CN107266356B - 一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属生物制药技术领域，目的是提供一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，提供该化合物在制备靶向抑制自分泌运动因子活性的药物中的用途，制备治疗和预防由溶血磷脂酸和自分泌运动因子升高引起的疾病或病症的药物中的用途，制备抗肿瘤药物中的用途。化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5‑[7‑（4‑R2‑苄氧基）‑9H‑咔唑‑2亚甲基]‑2‑R1苯酚，简称R1‑SWS‑R2；R1为甲基或乙基；R2为卤素、硼酸、磺酰基、磷酸基、羧基、氨基酸中的任意一种。化合物对自分泌高表达细胞株具有很好的抗肿瘤活性，对低表达细胞株影响不明显。可制备相应的抗肿瘤药物，为设计新型自分泌运动因子抑制剂提供可能。

Description

一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物及其制备方法和应用。所述化合物通过抑制自分泌运动因子的生理活性，实现治疗和预防不同肿瘤的作用。
背景技术
自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）属于核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase，NPP）成员，又称ENPP2，是一个分子量为125kDa的糖蛋白，具有一个N-端疏水结构域、一个PDE催化区域、两个类生长素B结构域和一个C端核酸酶类似区，ATX不仅具有5' 核苷磷酸二酯酶活性（phosphodiesterase，PDE），同时也是该家族中唯一具有溶血磷脂酶D（Lysophospholipase D, lysoPLD）的活性，它能将溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）水解成溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）。ATX的多种生物学功能是通过其具有的溶血磷脂酸酶D活性生成LPA发挥作用的。
LPA是细胞内第二信使和细胞外信号传递的重要磷脂信号分子，具有促进细胞增殖、加速伤口愈合、影响细胞形态等作用。在病理状态下，LPA的浓度明显升高与多种重大疾病如肿瘤、血栓、肾病的恶化密切相关， LPA与细胞膜上的受体结合从而启动细胞内信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移及血管生成因子的分泌。由此可见，LPA在肿瘤转移侵袭及肿瘤相关性血栓中发挥极其重要的作用，降低LPA水平可实现治疗肿瘤的效果。
ATX为LPA体内合成的关键蛋白，抑制ATX的活性可有效降低LPA体内的合成，并且在肿瘤患者体内中LPA最主要的来源就是ATX水解LPC生成的。因此，开发靶向ATX酶活性的抑制剂，阻断LPA合成的通路，降低肿瘤患者LPA引起的生理性疾病，是一条有效的途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，本发明的另一目的是提供该化合物在抗肿瘤领域的应用。
本发明由以下技术方案实现的：一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，所述化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5-[7-（4-R2-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-R1苯酚，简称为R1-SWS-R2，结构式为
Figure DEST_PATH_879879DEST_PATH_IMAGE001
；其中所述R1为烷基，优选甲基或乙基；R2为：卤素、硼酸、磷酸基、羧基中的任意一种。但不只仅限于上述基团。
所述卤素为氟、氯、溴、碘中的任意一种。
