를 따라 흐르다 미세혈관을 막아 심근경색, 허혈 등의 혈행장애를 유발한다(American Chemical Society, 30(43), 10363-10370, 1991). 또한, 이 외에도, 혈전의 생성은 동맥경화, 심장질환 및 뇌졸중 등의 질환을 일으킬 수 있는데, 이 때문에, 혈행장애와 관련된 혈관 질환에 대한 약물 개발이 매우 중요해지고 있으며, 최근에 이러한 질환의 예방 및 치료를 위하여 항혈소판 응집 또는 항응고 활성이 우수한 치료제에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
카바졸은 1872년 콜타르에서 처음으로 분리된 화합물로 지난 40여 년간 다양한 카바졸(carbazole) 알칼로이드가 뮤라야, 클라우제나 및 글리코미스(Murraya, Clausena, and Glycosmis) 종의 천연물에서 분리되었다. 카바졸 유도체는 항암 효과, 항산화 효과, 항진균 효과, 혈소판 응집 억제 효과 등과 같은 여러 가지 활성이 있는 것으로 알려져 있다(Top Curr Chem, 244, 115-148, 2005).
한편, 본 발명자들은 한국등록특허 제1045027호에서 본 발명의 화합물과 구조가 유사한 뮤라야폴린 A 유도체를 합성하여 이들의 혈소판 응집 억제 효과를 확인한 적이 있는데, 상기 화합물들은 혈소판 응집 억제 효과는 우수하지만 체내 안정성이 좋지는 않은 것으로 확인되었다. 따라서, 앞서 설명한 여러 가지 약리학적 효과 중 카바졸 계열의 물질들이 혈소판 응집 억제 효과를 나타낸다는 것을 바탕으로 카바졸을 출발물질로 하여 다양한 구조의 에스터(ester) 형태의 새로운 유도체들을 합성하여 그들의 구조-활성간의 관계를 살펴보아 최적의 혈소판 응집 억제 효과를 나타내는 물질을 도출하는 연구가 필요하리라 판단되어 본 발명을 완성하게 되었다.
한국등록특허 제1304425호 (뮤라야폴린 에이 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물, 2013.08.30. 등록) 한국등록특허 제1045027호 (뮤라야폴린 에이를 함유하는 심장 질환의 예방 및 치료용 조성물, 2011.06.22. 등록)
Davie, E.W. et al., The Coagulation Cascade: Initiation, Maintenance, and Regulation. American Chemical Society, 30(43), 10363-10370, 1991. Kalesse, M., Recent Advances in Vinylogous Aldol Reactions anh Their Applications in the Syntheses of Natural Products. Top Curr Chem, 244, 115-148, 2005. Lee, J.J. et al., The protective effects of paclitaxel on platelet aggregation through the inhibition of thromboxane A2 synthase. Arch Pharm Res, 2010, 33(3), 387-394.
본 발명의 목적은 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112014080712209-pat00001
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 R'으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 R'는 할로겐원자, 니트로기, 아민기 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기이며;
A 치환기는
Figure 112014080712209-pat00002
또는
Figure 112014080712209-pat00003
또는
Figure 112014080712209-pat00004
이며, 여기에서 A'는 o, m, p 위치에 하나 이상 치환 가능한 치환기이며, 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 구아니디노기, 아세테이트기, 할로겐원자, C1 내지 C4 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬 에스테르 및 저급 알킬 카르복시기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, A"는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로사이클기이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
상기 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체는 하기의 화합물 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다.
바람직하게는, 9H-카바졸-3-일 아세테이트(1b), 9H-카바졸-3-일 3-메틸부-2-에노에이트(2b), 9H-카바졸-3-일 벤조에이트(3b), 9H-카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b), 9H-카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b), 9H-카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b), 9H-카바졸-3-일 2,3-디메톡시벤조에이트(7b), 9H-카바졸-3-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트(8b), 9H-카바졸-3-일 2,4,5-트리메톡시벤조에이트(9b), 9H-카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b), 9H-카바졸-3-일 3-아세톡시벤조에이트(11b), 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b), 9H-카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b), 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b), 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b), 9H-카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b), 9H-카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b), 9H-카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b), 9H-카바졸-3-일 2-(3-메톡시페닐)아세테이트(19b), 9H-카바졸-3-일 2-(4-메톡시페닐)아세테이트(20b), 9H-카바졸-3-일 2-(2,4-디메톡시페닐)아세테이트(21b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b), 9H-카바졸-3-일 신나메이트(24b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-o-톨릴아크릴레이트(25b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-m-톨릴아크릴레이트(26b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-p-톨릴아크릴레이트(27b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트(30b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트(31b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(32b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(34b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(39b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트(40b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-클로로페닐)아크릴레이트(41b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(42b), (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(퓨란-3-일)아크릴레이트(45b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(46b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트(47b), 9H-카바졸-3-일 3-페닐프로파노에이트(48b), 9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b), 9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b) 및 9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다.
더 바람직하게는, 상기 9H-카바졸 에스테르 유도체는 9H-카바졸-3-일 벤조에이트(3b), 9H-카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b), 9H-카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b), 9H-카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b), 9H-카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b), 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b), 9H-카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b), 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b), 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b), 9H-카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b), 9H-카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b), 9H-카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b), 9H-카바졸-3-일 신나메이트(24b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b), (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(퓨란-3-일)아크릴레이트(45b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(46b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트(47b), 9H-카바졸-3-일 3-페닐프로파노에이트(48b), 9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b), 9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b) 및 9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 카바졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 카바졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 부형제를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
상기 혈관 질환은 혈전증, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하 본 발명을 자세하게 설명할 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112014080712209-pat00005
상기 식에서, R1은 하나 이상의 R'으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 R'는 할로겐원자, 니트로기, 아민기 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기이며;
A 치환기는
Figure 112014080712209-pat00006
또는
Figure 112014080712209-pat00007
또는
Figure 112014080712209-pat00008
이며, 여기에서 A'는 o, m, p 위치에 하나 이상 치환 가능한 치환기이며, 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 구아니디노기, 아세테이트기, 할로겐원자, C1 내지 C4 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬 에스테르 및 저급 알킬 카르복시기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, A"는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로사이클기이고(상기 A"은 더 바람직하게는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로아로마틱기임);
n은 0 내지 4의 정수일 수 있다.
더 바람직하게는 상기 화학식 1의 식에서 R1은 할로겐원자 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 A 치환기의 A'는 o, m, p 위치에 치환된 수소원자, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 아세틸기로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며; n은 0 또는 1의 정수인 화합물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염으로 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해하고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있다. 또한, 염기를 사용하여 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 금속염으로 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 카바졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 카바졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 부형제를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 혈관 질환은 혈전증, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 카바졸 유도체를 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물들은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 내지 반응식 7의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014080712209-pat00009
반응식 1은 9H-카바졸-3-올에 아세틸 클로라이드(1a) 또는 3,3-디메틸 아크릴산(2a)을 반응시켜 알킬기(alkyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(1b-2b)를 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식 1-(a)에서는 9H-카바졸-3-올, 아세틸 클로라이드 및 피리딘(pyridine)을 무수 디클로로메탄으로 용해할 수 있다. 또한 반응식 1-(b)에서는 9H-카바졸-3-올, 3,3-디메틸 아크릴산, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온(4~18℃) 내지 상온(18~35℃)에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 알킬 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(1b-2b)를 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014080712209-pat00010
[반응식 2]는 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 벤조산(benzoic acid)(3-16a)을 반응시켜 다양한 벤조일(benzoyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 2]에서는 9H-카바졸-3-올, 벤조산(benzoic acid), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 알킬 치환체를 갖는 3-에스테르 벤조일 카바졸 유도체(3-12b, 14b, 16b)를 합성할 수 있다. 단, 화합물 13b 및 15b의 경우에는 4-OAC-벤조일 치환체, 4-NHAC-벤조일 치환체를 갖는 카바졸 유도체(12b, 14b)를 아세톤에 용해한 후, 3N 염산(3N HCl)을 적가하여 환류시켜 제조할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세톤을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014080712209-pat00011
[반응식 3]은 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 페닐아세트산(phenylacetic acid)(17a-23a)을 반응시켜 다양한 페닐아세틸기(phenylacetyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(17b-23b)를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 3]에서는 9H-카바졸-3-올, 페닐아세트산(phenylacetic acid), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 페닐아세틸기(phenylacetyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(17b-23b)를 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112014080712209-pat00012
[반응식 4]는 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 신남산(cinnamic acid)(24a-42a)을 반응시켜 다양한 신나모일(cinnamoyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(24b-42b)를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 4]에서는 9H-카바졸-3-올, 신남산(cinnamic acid), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 신나모일(cinnamoyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(24b-42b)를 합성할 수 있다. 한편, 화합물 35a를 제조를 위해서는 아세트산 무수물, 3-OCH3-4-OH-신남산 및 피리딘(pyridine)을 첨가할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 상온 내지 60℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 60℃에서 수행할 수 있다.
또한, 화합물 36b는 [반응식 4]를 참고하여, 3-OCH3-4-OAC-신나모일 치환체를 갖는 카바졸 유도체(35b)를 아세톤에 용해한 후, 3N 염산(3N HCl)을 적가하여 환류시켜 제조할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세톤을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014080712209-pat00013
[반응식 5]는 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 신남산(cinnamic acid)(43a-44a)을 반응시켜 다양한 신나모일(cinnamoyl group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(43c-44c)를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 5]에서 43a를 제조하기 위해서는 아세트산 무수물, 3,4-(OH)2-신남산(cinnamic acid) 및 피리딘(pyridine)을 첨가할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 상온 내지 60℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 60℃에서 수행할 수 있다. 아실 할로겐화 단계에서는 신남산(cinnamic acid)을 무수 디클로로메탄으로 용해하여, 여기에 N,N-디메틸포름아마이드와 티오닐클로라이드(thionyl chloride)(thionyl chloride)를 넣어 70℃에서 화합물을 합성하여 산 할라이드체를 얻고, 에스테르화 단계에서는 9H-카바졸-3-올과 피리딘(pyridine)을 무수 디클로로메탄으로 용해하고 신나모일 클로라이드를 첨가하여 신나모일 치환체를 갖는 유도체 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행하고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 또한 화합물 44c를 제조하기 위해 3,4-(OAC)2-신나모일 치환체를 갖는 유도체를 아세톤에 용해한 후, 3N 염산(3N HCl)을 적가하여 환류시킨다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세톤을 사용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 아세톤을 사용하여 수행할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014080712209-pat00014
[반응식 6]은 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 아크릴산(acrylic acid)(45a-47a)을 반응시켜 다양한 아크릴기(acrylic group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(45b-47b)를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 6]에서는 9H-카바졸-3-올, 아크릴산(acrylic acid), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 아크릴기(acrylic group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(45b-47b)를 합성할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112014080712209-pat00015
[반응식 7]은 9H-카바졸-3-올에 다양한 치환기를 갖는 페닐프로판산(phenyl propanoic acid)(48a-51a)을 반응시켜 다양한 페닐프로판일(phenyl propanoic group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(48b-51b)를 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 7]에서는 9H-카바졸-3-올, 페닐프로판산(phenyl propanoic acid), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 테트라히드로푸란으로 용해할 수 있다. 이때 사용된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 대용으로 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 사용이 가능하며 또한 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간 동안 교반시켜 다양한 페닐프노판일(phenyl propanoic group) 치환체를 갖는 9H-카바졸 에스테르 유도체(48b-51b)를 합성할 수 있다.
본 발명은 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 신규한 9H-카바졸 에스테르 유도체는 혈소판 응집 억제 효과와 생체 내 안정성이 매우 우수하여 혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물로 용이하게 이용가능하다.
한편, 한국등록특허 제1045027호, 한국등록특허 제1304425호에는 본 발명의 화합물들과 화학구조가 유사한 뮤라야폴린 A 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 기술이 개시되어 있는데, 본 발명의 화합물이 상기 한국등록특허 제1045027호, 한국등록특허 제1304425호에 개시된 화합물에 비해 혈소판 응집 억제 효과 및 생체 내 안정성이 현저하게 우수한 것으로 확인된다.
도 1은 본 발명의 화합물이 갖는 혈소판 응집 억제 효과를 나타내는 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
[반응식 1] : 실시예 1 및 2 참조
Figure 112014080712209-pat00016
<실시예 1. 9 H -카바졸-3-일 아세테이트(1b)의 제조>
상기 [반응식 1] (a)에 나타난 바와 같이 9H-카바졸-3-올을 무수 디클로로메탄으로 녹여 2당량의 피리딘(pyridine)과 2당량의 아세틸 클로라이드(acetyl chloride, 1a)를 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여액은 감압농축하였으며, 순수한 생성물(1b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 아세테이트(1b)를 얻었다.
수율 : 85.20%;
고체상(Solid);
m.p.: 170.1℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δH 2.361(s, 3H), 7.112(dd, J=8.8, 2Hz, 1H), 7.193-7.232(m, 1H), 7.353(d, J=8.8Hz, 1H), 7.387-7.436(m, 2H), 7.764(d, J=2Hz, 1H), 7.989(d, J=7.6Hz, 1H), 8.071(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 21.2, 110.7, 110.9, 112.9, 119.5, 119.5, 120.5, 123.1, 123.7, 126.2, 137.1, 140.2, 143.9, 170.4;
IT-TOF/MS: m/z 224.0688[M-H]-.
<실시예 2. 9 H -카바졸-3-일 3-메틸부-2-에노에이트(2b)의 제조>
상기 [반응식 1] (b)에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 3,3-디메틸 아크릴산(2a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(2b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-메틸부-2-에노에이트(2b)를 얻었다.
수율 : 87.12%;
고체상(Solid);
m.p.: 170.3℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δH 2.014(s, 3H), 2.270(s, 3H), 5.995(d, J=1.2Hz, 1H), 7.116(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.178-7.217(m, 1H), 7.333(d, J=8.8Hz, 1H), 7.375-7.420(m, 2H), 7.770(d, J=2.0Hz, 1H), 7.977(d, J=7.6Hz, 1H), 8.071(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 20.5, 27.6, 110.7, 110.8, 113.0, 115.4, 119.382, 119.8, 120.5, 123.2, 123.7, 126.1, 137.0, 140.2, 143.8, 159.4, 165.9;
IT-TOF/MS: m/z 288.0916[M+Na]+.
하기 표 1에 상기 실시예 1 및 2에서 합성된 화합물들의 화학식을 나타내었다.
Figure 112014080712209-pat00017
[반응식 2] : 실시예 3~16 참조
Figure 112014080712209-pat00018
<실시예 3. 9 H -카바졸-3-일 벤조에이트(3b)의 제조>
상기 [반응식 2]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(3b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 7:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 벤조에이트(3b)를 얻었다.
수율 : 90.56%;
고체상(Solid);
m.p.: 210.7℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 7.155(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.278(ddd, J=8.8, 2.4, 1.6Hz, 1H), 7.403(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.516(dd, J=8.8, 8.8Hz, 2H), 7.630(dd, J=7.6, 7.6Hz, 2H), 7.763(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 8.036(s, 1H), 8.117(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.186(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 11.351(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.2, 113.0, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 128.9, 129.2, 129.7, 133.8, 137.4, 140.4, 143.1, 165.3;
IT-TOF/MS: m/z 310.0865[M+Na]+.
<실시예 4. 9 H -카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 2-메톡시벤조산(4a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b)를 얻었다.
수율 : 87.40%;
고체상(Solid);
m.p.: 126.6℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.897(s, 3H), 7.095-7.172(m, 2H), 7.232(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.242(d, J=8.4Hz, 1H), 7.379-7.418(m, 1H), 7.498(d, J=8.0Hz, 1H), 7.513(d, J=8.8Hz, 1H), 7.614-7.658(m, 1H), 7.937(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.986(d, J=2.8Hz, 1H), 8.133(d, J=8.0Hz, 1H), 11.323(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.9, 111.1, 111.1, 112.7, 113.0, 118.5, 119.3, 119.6, 120.1, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 131.1, 134.2, 137.3, 140.4, 143.1, 158.7, 164.8;
IT-TOF/MS: m/z 340.0973[M+Na]+.
<실시예 5. 9 H -카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 3-메톡시벤조산(5a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b)를 얻었다.
수율 : 81.96%;
고체상(Solid);
m.p.: 182.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.861(s, 3H), 7.133-7.173(m, 1H), 7.272(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.329(ddd, J=8.0, 2.4, 0.8Hz, 1H), 7.380-7.421(m, 1H), 7.492-7.565(m, 3H), 7.650(dd, J=2.4, 1.6Hz, 1H), 7.773(ddd, J=7.6, 1.2, 1.2Hz, 1H), 8.034(d, J=2.0Hz, 1H), 8.118(d, J=7.6Hz, 1H), 11.363(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 55.1, 110.7, 111.0, 112.9, 114.3, 119.4, 119.4, 120.1, 120.4, 122.6, 123.0, 123.7, 126.1, 129.6, 131.0, 137.2, 140.2, 143.9, 159.6, 166.1;
IT-TOF/MS: m/z 340.0890[M+Na]+.
<실시예 6. 9 H -카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 4-메톡시벤조산(6a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b)를 얻었다.
수율 : 85.42%;
고체상(Solid);
m.p.: 196.7℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δH 3.914(s, 3H), 7.016(d, J=8.8Hz, 2H), 7.188-7.228(m, 2H), 7.371(d, J=8.4Hz, 1H), 7.406-7.415(m, 2H), 7.870(d, J=0.8Hz, 1H), 7.985(d, J=8.0Hz, 1H), 8.146(s, 1H, NH), 8.231(d, J=8.8Hz, 2H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 55.5, 110.7, 110.9, 113.1, 113.8, 119.4, 119.7, 120.5, 122.1, 123.1, 123.7, 126.1, 132.2, 137.1, 140.2, 144.1, 163.7, 165.9;
IT-TOF/MS: m/z 340.0924[M+Na]+.
<실시예 7. 9 H -카바졸-3-일 2,3-디메톡시벤조에이트(7b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 2,3-디메톡시벤조산(7a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2,3-디메톡시벤조에이트(7b)를 얻었다.
수율 : 93.00%;
고체상(Solid);
m.p.: 141.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.863(s, 3H), 3.880(s, 3H), 7.136-7.174(m, 1H), 7.235-7.275(m, 2H), 7.343-7.419(m, 2H), 7.457(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.513(dd, J=9.2, 9.2Hz, 2H), 8.013(d, J=2.0Hz, 1H), 8.144(d, J=7.6 Hz, 1H), 11.353(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 56.1, 61.6, 110.7, 110.9, 113.0, 116.3, 119.4, 119.6, 120.5, 122.6, 123.1, 123.8, 123.9, 125.7, 126.2, 137.2, 140.2, 144.1, 149.7, 153.7, 165.5;
IT-TOF/MS: m/z 370.0984[M+Na]+.
<실시예 8. 9 H -카바졸-3-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트(8b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 2,3,4-트리메톡시벤조산(8a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트(8b)를 얻었다.
수율 : 69.90%;
고체상(Solid);
m.p.: 181.1℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δH 3.936(s, 3H), 3.965(s, 3H), 4.031(s, 3H), 6.800(d, J=8.8Hz, 1H), 7.205-7.270(m, 2H), 7.418-7.438(m, 3H), 7.877-7.906(m, 2H), 8.018(d, J=8.0Hz, 1H), 8.120(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 56.1, 61.1, 61.9, 107.0, 110.7, 110.8, 113.2, 117.3, 119.4, 119.8, 120.5, 123.2, 123.8, 126.1, 127.5, 137.1, 138.2, 140.2, 143.1, 144.1, 157.7, 164.7;
IT-TOF/MS: m/z 400.1099[M+Na]+.