制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法为：对二溴苯与金属镁在无水四氢呋喃THF中发生反应合成SWS-1，在氩气保护下SWS-1与R1-异香兰素反应生成SWS-2，SWS-2溶解于二氯甲烷DCM中，与三乙基硅烷反应脱除-OH，获得SWS-3，在SWS-3的二氯甲烷溶液中溶解咪唑，与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应生成SWS-4，将SWS-4溶解于无水四氢呋喃中加入1,2-二溴乙烷再与金属镁发生反应，反应液滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中进行反应，获得的溶液用乙酸乙酯和水进行分液，有机相饱和盐水清洗、无水硫酸钠干燥获得中间体A；中间体A与4-溴-3-硝基苯酚、化合物X1、四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4进行反应，生成中间体B，中间体B与三苯基膦PPh3、邻二氯苯混合，氩气保护下反应获得中间体C，中间体C与化合物X2反应生成R1-SWS-R2；所述化合物X1为4-氯苄氯、4-氯甲基苯甲酸甲酯、4-甲基苄氯中的任意一种；所述化合物X2为氢氧化钠、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯、4-溴苄基亚磷酸二乙酯中的任意一种。
中间体A的具体制备方法为：
（1）将337mmol对二溴苯溶解于350ml的无水四氢呋喃THF中，滴加到氩气保护的三口反应瓶中，三口反应瓶中含有346mmol金属镁，滴加方法为：先加入30ml的对二溴苯的THF溶液，再加入50mg-300mg碘作为催化剂，进行回流反应，回流状态下滴加剩余的对二溴苯的THF溶液，1小时加入完毕，继续回流搅拌2小时，生成SWS-1，反应液直接投入下一步反应；
（２）氩气保护的三口瓶中，52.6mmol R1-异香兰素溶解于150ml干燥的THF中的，步骤（１）获得的反应液直接滴加到上述R1-异香兰素的THF溶液中，温度为3-7℃，1h滴加完毕，自然升温到室温反应，过夜；反应完全，冰水浴下滴加50ml的甲醇进行淬灭反应，再加入150ml水，然后乙酸调节pH值为6－7，加入500ml的甲基叔丁醚搅拌分液，有机相采用无水硫酸钠干燥，然后硅胶柱纯化得白色固体SWS-2；
（３）将步骤（２）获得的白色固体SWS-2溶解在450ml的二氯甲烷DCM中，加入194mmol三氟乙酸，反应液变为深红色，冰浴下滴加97mmol三乙基硅烷，30分钟滴加完毕，颜色退去，自然升到室温搅拌2小时；水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到11g无色油状物SWS-3；
（４）将步骤（３）制备的无色油状物SWS-3和2.0eq咪唑溶解于180ml的二氯甲烷中，1.5eq叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl溶解在20ml二氯甲烷中，然后在冰浴下将TBSCl的二氯甲烷溶液滴加入SWS-3和咪唑的二氯甲烷溶液中，30min滴加完毕，自然升到室温反应过夜，过滤，滤液水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到无色油状物SWS-4；
（５）将无色油状物SWS-4溶解于160ml的无水四氢呋喃中，80ml SWS-4的无水四氢呋喃溶液滴加到含有54mmol金属镁的三口反应瓶中，加入0.5ml的1,2-二溴乙烷，加热回流反应，继续滴加剩余的SWS-4的四氢呋喃溶液，50分钟滴加完毕，备用；
（６）81mmol硼酸三甲酯溶解于120ml的THF中，冰浴下，将步骤（５）的反应液直接滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中，30分钟滴加完毕，自然升到室温反应过夜，加热，用2N的盐酸调pH值为6，再加入250ml的乙酸乙酯和 250ml的水搅拌分液，有机相饱和盐水清洗，无水硫酸钠干燥，得浅黄色固体中间体A。
中间体B的具体制备方法为：
（1）将4-溴-3-硝基苯酚、物质的量为4-溴-3-硝基苯酚的2倍的碳酸钾溶解于干燥的二甲基甲酰胺DMF中，分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入化合物X1，油浴搅拌升温到90℃，反应液由红色变为黄色，3h后反应完全，冷却反应液，加水搅拌，析出浅黄色固体；
（2）将等物质的量的中间体A和步骤（1）所得浅黄色固体，2N碳酸钾、30ml甲苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入200mg四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4，加热搅拌回流过夜，反应完全，有机相硅胶柱纯化，得到黄色固体中间体B。