<실시예 9. 9 H -카바졸-3-일 2,4,5-트리메톡시벤조에이트(9b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 2,4,5-트리메톡시벤조산(9a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2,4,5-트리메톡시벤조에이트(9b)를 얻었다.
수율 : 66.02%;
고체상(Solid);
m.p.: 172.1℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δH 3.936(s, 3H), 3.959(s, 3H), 3.987(s, 3H), 6.611(s, 1H), 7.176-7.221(m, 2H), 7.341(d, J=8.4Hz, 1H), 7.392(d, J=4.0Hz, 2H), 7.677(s, 1H), 7.877(d, J=2.0Hz, 1H), 7.962(d, J=8.0Hz, 1H), 8.201(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 56.0, 56.4, 57.1, 97.8, 109.9, 110.7, 110.8, 113.2, 114.6, 119.3, 119.9, 120.4, 123.1, 123.7, 126.0, 137.1, 140.3, 142.6, 144.1, 154.1, 156.6, 164.7;
IT-TOF/MS: m/z 400.1102[M+Na]+.
<실시예 10. 9 H -카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 3,4,5-트리메톡시벤조산(10a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b)를 얻었다.
수율 : 92.23%;
고체상(Solid);
m.p.: 169.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.797(s, 3H, OCH3), 3.896(s, 6H, OCH3 X2), 7.166(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.276(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.415(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.471(s, 2H), 7.510-7.533(m, 2H), 8.030(d, J=2.4Hz, 1H), 8.131(d, J=8.0Hz, 1H), 11.378(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 56.1, 60.2, 107.1, 111.2, 111.3, 113.1, 118.7, 119.7, 120.6, 122.3, 122.7, 124.4, 126.1, 137.5, 140.6, 142.3, 143.3, 153.0, 165.2;
IT-TOF/MS: m/z 400.1135[M+Na]+.
<실시예 11. 9 H -카바졸-3-일 3-아세톡시벤조에이트(11b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 3-아세톡시벤조산(11a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-아세톡시벤조에이트(11b)를 얻었다.
수율 : 85.90%;
고체상(Solid);
m.p.: 164.5℃;
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δH 2.351(s, 3H), 7.186-7.229(m, 2H), 7.356(d, J=8.8Hz, 1H), 7.375-7.434(m, 3H), 7.551(d, J=8.0Hz, 1H), 7.861(d, J=2.4Hz, 1H), 7.972-8.003(m, 2H), 8.137-8.156(m, 2H);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 21.0, 110.7, 111.0, 112.9, 119.4, 119.4, 120.5, 123.0, 123.4, 123.7, 126.2, 126.8, 127.6, 129.6, 131.4, 137.3, 140.2, 143.9, 150.7, 165.1, 169.3;
IT-TOF/MS: m/z 368.0828[M+Na]+.
<실시예 12. 9 H -카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 4-아세톡시벤조산(12a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b)를 얻었다.
수율 : 38.18%;
고체상(Solid);
m.p.: 206.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.328(s, 3H), 7.156(dd, J=7.2Hz, 1H), 7.281(d, J=8.4Hz, 1H), 7.385-7.422(m, 3H), 7.505(d, J=8.8Hz, 1H), 7.527(d, J=8.8Hz, 1H), 8.037(s, 1H), 8.116(d, J=7.6Hz, 1H), 8.233(d, J=7.6Hz, 2H), 11.369(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 21.1, 110.7, 110.9, 113.0, 119.5, 119.5, 120.5, 121.8, 123.1, 123.8, 126.2, 127.3, 131.8, 137.2, 140.2, 144.0, 154.7, 165.2, 168.8;
IT-TOF/MS: m/z 368.0948[M+Na]+.
<실시예 13. 9 H -카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b)의 제조>
상기 [반응식 2]에 나타난 바와 같이 실시예 12에서 합성한 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b) 1당량을 아세톤에 용해한 후, 4-8당량의 3N HCl을 적가하였다. 이를 50-60℃에서 12시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 감압농축하였다. 상기 농축액을 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 이 후 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b)를 얻었다.
수율 : 59.24%;
고체상(Solid);
m.p.: 210.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.945(d, J=8.8Hz, 2H), 7.135-7.172(m, 1H), 7.230(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.382-7.423(m, 1H), 7.503(d, J=8.0Hz, 1H), 7.512(d, J=8.4Hz, 1H), 7.989(d, J=2.0Hz, 1H), 8.032(d, J=8.8Hz, 2H), 8.122(d, J=7.6Hz, 1H), 10.563(s, 1H, broad, OH), 11.337(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.1, 113.1, 115.5, 118.5, 119.7, 119.7, 120.5, 122.2, 122.6, 125.9, 132.1, 137.3, 140.4, 143.3, 162.5, 165.1;
IT-TOF/MS: m/z 326.0735[M+Na]+.
<실시예 14. 9 H -카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 4-아세트아미도벤조산(14a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b)를 얻었다.
수율 : 83.68%;
고체상(Solid);
m.p.: 249.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.109(s, 3H), 7.147(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.245(dd, J=8.8, 2Hz, 1H), 7.396(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.487-7.521(m, 2H), 7.81(d, J=8.8Hz, 2H), 8.008(d, J=1.2Hz, 1H), 8.106-8.127(m, 3H), 10.386(s, 1H, NH), 11.351(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 26.5, 113.4, 113.5, 115.4, 120.7, 120.9, 122.0, 122.8, 124.5, 124.9, 125.5, 128.2, 133.3, 139.7, 142.8, 145.5,146.5, 167.3, 171.4;
IT-TOF/MS: m/z 343.1075[M-H]-.
<실시예 15. 9 H -카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b)의 제조>
상기 [반응식 2]에 나타난 바와 같이 실시예 14에서 합성한 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b) 1당량을 아세톤에 용해한 후, 4-8당량의 3N HCl을 적가하였다. 이를 50-60℃에서 12시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 상기 농축액을 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 새로운 농축액을 얻었고, 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 4:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b)를 얻었다.
수율 : 80.79%;
고체상(Solid);
m.p.: 181.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.143(s, 2H, NH2), 6.640(d, J=8.8Hz, 2H), 7.119-7.190(m, 2H), 7.385(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.482(d, J=8.8Hz, 2H), 7.832(d, J=8.8Hz, 2H), 7.932(d, J=2.0Hz, 1H), 8.108(d, J=8.0Hz, 1H), 11.298(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.9, 111.9, 113.7, 114.7, 118.3, 119.7, 120.6, 121.1, 124.1, 124.6, 126.9,133.1, 139.1, 142.3, 145.2, 154.7, 168.3;
IT-TOF/MS: m/z 325.0891[M+Na]+.
<실시예 16. 9 H -카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 벤조산(3a) 대신 1.2당량의 4-구아니디노벤조산(16a)로 바꾸고 용매인 무수 테트라히드로푸란 대신 디메틸포름아미드로 바꾸어 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 3의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b)를 얻었다.
수율 : 60.10%;
고체상(Solid);
m.p.: 192.7℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 7.135-7.172(m, 1H), 7.257(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.402(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.449(d, J=8.4Hz, 2H), 7.518(dd, J=8.8, 8.8Hz, 2H), 7.854(broad, 3H, NH, NH2 ), 8.018(d, J=2.4Hz, 1H), 8.121(d, J=7.6Hz, 1H), 8.206(d, J=8.8Hz, 2H), 10.510(broad, 1H -NH-), 11.418(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.2, 111.2, 113.0, 118.6, 119.5, 120.5, 122.1, 122.6, 122.7, 125.7, 126.0, 131.4, 137.4, 140.5, 141.1, 143.1, 155.6, 164.8;
IT-TOF/MS: m/z 345.1272[M+H]+.
하기 표 2 및 3에 상기 실시예 3~16에서 합성된 화합물들의 화학식을 나타내었다.
Figure 112014080712209-pat00019
Figure 112014080712209-pat00020
[반응식 3] : 실시예 17~23 참조
Figure 112014080712209-pat00021
<실시예 17. 9 H -카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b)의 제조>
상기 [반응식 3]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(17b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 5:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b)를 얻었다.
수율 : 92.68%;
고체상(Solid);
m.p.: 196.4℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 4.004(s, 2H), 7.100-7.167(m, 2H), 7.298-7.336(m, 1H), 7.374-7.412(m, 3H), 7.431(dd, J=8.4, 1.6Hz, 2H), 7.474(d, J=8.4Hz, 1H), 7.489(d, J=8.0Hz, 1H), 7.872(d, J=2.4Hz, 1H), 8.108(d, J=8.0Hz, 1H), 11.331(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 40.2, 111.2, 111.3, 112.9, 118.6, 119.5, 120.6, 122.2, 122.6, 126.0, 127.1, 128.6, 129.6, 134.2, 137.5, 140.6, 143.2, 171.0;
<실시예 18. 9 H -카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 2-메톡시페닐아세트산(18a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b)를 얻었다.
수율 : 89.54%;
고체상(Solid);
m.p.: 124.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.970(s, 3H), 3.892(s, 2H), 6.944(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 7.043(d, J=8.0Hz, 1H), 7.077(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.138(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 7.277-7.335(m, 2H), 7.363-7.403(m,1H), 7.466(d, J=8.8Hz, 1H), 7.475(d, J=8.0Hz, 1H)7.816(d, J=2.0Hz, 1H), 8.109(d, J=8.0Hz, 1H), 11.310(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 36.3, 55.4, 110.4, 110.7, 110.7, 112.7, 119.2, 119.3, 120.3, 120.5, 122.7, 123.0, 123.5, 126.0, 128.7, 130.9, 137.0, 140.2, 143.9, 157.5, 171.4;
IT-TOF/MS: m/z 354.1082[M+Na]+.