中间体C的具体制备方法为：所获得的黄色固体中间体B、等物质的量的三苯基磷即PPh3，５0ml邻二氯苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，加热搅拌回流17小时，反应完全，有机相硅胶柱纯化，得到白色固体中间体C。
所述化合物X2为氢氧化钠，R2为卤素或羧基，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：获得的中间体C 0.2g，5ml甲醇、2.5ml浓度为10%的氢氧化钠，分别加入到单口反应瓶中，加热搅拌回流2小时，反应完全，冷却反应液，加入5ml水，用2N的盐酸调pH值为6，有固体产生，过滤，滤饼用乙醇清洗，烘干，得到黄色固体产物R1-SWS-R2。
所述化合物X2为4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯，R2为硼酸基团，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：（1）单口反应瓶中加入0.97mmol中间体C、2.9mmol碳酸钾、7ml干燥的DMF，氩气保护,再加入1.35mmol 4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯,室温搅拌过夜,反应完全,加入50ml的DCM和25ml水搅拌,分液,水相DCM萃取一次,合并有机相,过滤,干燥,硅胶柱纯化得白色泡沫状固体；（2）步骤（1）单口反应瓶中分别加入获得的白色泡沫状固体、7.49mmol高碘酸钠、11.2ml乙酸铵、24ml丙酮，室温搅拌过夜,反应完全,50ml丙酮过滤,滤饼丙酮清洗,滤液干燥,爬大板,得到白色固体；（3）单口反应瓶中加入0.28mmol四丁基氟化铵、15ml的THF,室温搅拌过夜反应完全,旋转蒸发仪蒸发干反应液,50ml二氯甲烷和50ml水进行分液,有机相干燥,过滤,滤液蒸发干燥后沉淀爬大板,得到黄色固体R1-SWS-R2。
所述化合物X2为4-溴苄基亚磷酸二乙酯，R2为磷酸基团，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：（1）将104mmol 4-溴苯酚、121mmol磷酸三乙酯、1.3g无水氯化镍分别加入到250毫升的单口反应瓶中，氩气保护，加热到180℃，搅拌回流4小时，反应液过柱纯化，得到无色液体；（2）将57mmol（1）步骤的液体、450ml四氯化碳、20mg过氧化苯甲酰分别加入到单口反应瓶中，加热搅拌回流，分批加入57mmol NBS，加毕，回流过夜，冷却反应液，过滤，有机相直接旋干溶剂，得到黄色油状物；（3）将6.9mmol（2）步骤所得化合物、19mmol SWS-11-A2、10.4mmol碳酸钾、150ml干燥的DMF分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，室温搅拌过夜，反应完全，加入250ml DCM和500ml的水搅拌，分液，水相100ml EA萃取一次，合并有机相，干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化得白色固体；（4）将（3）步骤的白色固体、DCM（100毫升），2.4mmol TBAF分别加入到单口反应瓶中，室温搅拌过夜，反应完全，50ml水洗三次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到黄色固体；（5）将（4）步骤黄色固体2.38mmol、100mlDCM、13mmol TMSBr分别加入到单口反应瓶中，室温搅拌过夜，反应完全，5ml乙醇搅拌1小时，固体析出后，旋去反应液，过滤，滤饼干燥得到类白色固体R1-SWS-R2。
本发明所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照本发明所述方法制备。
本发明还提供了所述化合物在制备靶向抑制自分泌运动因子活性的药物中的用途，实验以FS-3为底物，在ATX/LysoPLD的作用下生成荧光化合物，通过其生成物的荧光强度，测定化合物对ATX的抑制作用，实验结果显示本发明的化合物可明显抑制自分泌运动因子酶的活性，从而可治疗和预防由溶血磷脂酸和自分泌运动因子升高引起的疾病，因此本发明所述化合物也提供了在制备治疗和预防由溶血磷脂酸和自分泌运动因子升高引起的疾病或病症的药物中的用途。在制备靶向抑制自分泌运动因子的抗肿瘤药物中的用途。
本发明利用MTT法测定细胞增殖，在细胞水平上对所述化合物进行细胞毒性筛选，实验数据显示，发现该类化合物可明显的抑制自分泌运动因子高表达肠癌细胞株（SW620)，胰腺癌细胞株（PANC-1)，卵巢癌细胞株(skov-3)的增殖，对自分泌运动因子高表达细胞株具有很好的抗肿瘤活性，对其自分泌运动因子低表达细胞株HT-29, A549抑制作用较弱，因此本发明还提供了所述化合物在制备靶向自分泌运动因子的抗肿瘤药物中的用途，为设计新型的自分泌运动因子抑制剂提供可能。
附图说明
图1为本发明所制备的作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物R1-SWS-R2的结构式，图中：SWS-A1：5-[7-（4-氯-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-甲氧基苯酚；SWS-A2：5-[7-（4-磷酸基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-甲氧基苯酚；SWS-A3：5-[7-（4-硼酸基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-甲氧基苯酚；SWS-A4：5-[7-（4-羧基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-甲氧基苯酚；SWS-B1：5-[7-（4-氯-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-乙氧基苯酚；SWS-B2：5-[7-（4-磷酸基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-乙氧基苯酚；SWS-B3：5-[7-（4-硼酸基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-乙氧基苯酚；SWS-B4：5-[7-（4-羧基-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-乙氧基苯酚；
图2为本发明所述R1-SWS-R2的制备工艺流程图；
图3为R1为甲基的中间体A的制备工艺流程图；
图4为R1为甲基、R2为氯的化合物的制备工艺流程图；
图5为图4所制备化合物的核磁共振分析谱图，图中：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.985 (s, 1H), 8.811 (s, 1H), 7.913~7.850(m, 2H), 7.528~7.451(m, 4H),7.171 (s, 1H), 6.990~6.944(m, 2H), 6.828~6.795(m, 2H), 6.657~6.635(m, 2H),5.177 (s, 2H), 3.909 (s, 2H), 3.711 (s, 3H).；
图6为R1为甲基、R2为磷酸基团的化合物的制备工艺流程图；
图7为图6所制备化合物的核磁共振分析谱图，图中：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.975 (s, 1H), 7.905~7.840(m, 2H), 7.765~7.655(m, 2H), 7.615~7.515(m,2H),7.168 (s, 1H), 6.998 (s, 1H), 6.958 (d, 1H J=8.0), 6.820(d, 2H J=8.4),6.680~6.610(m, 2H), 5.217 (s, 2H), 3.896 (s, 2H), 3.698 (s, 3H).；
图8为R1为甲基、R2为硼酸的化合物的制备工艺流程图；
图9为图8所制备化合物的核磁共振分析谱图，图中：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.975 (s, 1H), 8.809 (s, 1H), 8.042 (s,2H),7.907~7.797(m, 4H), 7.451(d,2H J=6.8), 7.166 (s, 1H), 6.989 (s, 1H),6.960 (d, 1H J=8.0), 6.826(d, 2H J=8.0), 6.698~6.598(m, 2H), 5.183 (s, 2H), 3.909 (s, 2H), 3.711 (s, 3H).；
图10为R1为乙基，R2为氯的化合物的制备工艺流程图；