<실시예 19. 9 H -카바졸-3-일 2-(3-메톡시페닐)아세테이트(19b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 3-메톡시페닐아세트산(19a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(3-메톡시페닐)아세테이트(19b)를 얻었다.
수율 : 71.85%;
고체상(Solid);
m.p.: 159.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.773(s, 3H), 3.962(s, 2H), 6.878(d, J=8.4Hz, 1H), 6.992(s, 2H), 7.105(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.148(d, J=8 Hz, 1H), 7.280-7.320(m, 1H), 7.367-7.405(m, 1H), 7.457-7.490(m, 2H), 7.857(s, 1H), 8.098(d, J=8.0Hz, 1H), 11.306(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 40.2, 55.0, 111.1, 111.1, 112.4, 112.7, 115.2, 118.5, 119.3, 120.4, 121.6, 122.1, 122.5, 125.9, 129.4, 135.5, 137.3, 140.4, 143.0, 159.2, 170.6;
IT-TOF/MS: m/z 354.1017[M+Na]+.
<실시예 20. 9 H -카바졸-3-일 2-(4-메톡시페닐)아세테이트(20b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 4-메톡시페닐아세트산(20a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(4-메톡시페닐)아세테이트(20b)를 얻었다.
수율 : 79.59%;
고체상(Solid);
m.p.: 190.5℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.750(s, 3H), 3.907(s, 2H), 6.938(d, J=8.4Hz, 2H), 7.075-7.100(m, 1H), 7.116-7.153(m 1H), 7.327(d, J=8.4Hz, 2H), 7.363-7.400(m, 1H), 7.446-7.485(m, 2H), 7.842(s, 1H), 8.092(d, J=7.6Hz, 1H), 11.295(s, 1H, NH);
13C NMR(Acetone-d6, 100MHz) : δc 40.7, 55.6, 112.0, 112.1, 113.7, 114.9, 119.9, 120.5, 121.3, 123.9, 124.3, 127.0, 127.3, 131.5, 138.7, 141.8, 145.1, 160.0, 171.8;
IT-TOF/MS: m/z 354.1128[M+Na]+.
<실시예 21. 9 H -카바졸-3-일 2-(2,4-디메톡시페닐)아세테이트(21b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 2,4-디메톡시페닐아세트산(21a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(2,4-디메톡시페닐)아세테이트(21b)를 얻었다.
수율 : 72.98%;
고체상(Solid);
m.p.: 84.6℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.764(s, 3H), 3.807(s, 3H), 3.856(s, 2H), 6.517(d, J=8.0Hz, 1H), 6.606(s, 1H), 7.058-7.083(m, 1H), 7.140(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.218(d, J=8.0Hz, 1H), 7.366-7.404(m, 1H), 7.455-7.488(m, 2H), 7.804(s, 1H), 8.107(d, J=7.6Hz, 1H), 11.296(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 34.9, 55.1, 55.5, 98.4, 104.5, 111.1, 111.1, 112.7, 115.0, 118.5, 119.4, 120.4, 122.1, 122.5, 125.9, 131.3, 137.2, 140.4, 143.2, 158.2, 159.9, 171.0;
IT-TOF/MS: m/z 384.1156[M+Na]+.
<실시예 22. 9 H -카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 3,4-디메톡시페닐아세트산(22a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b)를 얻었다.
수율 : 88.18%;
고체상(Solid);
m.p.: 154℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.747(s, 3H), 3.772(s, 3H), 3.899(s, 2H), 6.914-6.961(m, 2H), 7.010(s, 1H), 7.083-7.117(m, 1H), 7.145(d, J=8.0Hz, 1H), 7.363-7.401(m, 1H), 7.459(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.480(d, J=6.0Hz, 1H), 7.848(d, J=2.4Hz, 1H), 8.094(d, J=8.0Hz, 1H), 11.299(s, 1H, NH);
13C NMR(Acetone-d6, 100MHz) : δc 41.2, 56.1, 56.1, 112.0, 112.9, 113.7, 114.3, 119.9, 120.6, 121.3, 122.1, 122.6, 123.8, 124.2, 127.0, 127.8, 138.7, 141.8, 145.1, 149.8, 150.5, 171.7;
IT-TOF/MS: m/z 384.1190[M+Na]+.
<실시예 23. 9 H -카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 페닐아세트산(17a) 대신 1.2당량의 3,4,6-트리메톡시페닐아세트산(23a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 17의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b)를 얻었다.
수율 : 75.80%;
고체상(Solid);
m.p.: 90.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.658(d, J=2.0Hz, 3H), 3.791(s, 3H), 3.795(s, 3H), 3.921(s, 2H), 6.730(s, 2H), 7.115-7.161(m, 2H), 7.370-7.408(m, 1H), 7.468-7.490(m, 2H), 7.870(s, 1H), 8.099(d, J=7.6Hz, 1H), 11.310(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 40.4, 55.8, 59.9, 106.8, 111.1, 111.2, 112.8, 118.5, 119.4, 120.4, 122.1, 122.5, 125.9, 129.6, 136.4, 137.3, 140.4, 143.1, 152.8, 170.7;
IT-TOF/MS: m/z 414.1241[M+Na]+.
하기 표 4에 상기 실시예 17~23에서 합성된 화합물들의 화학식을 나타내었다.
Figure 112014080712209-pat00022
[반응식 4] : 실시예 24~42 참조
Figure 112014080712209-pat00023
<실시예 24. 9H -카바졸-3-일 신나메이트(24b)의 제조>
상기 [반응식 4]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(24b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 5:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 신나메이트(24b)를 얻었다.
수율 : 83.00%;
고체상(Solid);
m.p.: 209.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 6.941(d, J=16.4Hz, 1H), 7.134-7.171(m, 1H), 7.195-7.223(m, 1H), 7.401(dd, J=8.0, 6.8Hz, 1H), 7.461-7.474(m, 3H), 7.496(d, J=2.4Hz, 1H), 7.517(d, J=3.2Hz, 1H), 7.813-7.835(m, 2H), 7.901(d, J=16.0Hz, 1H), 7.964(d, J= 2.4Hz, 1H), 8.122(d, J=7.6 Hz, 1H), 11.336(s, 1H, NH;
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.2, 112.9, 117.5, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 128.6, 128.9, 130.7, 133.9, 137.3, 140.4, 143.0, 146.0, 165.7;
IT-TOF/MS: m/z 336.0973[M+Na]+.
<실시예 25. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3- o -톨릴아크릴레이트(25b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2-메틸신남산(25a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-o-톨릴아크릴레이트(25b)를 얻었다.
수율 : 80.45%;
고체상(Solid);
m.p.: 219.5℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.540(s, 3H), 6.824(d, J=16.0Hz, 1H), 7.134-7.171(m, 1H), 7.194-7.221(m, 1H), 7.274-7.312(m, 2H), 7.356(d, J=6.4 z, 1H), 7.399(dd, J=7.6, 7.6 z, 1H), 7.491-7.513(m, 2H), 7.856(d, J=7.6Hz, 1H), 7.968(s, 1H), 8.066-8.130(m, 2H), 11.330(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 19.3, 111.1, 111.1, 112.9, 118.4, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 126.5, 126.8, 130.5, 130.8, 132.5, 137.3, 137.6, 140.4, 143.0, 143.2, 165.7;
IT-TOF/MS: m/z 350.1155[M+Na]+.
<실시예 26. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3- m -톨릴아크릴레이트(26b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-3-메틸신남산(26a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-m-톨릴아크릴레이트(26b)를 얻었다.
수율 : 74.40%;
고체상(Solid);
m.p.: 190.5℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.354(s, 3H), 6.963(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.149(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 7.197(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.288(d, J=7.6Hz, 1H), 7.335-7.413(m, 2H), 7.499(d, J=9.2Hz, 2H), 7.610(d, J=3.6Hz, 1H), 7.647(s, 1H), 7.847(d, J=16.0Hz, 1H), 7.955(d, J=2.0Hz, 1H), 8.118(d, J=8.0Hz, 1H), 11.321(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 20.8, 111.1, 111.1, 112.9, 117.3, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.8, 125.9, 128.8, 129.0, 131.4, 133.8, 137.3, 138.2, 140.4, 143.0, 146.1, 165.7;
IT-TOF/MS: m/z 350.1103[M+Na]+.
<실시예 27. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3- p -톨릴아크릴레이트(27b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-메틸신남산(27a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-p-톨릴아크릴레이트(27b)를 얻었다.
수율 : 80.12%;
고체상(Solid);
m.p.: 245.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.356(s, 3H), 6.842-6.889(m, 1H), 7.131-7.202(m, 2H), 7.279(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.377-7.415(m, 1H), 7.491(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.715(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.851(dd, J=16. 2.4 Hz, 1H), 7.945(s, 1H), 8.116(d, J=7.6 Hz, 1H), 1.321(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 21.0, 111.1, 111.1, 112.9, 116.4, 118.5, 119.6, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 128.6, 129.6, 131.2, 137.3, 140.4, 140.8, 143.1, 146.0, 165.8;
<실시예 28. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2-메톡시신남산(28a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b)를 얻었다.
수율 : 80.01%;
고체상(Solid);
m.p.: 179.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.900(s, 3H), 6.905(d, J=16.0Hz, 1H), 7.033(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.122-7.168(m, 2H), 7.194(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.377-7.463(m, 2H), 7.499(d, J=8.8Hz, 2H), 7.819(d, J=8.0Hz, 1H), 7.949(d, J=2.0Hz, 1H), 8.072-8.124(m, 2H), 11.319(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.7, 111.1, 111.1, 111.8, 112.9, 117.5, 118.5, 119.5, 120.4, 120.7, 122.1, 122.1, 122.6, 125.9, 129.0, 132.4, 137.3, 140.4, 140.7, 143.1, 158.0, 166.0;
IT-TOF/MS: m/z 366.1074[M+Na]+.
<실시예 29. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-3-메톡시신남산(29a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b)를 얻었다.