图11为图10所制备化合物的核磁共振分析谱图，图中：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.985 (s, 1H), 8.730 (s, 1H), 7.914~7.852(m, 2H), 7.528~7.451(m, 4H),7.172 (s, 1H), 6.990~6.944(m, 2H), 6.822~6.790(m, 2H), 6.646~6.607(m, 2H),5.177 (s, 2H),3.797~3.926(m, 2H),3.905 (s, 2H), 1.289 (t, 3H J=7.2).；
图12为本发明所述化合物对自分泌运动因子（ATX）溶血磷脂酶D活性的抑制作用的原理图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步的对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，所述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，其他人员在没有创造性劳动的前提下所获得得所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：合成SWS-A1
(1)R1为甲基的中间体A的制备方法，合成路线如图3所示：
第一步：将337mmol对二溴苯溶解于350ml的无水四氢呋喃THF中，滴加到氩气保护的三口反应瓶中，三口反应瓶中含有346mmol金属镁，滴加方法为：先加入30ml的对二溴苯的THF溶液，再加入50mg-300mg碘作为催化剂，然后进行回流引发反应，回流状态下滴加剩余的对二溴苯的THF溶液，1小时加入完毕，继续回流搅拌2小时，生成SWS-2－A1，反应液直接投入下一步反应；
第二步：氩气保护的三口瓶中加入52.6mmol 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛即异香兰素，将其溶解于150ml干燥的THF中，将步骤（１）获得的b的THF溶液直接滴加到上述异香兰素的THF溶液中，温度控制在3-7℃，1h滴加完毕，然后自然升温到室温进行反应，过夜；TLC检测反应完全，降温，滴加50ml的甲醇进行淬灭反应，然后再加入150ml水，乙酸调节pH值为6－7，加入500ml的甲基叔丁醚搅拌分液，有机相采用无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶过柱纯化得12g白色固体SWS-3－A1，产率 73.8%；
第三步：将第二步获得的SWS-3－A1溶解在450ml的二氯甲烷DCM中，加入194mmol三氟乙酸，反应液变为深红色，冰浴下滴加97mmol三乙基硅烷，30分钟滴加完毕，颜色退去，自然升到室温搅拌2小时；TLC检测反应完全，水洗分液，有机相干燥，硅胶柱纯化，得到11g无色油状物SWS-4－A1，产率96.7%；
第四步：将第三步制备的SWS-4－A1和12g咪唑溶解于180ml的二氯甲烷中，1.5eq叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl溶解在20ml二氯甲烷中，然后在冰浴下将TBSCl的二氯甲烷溶液滴加入SWS-4－A1和咪唑的二氯甲烷溶液中，30min滴加完毕，加完后自然升到室温反应过夜，TLC检测反应完全，过滤，滤液水洗，分液，有机相干燥过柱得到11g产品SWS-5－A1，产率43.5%，外观为无色油状物SWS－5-A1；
第五步：将制备的SWS-5－A1溶解于160ml的无水四氢呋喃中，然后将其部分滴加到含有54mmol金属镁的三口反应瓶中，加入0.5ml的1,2-二溴乙烷，加热回流，反应被引发，继续滴加剩余的SWS-5－A1的四氢呋喃溶液，50分钟滴加完毕，备用；
第六步：81mmol硼酸三甲酯溶解于120ml的 THF中，冰浴下，将步骤（５）的反应液直接滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中，30分钟滴加完毕，自然升到室温反应过夜，TLC检测反应基本完全，降温，用 2N 的盐酸调 pH 值为 6，再加入 250ml的乙酸乙酯和250ml的水搅拌分液，有机相饱和盐水清洗，无水硫酸钠干燥，得4.2g浅黄色固体中间体A产率 41.8%；
(2)SWS-A1的合成：合成路线如图4所示。
第一步：将4mmol 4-溴-3-硝基苯酚、8mmol碳酸钾、10ml干燥的二甲基甲酰胺DMF分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入 6mmol 4-氯苄氯，油浴搅拌升温到 90 ℃，反应液由红色变为黄色，3h后，TLC检测反应完全，冷却反应液，加入20ml水搅拌，有固体析出，得到1.3g浅黄色固体SWS－8-A1，产率 94.8%；
第二步：将0.33mmol 中间体A、0.33mmolSWS－8-A1、0.34ml的2M碳酸钾、1ml甲苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入20mg四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4，加热搅拌回流过夜，TLC检测反应完全，有机相直接爬大板，得到170mg产物黄色固体中间体B，产率87%；
第三步：将所获得的0.3mmol中间体B 、0.76mmol三苯基磷即PPh3，５ml邻二氯苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，加热搅拌回流17小时，TLC 检测原反应完全，有机相直接硅胶柱纯化，得到85mg产物中间体C，白色固体产率 52.9%；
第四步：将0.1mmol中间体C，5ml甲醇、2.5ml浓度为10%的氢氧化钠，分别加入到单口反应瓶中，加热搅拌回流2小时，TLC检测反应完全，冷却反应液，加入5ml水，用2N的盐酸调 pH 值为 6，有固体产生，过滤，滤饼用乙醇清洗，烘干，得到40mg黄色固体产物SWS－A1,产率 90%，产品检测见图5。
实施例2：SWS-A2的合成，合成路线见图6、图7，其中中间体A的合成同实施例1所述方法。
第一步：将溴-3-硝基苯酚，（2.18g，10mmol）、碳酸钾（2.76g，20mmol）、干燥的DMF（15毫升）分别加入到50毫升的单口反应瓶中，氩气保护，再加入4-甲氧基苄氯（1.87g，12mmol），搅拌升温到90度（油浴温度），反应液逐渐由红色变为黄色，3h后，TLC原料反应完全，冷却反应液，加入50毫升的水搅拌，有大量的固体析出，过滤，滤饼用PE：EA=10:1洗,干燥，得到SWS-8-A2浅黄色固体3.5g，产率100%。
第二步：将中间体A（3.25 g，8.7 mmol）、SWS-8-A2（2.95g，8.7mmol）、碳酸钾（2N，9毫升），甲苯（30毫升）分别加入到100毫升的单口反应瓶中，氩气保护，再加入Pd(PPh3)4(约200mg)，加热搅拌回流过夜，TLC原料反应完全，有机相拌硅胶过柱，得到中间体B黄色固体5g，产率98%。
第三步：中间体B（5g，8.5mmol）、PPh3（5.57g，21mmol）、邻二氯苯（50毫升）分别加入到250毫升的单口反应瓶中，氩气保护，加热搅拌回流9小时，TLC原料基本反应完全，有机相直接过柱，得到SWS-10-A2白色固体3.8g，产率80%。
第四步：将SWS-10-A2(3，5.4mmol）、甲醇（400毫升）、Pd/C（10%，3g，湿）分别加入到500毫升的单口反应瓶中，氢气氛围下，搅拌过夜，TLC原料基本反应完全，过滤，滤液旋干过柱，得到SWS-11-A2浅绿色固体1.5g，产率64%。
第五步：将4-溴甲基苯（17.8g，104mmol）、磷酸三乙酯（20.2g，121mmol）、无水氯化镍（1.3g）分别加入到250毫升的单口反应瓶中，氩气保护，加热到180度，搅拌回流4小时，TLC原料基本反应完全，反应液直接过柱，得到SWS-a-A2无色液体18g，产率76%。
第六步:将SWS-a-A2（13g，57mmol）、四氯化碳（450毫升）、过氧化苯甲酰（20mg）分别加入到1000毫升的单口反应瓶中，加热搅拌回流，分批加入NBS（10.2g，57mmol），加毕，回流过夜，TLC原料大部分反应完全，冷却反应液，过滤，有机相直接旋干溶剂，得到SWS-b-A2浅黄色油状物13g，产率74%。
第七步：将SWS-11-A2（3.0g，6.9mmol）、SWS-b-A2（6.0g，19mmol）、碳酸钾（1.4g，10.4mmol）、干燥的DMF（150毫升）分别加入到250毫升的单口反应瓶中，氩气保护，室温搅拌过夜，TLC原料反应完全，加入250毫升DCM和500毫升的水搅拌，分液，水相EA（100毫升）萃取一次，合并有机相，干燥，过滤，旋干，过柱得中间体C白色固体2g，产率44%。
第八步：将中间体C（1.6g，2.4mmol）、DCM（100毫升），TBAF（634mg，2.4mmol）分别加入到250毫升的单口反应瓶中，室温搅拌过夜，TLC原料反应完全，加入3*50毫升水洗三次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到SWS-13-A2黄色固体1.3g，产率99.2%。