수율 : 83.21%;
고체상(Solid);
m.p.: 178.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.814(s, 3H), 6.979(d, J=8.0Hz, 1H), 7.022-7.052(m, 1H), 7.150(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.203(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.349-7.418(m, 4H), 7.498(d, J=8.0Hz, 1H), 7.505(d, J=8.8Hz, 1H), 7.866(d, J=8.0Hz, 1H), 7.961(d, J=2.4Hz, 1H), 8.122(d, J=7.6Hz, 1H), 11.344(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.2, 111.1, 111.2, 112.9, 113.2, 116.9, 117.9, 118.5, 119.5, 120.5, 121.2, 122.1, 122.6, 125.9, 130.0, 135.3, 137.3, 140.4, 143.0, 146.0, 159.6, 165.8;
IT-TOF/MS: m/z 366.1009[M+Na]+.
<실시예 30. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트(30b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-메톡시신남산(30a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트(30b)를 얻었다.
수율 : 65.10%;
고체상(Solid);
m.p.: 197.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.818(s, 3H), 6.773(d, J=16.0Hz, 1H), 7.018(d, J=8.4Hz, 1H), 7.130-7.199(m, 2H), 7.375-7.413(m, 1H), 7.459(d, J=8.4Hz, 2H), 7.782(d, J=8.4Hz, 2H), 7.844(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.940(s, 1H), 8.116(d, J=8.0Hz, 1H), 11.309(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.3, 111.1, 111.1, 112.9, 114.4, 114.7, 118.5, 119.6, 120.4, 122.1, 122.6, 125.8, 126.5, 130.4, 137.3, 140.4, 143.1, 145.8, 161.4, 166.0;
IT-TOF/MS: m/z 366.1049[M+Na]+.
<실시예 31. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트(31b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2,3-디메톡시신남산(31a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트(31b)를 얻었다.
수율 : 89.28%;
고체상(Solid);
m.p.: 160.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.811(s, 3H), 3.844(s, 3H), 6.919(d, J=16.4Hz, 1H), 7.131-7.169(m, 3H), 7.206(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.375-7.416(m, 1H), 7.463-7.488(m, 2H), 7.508(d, J=2.4Hz, 1H), 7.965(d, J=2.4Hz, 1H), 8.053(d, J=16.4Hz, 1H), 8.116(d, J=8.0 Hz, 1H), 11.328(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.8, 60.9, 111.1, 111.1, 112.9, 115.2, 118.5, 118.5, 119.2, 119.5, 120.5, 122.2, 122.6, 124.4, 125.9, 127.3, 137.3, 140.1, 140.4, 143.0, 147.9, 152.7, 165.8;
IT-TOF/MS: m/z 396.1111[M+Na]+.
<실시예 32. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(2,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(32b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2,4-디메톡시신남산(32a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(32b)를 얻었다.
수율 : 78.49%;
고체상(Solid);
m.p.: 170.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.839(s, 3H), 3.902(s, 3H),6.624(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.661(d, J=2.0Hz, 1H), 6.762(d, J=16.0Hz, 1H), 7.127-7.186(m, 2H), 7.372-7.410(m, 1H), 7.489(d, J=8.4Hz, 2H), 7.763(d, J=8.8Hz, 1H), 7.927(d, J=1.6Hz, 1H), 8.008(d, J=16.4Hz, 1H), 8.111(d, J=8.0Hz, 1H), 11.306(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.5, 55.8, 98.3, 106.3, 111.1, 111.1, 112.9, 114.4, 115.1, 118.5, 119.6, 120.4, 122.2, 122.6, 125.8, 130.6, 137.2, 140.4, 140.8, 143.1, 159.7, 163.0, 166.4;
IT-TOF/MS: m/z 396.1199[M+Na]+.
<실시예 33. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2,5-디메톡시신남산(33a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b)를 얻었다.
수율 : 79.46%;
고체상(Solid);
m.p.: 197.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.774(s, 3H), 3.843(s, 3H), 6.961(d, J=16.4Hz, 1H), 7.025-7.082(m, 2H), 7.130-7.167(m, 1H), 7.190(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.375-7.407(m, 2H), 7.496(d, J=8.8Hz, 2H), 7.945(d, J=2.0Hz, 1H), 8.066(d, J=16.0Hz, 1H), 8.115(d, J=8.0Hz, 1H), 11.317(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.6, 56.1, 111.1, 111.1, 111.1, 112.9, 113.1, 117.9, 118.3, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 122.6, 125.9, 137.3, 140.4, 140.4, 143.1, 152.4, 153.2, 166.0;
IT-TOF/MS: m/z 396.1176[M+Na]+.
<실시예 34. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(34b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-3,4-디메톡시신남산(34a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(34b)를 얻었다.
수율 : 69.50%;
고체상(Solid);
m.p.: 203.5℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.813(s, 3H), 3.834(s, 3H), 6.853(d, J=15.6Hz, 1H), 7.023(d, J=8.4Hz, 1H), 7.130-7.197(m, 2H), 7.348(d, J=8.4Hz, 1H), 7.375-7.413(m, 1H), 7.471-7.505(m, 3H), 7.818(d, J=16.0Hz, 1H), 7.939(d, J=2.0Hz, 1H), 8.120(d, J=8.0 Hz, 1H), 11.322(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 22.6, 22.7, 77.6, 78.2, 78.2, 78.6, 80.0, 82.0, 85.6, 86.7, 87.5, 89.2, 89.7, 90.4, 93.0, 93.8, 104.4, 107.5, 110.2, 113.3, 116.1, 118.3, 133.1;
IT-TOF/MS: m/z 396.1169[M+Na]+.
<실시예 35. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b)의 제조>
상기 [반응식 4]에 나타난 바와 같이 1구 라운드 플라스크에 10당량의 아세트산 무수물을 넣고 1당량의 트랜스-페룰산(36a)과 10당량의 피리딘을 첨가하였다. 이를 자석교반기에서 60℃로 하루 동안 교반한 뒤, 감압농축하여 농축액을 얻었다. 이후 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 7:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였으며, 순수한 생성물(35a)을 얻었다.
이 후, [반응식 4]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 상기 생성물 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴산(35a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b)를 얻었다.
수율 : 87.86%;
고체상(Solid);
m.p.: 220.6℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.273(s, 3H, COCH3), 3.854(s, 3H, OCH3), 7.001(d, J=15.6Hz, 1H), 7.132-7.182(m, 2H), 7.203(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.377-7.415(m, 2H), 7.488(d, J=2.8Hz, 1H), 7.509(d, J=3.6Hz, 1H), 7.637(s, 1H), 7.876(d, J=16.0Hz, 1H), 7.962(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.123(d, J=8.0 Hz, 1H), 11.321(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 150MHz) : δc 20.3, 56.0, 111.1, 111.2, 112.2, 112.9, 117.8, 118.5, 119.5, 120.5, 121.8, 122.1, 122.6, 123.3, 125.9, 132.9, 137.3, 140.4, 141.2, 143.0, 145.4, 151.2, 165.7, 168.3;
IT-TOF/MS: m/z 424.1157[M+Na]+.
<실시예 36. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b)의 제조>
상기 [반응식 4]에 나타난 바와 같이 실시예 35에서 합성한 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b) 1당량을 아세톤에 용해한 후, 4-8당량의 3N HCl을 적가하였다. 이를 50-60℃에서 12시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 이후 상기 농축액을 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 새로운 농축액을 얻었고, 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 3:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b)를 얻었다.
수율 : 68.45%;
고체상(Solid);
m.p.: 162.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.841(s, 3H, OCH3), 6.759(d, J=16.0Hz, 1H), 6.829(d, J=8.0Hz, 1H), 7.126-7.188(m, 2H), 7.219(d, J=8.4Hz, 1H), 7.372-7.410(m, 1H), 7.432(s, 1H), 7.490(d, J=8.8Hz, 2H), 7.777(d, J=16.0Hz, 1H), 7.928(d, J=1.2Hz, 1H), 8.116(d, J=7.6Hz, 1H), 9.684(s, 1H, broad, OH), 11.303(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.7, 111.1, 111.1, 111.4, 112.9, 113.8, 115.5, 118.5, 119.6, 120.5, 122.2, 122.6, 123.5, 125.5, 125.9, 137.3, 140.4, 143.2, 146.6, 148.0, 149.7, 166.1;
IT-TOF/MS: m/z 382.0938[M+Na]+.
<실시예 37. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-2,4,5-트리메톡시신남산(37a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b)를 얻었다.
수율 : 86.25%;
고체상(Solid);
m.p.: 202.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.785(s, 3H), 3.869(s, 3H), 3.895(s, 3H), 6.754(s, 1H), 6.817(d, J=16.0Hz, 1H), 7.128-7.185(m, 2H), 7.374-7.411(m, 2H), 7.491(d, J=8.4Hz, 2H), 7.926(d, J=2.0Hz, 1H), 8.057(d, J=16.0Hz, 1H), 8.117(d, J=7.6Hz, 1H), 11.312(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 55.8, 56.1, 56.3, 97.5, 111.1, 111.1, 111.2, 112.9, 113.4, 114.2, 118.5, 119.6, 120.4, 122.2, 122.6, 125.8, 137.2, 140.4, 140.4, 143.0, 143.2, 152.7, 153.8, 166.4;
IT-TOF/MS: m/z 426.1296[M+Na]+.
<실시예 38. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-3,4,5-트리메톡시신남산(38a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b)를 얻었다.
수율 : 86.04%;
고체상(Solid);
m.p.: 164.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 3.714(s, 3H), 3.844(s, 6H-OCH3 *2), 6.962(d, J= 16.0Hz, 1H), 7.134-7.171(m, 1H), 7.190-7.212(m, 3H), 7.379-7.418(m, 1H), 7.492(d, J=2.8Hz, 1H), 7.513(d, J=3.6Hz, 1H), 7.829(d, J=15.6Hz, 1H), 7.952(d, J=1.6Hz, 1H), 8.125(d, J=8.0Hz, 1H), 11.326(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 56.0, 60.0, 106.2, 111.1, 111.1, 112.9, 116.7, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 129.5, 137.3, 139.7, 140.4, 143.1, 146.2, 153.1, 165.8;
IT-TOF/MS: m/z 426.1238[M+Na]+.
<실시예 39. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(39b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-니트로신남산(39a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(39b)를 얻었다.
수율 : 70.02%;
고체상(Solid);
m.p.: 241.0℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 7.133-7.234(m, 3H), 7.379-7.417(m, 1H), 7.487-7.522(m, 2H), 7.984-8.036(m, 2H), 8.114-8.136(m, 3H), 8.291(2H, d, J=8.8Hz), 11.371(1H, s, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.2, 112.9, 118.6, 119.4, 120.5, 121.9, 122.1, 122.6, 124.0, 126.0, 129.7, 137.4, 140.3, 140.4, 142.9, 143.4, 148.2, 165.3;
IT-TOF/MS: m/z 357.0868[M+Na]+.
<실시예 40. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트(40b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-플루오로신남산(40a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트(40b)를 얻었다.
수율 : 60.81%;
고체상(Solid);
m.p.: 210.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.917(d, J=16.0Hz, 1H), 7.130-7.167(m, 1H), 7.194(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 7.311(dd, J=8.8, 8.8Hz, 2H), 7.375-7.414(m, 1H), 7.485(d, J=1.6Hz, 1H), 7.507(d, J=2.0Hz, 1H), 7.879-7.938(m, 3H), 7.953(d, J=2.4Hz, 1H), 8.119(d, J=7.6Hz, 1H), 11.338(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.2, 112.9, 115.9, 116.1, 117.4, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 130.9, 131.0, 137.3, 140.4, 143.0, 144.8, 165.7;
IT-TOF/MS: m/z 330.0928[M-H]-.
<실시예 41. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-클로로페닐)아크릴레이트(41b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-클로로신남산(41a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-클로로페닐)아크릴레이트(41b)를 얻었다.
수율 : 46.97%;
고체상(Solid);
m.p.: 240.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.972(d, J=16.4Hz, 1H), 7.131-7.168(m, 1H), 7.188-7.209(m, 1H), 7.377-7.415(m, 1H), 7.487-7.510(m, 2H), 7.537(d, J=8.0Hz, 2H), 7.863-7.912(m, 3H), 7.956(s, 1H), 8.116(d, J=8.0Hz, 1H), 11.334(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 150MHz) : δc 111.1, 111.2, 112.9, 118.4, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.9, 129.0, 130.3, 132.9, 135.3, 137.3, 140.4, 143.0, 144.6, 165.6;
IT-TOF/MS: m/z 346.0626[M-H]-.
<실시예 42. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(42b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-신남산(24a) 대신 1.2당량의 트랜스-4-브로모신남산(42a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 24의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(42b)를 얻었다.
수율 : 50.43%;
고체상(Solid);
m.p.: 231.2℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.981(d, J=16.0Hz, 1H), 7.131-7.168(m, 1H), 7.195(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.377-7.415(m, 1H), 7.487-7.510(m, 2H), 7.670(d, J=8.4Hz, 2H), 7.798(d, J=8.4Hz, 2Hz), 7.873(d, J=16.0Hz, 1H), 7.953(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.115(d, J=8.0Hz, 1H), 11.332(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 150MHz) : δc 111.6, 111.7, 113.4, 118.9, 119.0, 120.0, 120.9, 122.6, 123.1, 124.6, 126.4, 131.0, 132.4, 133.7, 137.8, 140.9, 143.5, 145.2, 166.1;
IT-TOF/MS: m/z 390.0141[M-H]-.
[반응식 5] : 실시예 43~44 참조
Figure 112014080712209-pat00024
<실시예 43. (E)- 4-(3-(9 H -카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c)의 제조>
1구 라운드 플라스크에 10당량의 아세트산 무수물을 넣고 상기 [반응식 5]에 나타난 바와 같이 1당량의 트랜스-카페인산(44a)과 10당량의 피리딘을 첨가하였다. 이를 자석교반기에서 60℃로 하루 동안 교반한 뒤, 감압농축하였다. 이후 상기 농축액을 아세톤으로 용해한 후 핵산을 첨가해 재결정을 이루는 방법으로 순수한 생성물(43a)을 얻었다.
다음으로는 [반응식 5]의 아실 할로겐화 단계로서, 상기 생성물 (E)-3-(3,4-디아세톡시페닐)아크릴산(43a)을 넣고 이를 30-40당량의 무수 디클로로메탄으로 용해하였다. 여기에 2방울의 N,N-디메틸포름아미드와 7.5당량의 티오닐클로라이드(thionyl chloride)를 넣고 70-80℃에서 5시간 환류하였다. 이를 실온으로 냉각하여 감압농축하여 새로운 화합물(43b)을 얻었다.
이 후, [반응식 5]의 에스테르화 단계로서, 1구 라운드 플라스크에 1당량의 9H-카바졸-3-올과 2당량의 피리딘을 넣고 50배(부피비)의 무수 디클로로메탄으로 용해하였다. 여기에 상기 아실 할로겐화 단계에서 얻은 1.5당량의 신나모일 클로라이드를 무수 디클로로메탄으로 용해하여 넣고, 실온에서 5시간 교반하였고, 이를 감압농축한 뒤 농축액을 얻었다. 이후 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 4:1 ~ 2:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c)를 얻었다.
수율 : 72.86%;
고체상(Solid);
m.p.: 169.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.309(s, 3H, COCH3), 2.321(s, 3H, COCH3), 6.969(d, J=16.0Hz, 1H), 7.160(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.214(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.374-7.426(m, 2H), 7.504(d, J=8.4Hz, 1H), 7.510(d, J=8.8Hz, 1H), 7.794(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.836(d, J=2.0Hz, 1H), 7.895(d, J=16.0Hz, 1H), 7.891(d, J=2.0Hz, 1H), 8.134(d, J=7.6Hz, 1H), 11.361(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 20.5, 20.5, 110.8, 110.9, 112.9, 118.8, 119.5, 119.5, 120.5, 122.9, 123.1, 123.8, 124.0, 126.2, 126.6, 133.2, 137.3, 140.3, 142.5, 143.8, 143.9, 144.3, 166.0, 168.1, 168.2;
IT-TOF/MS: m/z 452.1046[M+Na]+.
<실시예 44. (E)- 9 H -카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c)의 제조>
상기 [반응식 5]에서 화합물 44c를 제조하기 위한 단계를 나타낸 바과 같이, 실시예 43에서 합성한 (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c) 1당량을 아세톤에 용해한 후, 4-8당량의 3N HCl을 적가하였다. 이를 50-60℃에서 12시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 상기 농축액을 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 새로운 농축액을 얻었고, 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이드 = 1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c)를 얻었다.
수율 : 72.39%;
고체상(Solid);
m.p.: 152.5℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.558(d, J=15.6 Hz, 1H), 6.817(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.108-7.135(m, 1H), 7.156-7.199(m, 3H), 7.382-7.423(m, 1H), 7.489(s, 1H), 7.511(s, 1H), 7.721(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.937(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.123(d, J=7.6 Hz, 1H), 9.211(s, 1H, OH), 9.689(s, 1H, OH), 11.315(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.2, 113.0, 113.0, 113.3, 115.1, 115.8, 118.6, 119.7, 120.5, 121.9, 122.3, 122.7, 125.5, 125.9, 137.4, 140.5, 143.3, 145.7, 146.8, 148.9, 166.2;
IT-TOF/MS: m/z 368.0858[M+Na]+.
[반응식 6] : 실시예 45~47 참조
Figure 112014080712209-pat00025
< 실시예 45. (E)- 9 H - 카바졸 -3-일 3-( 퓨란 -3-일) 아크릴레이트 (45b)의 제조>
상기 [반응식 6]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-3-퓨란아크릴산(45a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(45b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 5:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(퓨란-3-일)아크릴레이트(45b)를 얻었다.
수율 : 73.36%;
고체상(Solid);
m.p.: 218.8℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.648(d, J=15.6Hz, 1H), 7.070(s, 1H), 7.125-7.187(m, 2H), 7.370-7.411(m, 1H),7.476(s, 1H), 7.497(s, 1H), 7.784-7.823(m, 2H), 7.929(d, J=2.4Hz, 1H), 8.111(d, J=7.6Hz, 1H), 8.186(s, 1H), 11.304(s, 1H, NH);
13C NMR(Acetone-d6, 100MHz) : δc 108.6, 112.0, 112.0, 112.1, 113.8, 118.2, 119.9, 120.7, 121.3, 123.5, 124.3, 127.0, 137.3, 138.6, 138.7, 145.0, 146.1, 147.0, 166.7;
IT-TOF/MS: m/z 326.0698[M+Na]+.
< 실시예 46. (E)- 9 H - 카바졸 -3-일 3-(피리딘-3-일) 아크릴레이트 (46b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-3-퓨란아크릴산(45a) 대신 1.2당량의 트랜스-3-(3-피리딜)아크릴산(46a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 45의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(46b)를 얻었다.
수율 : 80.41%;
고체상(Solid);
m.p.: 200.3℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 7.147(d, J=1.6Hz, 1H), 7.133-7.170(m, 1H), 7.209(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.378-7.419(m, 1H), 7.487-7.518(m, 3H), 7.937(d, J=16.0Hz, 1H), 7.965(d, J=2.4Hz, 1H), 8.120(d, J=8.0Hz, 1H), 8.292(d, J=8.0Hz, 1H), 8.634(dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 8.980(d, J=2.0Hz, 1H), 11.330(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 150MHz) : δc 111.1, 111.2, 112.8, 118.5, 119.4, 119.6, 120.4, 122.1, 122.6, 123.9, 125.9, 129.8, 134.9, 137.3, 140.4, 142.7, 142.9, 150.1, 151.2, 165.4;
IT-TOF/MS: m/z 337.0896[M+Na]+.
< 실시예 47. (E)- 9 H - 카바졸 -3-일 3-(티오펜-3-일) 아크릴레이트 (47b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 트랜스-3-퓨란아크릴산(45a) 대신 1.2당량의 트랜스-3-(3-티에닐)아크릴산(47a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 45의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 (E)-9H-카바졸-3-일 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트(47b)를 얻었다.
수율 : 81.43%;
고체상(Solid);
m.p.: 200.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 6.757(d, J=16.0Hz, 1H), 7.128-7.165(m, 1H), 7.185(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.373-7.413(m, 1H), 7.482(s, 1H), 7.503(s, 1H), 7.66-7.672(m, 2H), 7.891(d, J=16.0Hz, 1H), 7.941(d, J=2.4Hz, 1H), 8.092-8.125(m, 2H), 11.312(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 111.1, 111.1, 112.9, 116.7, 118.5, 119.5, 120.4, 122.1, 122.6, 125.8, 125.8, 127.9, 129.8, 130.4, 137.3, 139.8, 140.4, 143.0, 166.0;
IT-TOF/MS: m/z 337.0896[M+Na]+.
하기 표 5 내지 7에 상기 실시예 24~47에서 합성된 화합물들의 화학식을 나타내었다.
Figure 112014080712209-pat00026
Figure 112014080712209-pat00027
Figure 112014080712209-pat00028
[반응식 7] : 실시예 48~51 참조
Figure 112014080712209-pat00029
< 실시예 48. 9 H - 카바졸 -3-일 3- 페닐프로파노에이트(48b)의 제조>
상기 [반응식 7]에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 1.2당량의 히드로신남산(48a), 1.2당량의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 0.4당량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 무수 테트라히드로푸란으로 용해하였다. 용해된 반응혼액에 1당량의 9H-카바졸-3-올을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 교반된 반응혼액은 감압 농축 후 분별 깔때기에 옮겨 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 황산마그네슘으로 탈수 후 여과하여 감압농축하여 농축액을 얻었다. 순수한 생성물(48b)을 얻기 위해 상기 농축액을 이동상(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 6:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-페닐프로파노에이트(48b)를 얻었다.
수율 : 71.30%;
고체상(Solid);
m.p.: 138.6℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.918-3.030(m, 4H, -CH2CH2-), 7.029(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.141(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.225-7.260(m, 1H), 7.329-7.341(m, 4H), 7.365-7.404(m, 1H), 7.451(d, J=8.4Hz, 1H), 7.478(d, J=8.0Hz, 1H), 7.760(d, J=2.4Hz, 1H), 8.071(d, J=8.0Hz, 1H), 11.312(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 30.3, 35.1, 111.1, 111.1, 112.7, 118.5, 119.4, 120.3, 122.1, 122.5, 125.9, 126.2, 128.3, 128.4, 137.3, 140.3, 140.4, 143.0, 171.8;
IT-TOF/MS: m/z 338.1077[M+Na]+.
<실시예 49. 9 H -카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 히드로신남산(48a) 대신 1.2당량의 3-(2-메톡시페닐)프로판산(49a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 48의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b)를 얻었다.
수율 : 78.48%;
고체상(Solid);
m.p.: 135.7℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.865(t, J=7.2Hz, 2H), 2.975(t. J=7.2Hz, 2H), 3.824(s, 3H), 6.920(ddd, J=7.6, 7.6, 0.8Hz, 1H), 6.996(d, J=8.0Hz, 1H), 7.053(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.125-7.164(m, 1H), 7.224-7.259(m, 2H), 7.368-7.408(m, 1H), 7.784(d, J=2.4Hz, 1H), 8.079(d, J=7.6Hz, 1H), 11.312(s, 1H, NH);
13C NMR(CDCl3, 100MHz) : δc 26.3, 34.3, 55.2, 110.2, 110.7, 110.8, 112.9, 119.4, 119.5, 120.4, 120.4, 123.1, 123.6, 126.1, 127.7, 128.5, 130.2, 137.1, 140.2, 143.9, 157.5, 172.8;
IT-TOF/MS: m/z 368.1231[M+Na]+.
<실시예 50. 9 H -카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 히드로신남산(48a) 대신 1.2당량의 3-(3-메톡시페닐)프로판산(50a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 48의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b)를 얻었다.
수율 : 74.23%;
고체상(Solid);
m.p.: 130.1℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.909-3.005(m, 4H, -CH2CH2-), 3.752(s, 3H), 6.793-6.820(m, 1H), 6.887-6.904(m, 2H), 7.045(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.145(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.247(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.368-7.405(m, 1H), 7.458(d, J=8.8Hz, 1H), 7.480(d, J=8.8Hz, 1H), 7.771(d, J=2.0Hz, 1H), 8.067(d, J=8.0Hz, 1H), 11.315(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 30.4, 35.0, 54.9, 111.1, 111.1, 111.6, 112.7, 114.0, 118.5, 119.4, 120.3, 120.5, 122.1, 122.5, 125.9, 129.4, 137.3, 140.4, 141.9, 143.0, 159.3, 171.8;
IT-TOF/MS: m/z 368.1204[M+Na]+.
<실시예 51. 9 H -카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)의 제조>
라운드 플라스크에 1.2당량의 히드로신남산(48a) 대신 1.2당량의 3-(2-메톡시페닐)프로판산(51a)을 넣는 점만 제외하고 상기 실시예 48의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)를 얻었다.
수율 : 76.36%;
고체상(Solid);
m.p.: 151.9℃;
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δH 2.874-2.956(m, 4H, -CH2CH2-), 3.736(s, 3H), 6.896(d, J=8.8Hz, 2H), 7.033(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.122-7.162(m, 1H), 7.240(d, J=8.8Hz, 2H), 7.364-7.405(m, 1H), 7.452(d, J=8.8Hz, 1H), 7.478(d, J=8.0Hz, 1H), 7.752(d, J=2.0Hz, 1H), 8.072(d, J=7.6Hz, 1H), 11.310(s, 1H, NH);
13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δc 29.5, 35.5, 55.0, 111.1, 111.1, 112.7, 113.8, 118.5, 119.5, 120.3, 122.1, 122.5, 125.9, 129.3, 132.1, 137.3, 140.4, 143.0, 157.7, 171.9;
IT-TOF/MS: m/z 368.1247[M+Na]+.
하기 표 8에 상기 실시예 48~51에서 합성된 화합물들의 화학식을 나타내었다.
Figure 112014080712209-pat00030
<실험예 1. 9 H -카바졸 에스테르 유도체의 혈소판 응집 억제 활성 평가>
본 발명의 실시예들에서 합성된 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative)의 혈소판 응집 억제 효과를 확인하기 위하여 [Arch Pharm Res, 2010, 33(3), 387-394]에 개시된 방법을 이용하였다.
이를 위해, 뉴질랜드 흰 토끼의 귀의 동맥으로부터 혈액을 채취한 후, 0.8% 시트르산(citric acid, w/v), 2.2% 트리소듐 시트레이트(trisodium citrate, w/v), 2% 덱스트로스(dextrose, w/v)를 포함한 혈액 응집 억제제인 0.15% 시트레이트 덱스트로스(citrate dextrose, v/v) 용액과 반응시켰다. 상기 반응물을 230×g에서 10분 동안 원심 분리해서 PRP(platelet rich plasma)를 얻었다. PRP를 다시 800×g에서 15분 동안 원심분리하고 0.35% BSA(bovine serum albumin)와 0.4mM EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid)를 포함한 HEPES 버퍼(137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2, 5.6mM glucose, 3.8mM HEPES[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid]; pH 6.5)에 세척하여 혈소판을 분리하였다. 세척한 혈소판은 HEPES 버퍼(pH 7.4)에 4×108세포/㎖로 조절하여 정지시켰다(Atherosclerosis 2009. 206(2), 375-382). 혈소판 응집은 Born(1963)과 Born&Cross(1963)의 혼탁도 측정 방법에 개시된 응집검출계(aggregometer, Chrono-Log)로 측정했다. 이를 위해, 혈소판 침전액을 응집검출계 속에서 37℃로 배양했고, 1,000rpm으로 스티링(stirring) 한 후, 본 발명의 화합물들을 각각 가했다. 3분 후, 혈소판 응집이 콜라겐(collagen, 10㎍/㎖)에 의해 일어나기 시작했으며, 상기 반응들에 대한 결과는 표 9 및 도 1에 나타냈다.
Figure 112014080712209-pat00031
상기 표 9 및 도 1을 참고하면, 본 연구에서 합성한 여러 가지 9H-카바졸 에스테르 유도체의 혈소판 응집 억제 실험 결과 28종의 화합물에서 50% 이상의 혈소판 응집 억제 효과가 있으며 특히 4b, 14b, 15b, 33b, 43c 및 44c 화합물의 경우 90% 이상의 혈소판 응집 억제 효과가 있다. 한편, 상기 한국등록특허 제1045027호의 화합물들은 뮤라야폴린 A(화합물 4)의 유도체(화합물 6, 8, 9, 16, 17, 20 및 21)로서 5μM의 농도에서 본 발명의 화합물들에 비해 혈소판 응집 억제 효과가 낮은 것으로 확인된다.
<실험예 2. 체내안정성 확인>
본 발명의 화합물의 체내안정성을 확인하기 위해, 상기 화합물이 MLM(mouse liver microsomes; BD GentestTM, Cat. No. 452701)에서 소실되는 정도를 측정하여 생체 내에의 반감기(half-life)를 구하였다. 실험에 사용되는 각 시약은 10mM 상태로 초저온 냉동고(deep freezer)에 보관하다가 이를 2mM(용매 : acetonitrile)로 희석하여 사용하였다.
먼저 알라메티신(alamethicin)(50㎍/㎎ protein,), MgCl2(5mM)가 포함된 MLM 용액(1㎎/㎖, pH 7.4, 용매 0.1M potassium phosphate buffer)을 얼음에 15분 이상 두고 본 발명의 화합물 또는 한국등록특허 제1045027호의 화합물을 saccharic acid 1,4-lacton과 각각 혼합하여 첨가하되, 상기 본 발명의 화합물 또는 한국등록특허 제1045027호의 화합물은 최종농도가 1μM 되도록, saccharic acid 1,4-lacton은 최종농도 5mM이 되도록 혼합하였으며, 혼합된 내용물을 37℃에서 2분간 전반응시켰다. 이 후 NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)(phase I 대사)와 UDPGA(uridine 5'-diphospho-glucuronic acid) (phase II 대사)를 반응액에서 최종 농도가 1mM이 되도록 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응시작 후 0, 2, 5, 30, 60분에서 아세토니트릴 용액(얼음에서 보관 중인 것 사용)을 반응액과 동량인 200㎕를 가하여 혼합하여 반응을 종결시켰다. 반응종결액인 아세토니트릴 용액에서 내부표준물질(internal standard, IS)로 50nM의 카바마제핀(carbamazepine)을 포함시켰다.
이 후, 반응시간에 따른 시험물질의 안정성을 확인하기 위해 질량분석기를 활용하여 시험물질을 분석하였고 결과는 하기의 표 10에 나타내었다.
질량분석기는 API 3200 LC-MS/MS QTRAP system, 컬럼은 Secuity GuardTM C18 guard column(2.0×4.0mm i.d., Phenomenex)을 장착한 XTerraTM MS C18 column(2.1ㅧ50mm i.d., 3.5μm, Waters)을 사용하였고 결과의 처리를 위하여 Applied Biosystems Analyst 1.5.2를 사용하였다. 분석에 사용한 이동상은 A와 B로 나누어서 이동상의 농도구배를 주여 시험물질을 분리하였다. 이동상 A는0.1% v/v 개미산(formic acid)을 포함하는 증류수, 이동상 B는 0.1% v/v 개미산을 포함하는 아세토니트릴로 구성하였다. 농도구배는 0.5분 동안은 이동상 A를 95% 그리고 1분에 이동상 A를 5%로 일정한 속도로 낮추었으며 이동상 A가 5%인 조건에서 4분간 유지하였다. 이동상의 유속은 0.3㎖/min이었다. 질량분석기기는 터보이온스프레이 인터페이스(turboionspray interface)를 양이온 모드(the positive ion mode)에서 5500V로 작동하였다. 질량분석기의 작동조건은 이온 소스(ion source)의 온도 600℃, 분무 가스(nebulizing gas)의 유속 50ℓ/min, 보조 가스(auxiliary gas)의 유속 4.0ℓ/min, 커튼 가스(curtain gas)의 유속 20ℓ/min, 충돌 가스(collision gas : nitrogen)의 압력은 3.5×10-5Torr이었다.
Figure 112014080712209-pat00032
상기 표 10을 참고하면, 본 발명의 화합물의 반감기가 한국등록특허 제1045027호의 화합물에 비해 2~4배 정도 반감기가 길어 체내 안정성이 우수함을 알 수 있어, 본 발명의 화합물들을 혈행 개선 치료제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 판단된다.
<실험예 3. 독성실험>
실험예 3-1. 급성독성
본 발명의 화합물 1b 내지 42b, 43c, 44c, 45b~51b를 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통을 대조군에 5마리, 각 실험군은 5마리씩 배정하였다. 대조군에는 아무것도 투여하지 않았으며, 실험군은 화합물 1b 내지 42b, 43c, 44c, 45b~51b을 2.0g/㎏(일반적인 동물실험에서 사용되는 양의 50배 정도)의 농도로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2.0g/㎏ 농도의 화합물 1b 내지 42b, 43c, 44c, 45b~51b를 투여한 실험군은 모두 생존하였다.
실험예 3-2 . 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 화합물 1b 내지 42b, 43c, 44c, 45b~51b를 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(Blood Urea Nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
제제예 1. 정제의 제조
본 발명의 화합물 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b) 20g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 2. 주사액제의 제조
본 발명의 화합물 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b) 0.5g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112015003056497-pat00033

    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 R'으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 R'는 할로겐원자, 니트로기, 아민기 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기이며;
    A 치환기는
    Figure 112015003056497-pat00034
    또는
    Figure 112015003056497-pat00035
    또는
    Figure 112015003056497-pat00036

    이며, 여기에서 A'는 o, m, p 위치에 하나 이상 치환 가능한 치환기이며, 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 구아니디노기, 아세테이트기, 할로겐원자, C1 내지 C4 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬 에스테르 및 저급 알킬 카르복시기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, A"는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로사이클기이고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 9H-카바졸-3-일 아세테이트(1b), 9H-카바졸-3-일 3-메틸부-2-에노에이트(2b), 9H-카바졸-3-일 벤조에이트(3b), 9H-카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b), 9H-카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b), 9H-카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b), 9H-카바졸-3-일 2,3-디메톡시벤조에이트(7b), 9H-카바졸-3-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트(8b), 9H-카바졸-3-일 2,4,5-트리메톡시벤조에이트(9b), 9H-카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b), 9H-카바졸-3-일 3-아세톡시벤조에이트(11b), 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b), 9H-카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b), 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b), 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b), 9H-카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b), 9H-카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b), 9H-카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b), 9H-카바졸-3-일 2-(3-메톡시페닐)아세테이트(19b), 9H-카바졸-3-일 2-(4-메톡시페닐)아세테이트(20b), 9H-카바졸-3-일 2-(2,4-디메톡시페닐)아세테이트(21b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b), 9H-카바졸-3-일 신나메이트(24b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-o-톨릴아크릴레이트(25b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-m-톨릴아크릴레이트(26b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-p-톨릴아크릴레이트(27b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트(30b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트(31b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(32b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴레이트(34b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(39b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트(40b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-클로로페닐)아크릴레이트(41b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(42b), (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(퓨란-3-일)아크릴레이트(45b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(46b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트(47b), 9H-카바졸-3-일 3-페닐프로파노에이트(48b), 9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b), 9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b) 및 9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 9H-카바졸 에스테르 유도체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 9H-카바졸 에스테르 유도체는 9H-카바졸-3-일 벤조에이트(3b), 9H-카바졸-3-일 2-메톡시벤조에이트(4b), 9H-카바졸-3-일 3-메톡시벤조에이트(5b), 9H-카바졸-3-일 4-메톡시벤조에이트(6b), 9H-카바졸-3-일 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(10b), 9H-카바졸-3-일 4-아세톡시벤조에이트(12b), 9H-카바졸-3-일 4-히드록시벤조에이트(13b), 9H-카바졸-3-일 4-아세트아미도벤조에이트(14b), 9H-카바졸-3-일 4-아미노벤조에이트(15b), 9H-카바졸-3-일 4-구아니디노벤조에이트(16b), 9H-카바졸-3-일 2-페닐아세테이트(17b), 9H-카바졸-3-일 2-(2-메톡시페닐)아세테이트(18b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4-디메톡시페닐)아세테이트(22b), 9H-카바졸-3-일 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세테이트(23b), 9H-카바졸-3-일 신나메이트(24b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)아크릴레이트(28b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)아크릴레이트(29b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴레이트(33b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(35b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트(36b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(2,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(37b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트(38b), (E)-4-(3-(9H-카바졸-3-일옥시)-3-옥소프로프-1-에닐)-1,2-페닐렌 디아세테이트(43c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(44c), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(퓨란-3-일)아크릴레이트(45b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(46b), (E)-9H-카바졸-3-일 3-(티오펜-3-일)아크릴레이트(47b), 9H-카바졸-3-일 3-페닐프로파노에이트(48b), 9H-카바졸-3-일 3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트(49b), 9H-카바졸-3-일 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트(50b) 및 9H-카바졸-3-일 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(51b)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 9H-카바졸 에스테르 유도체.
  4. 하기 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112015003056497-pat00038

    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 R'으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 R'는 할로겐원자, 니트로기, 아민기 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기이며;
    A 치환기는
    Figure 112015003056497-pat00039
    또는
    Figure 112015003056497-pat00040
    또는
    Figure 112015003056497-pat00041

    이며, 여기에서 A'는 o, m, p 위치에 하나 이상 치환 가능한 치환기이며, 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 구아니디노기, 아세테이트기, 할로겐원자, C1 내지 C4 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬 에스테르 및 저급 알킬 카르복시기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, A"는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로사이클기이고;
    n은 0 내지 4의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 혈관 질환은 혈전증, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 하기 화학식 1의 9H-카바졸 에스테르 유도체(9H-carbazole ester derivative) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적 부형제를 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112015003056497-pat00042

    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 R'으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 알켄일기, 알키닐기 또는 A 치환기이며, 여기에서 R'는 할로겐원자, 니트로기, 아민기 또는 C1 내지 C4 저급 알킬기이며;
    A 치환기는
    Figure 112015003056497-pat00043
    또는
    Figure 112015003056497-pat00044
    또는
    Figure 112015003056497-pat00045

    이며, 여기에서 A'는 o, m, p 위치에 하나 이상 치환 가능한 치환기이며, 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 구아니디노기, 아세테이트기, 할로겐원자, C1 내지 C4 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬 에스테르 및 저급 알킬 카르복시기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이며, A"는 하나 이상의 탄소원자가 질소 또는 산소 또는 황으로 치환된 C1 내지 C10 헤테로사이클기이고;
    n은 0 내지 4의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 혈관 질환은 혈전증, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.











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CN107382968A (zh) * 2017-07-06 2017-11-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种吲哚类c‑Met抑制剂的制备方法

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WO2012059232A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Philip Morris Products S.A Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof

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