第九步：将SWS-13-A2(1.3g，2.38mmol）、DCM（100毫升）、TMSBr（2.0g，13mmol）分别加入到250毫升的单口反应瓶中，室温搅拌过夜，TLC原料反应完全，加5毫升乙醇搅拌1小时，有大量固体析出，旋去部分反应液，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥得到类白色固体SWS-A2共800mg，产率69%。
实施例3：SWS－A3的合成，合成路线见图8。
中间体A的合成同实施例1。
第一步：将2.18g，10mmol的4-溴-3-硝基苯酚,碳酸钾(2.76g,20mmol),干燥的DMF(15 毫升)分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,再加入 4-甲基苄氯甲(1.87g,12mmol),搅拌升温到 90 度(油浴温度),反应液逐渐由红色变为黄色, 3h 后,TLC原料反应完全,冷却反应液,加入 50 毫升的水搅拌,有大量的固体析出, 过滤,滤饼用PE:EA=10:1 洗,干燥,得到3.5g浅黄色固体 SWS－8－A3,产率 100%。
第二步：将中间产物A(3.25 g,8.7 mmol), SWS－8－A3,(2.95g,8.7mmol),碳酸钾(2N, 9 毫升),甲苯(30 毫升)分别加入到 100 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,再加入Pd(PPh3)4(约 200mg),加热搅拌回流过夜,TLC 原料反应完全,有机相直过柱,得到产物5g,黄色固体,中间体B,产率 98%。
第三步：将中间体B (5g,8.5mmol),PPh3(5.57g,21mmol),邻二氯苯(50 毫升)分别加入到 250 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,加热搅拌回流 9 小时,TLC 原料基本反应完全,有机相直接过柱,得到产物 3.8g,白色固体SWS－10－A3产率 80%。
第四步：将 SWS－10－A3(3g,5.4mmol),甲醇(400 毫升)Pd/C(10%,3g,湿),分别加入到 500 毫升的单口反应瓶中,氢气氛围下,搅拌过夜,TLC 原料基本反应完全,过滤,滤液旋干过柱,得到1.5g,浅绿色固体SWS－11－A3，产率 64%。
第五步：将 SWS－11－A3(420mg,0.97mmol),碳酸钾(400mg,2.9mmol),干燥的DMF(7 毫升)分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,再加入 4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(400mg,1.35mmol),室温搅拌过夜,TLC 原料反应完全,加入 50 毫升 DCM 和 25毫升的水搅拌,分液,水相 DCM 萃取一次,合并有机相,干燥,过滤,旋干过柱得产品200mg,白色泡沫状固体,SWS－12－A3 31%。
第六步：SWS－12－A3(220mg,0.34mmol),高碘酸钠(1.6g,7.49mmol),乙酸铵(11.2 毫升,11.2mmol,1N 水溶液)丙酮(24 毫升)分别加入到 100 毫升的单口反应瓶中,室温搅拌过夜,TLC 原料反应完全,加入 50 毫升丙酮,过滤,滤饼丙酮洗,滤液旋干, 爬大板,得到产品 80mg,白色固体中间体C，产率 60%。
第七步：将中间体C (80mg,0.14mmol),四丁基氟化铵(73mg,0.28mmol)THF(15 毫升)分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,室温搅拌过夜,TLC 原料反应完全,旋干反应液,加入 50 毫升二氯甲烷和 50 毫升水,分液,有机相干燥,过滤,滤液旋干,爬大板,得到30mg黄色固体SWS－A3,产率 47%，产品检测见图9。
实施例4：SWS－B1的合成，合成路线见图10。
R1为乙基，中间体A的合成方法同实施例1所述合成方法。其中SWS－2-B1的合成方法为：将 SWS-1-B1(23.5g,170mmol)、碳酸钾(35.3g,255mmol)丁酮(470 毫升)分别加入到1 升的三口反应瓶中,搅拌 10 分钟后,滴加碘乙烷(26.54g,170mmol),约 15 分钟加毕,加完后升温回流,反应 4 小时,TLC 原料大部分反应,有部分上两个乙基,冷却停止反应,加水和 DCM 萃取,分液,水相再用 DCM 萃取两次,合并有机相,干燥,拌硅胶过柱,用石油醚和 DCM 过柱,得到14g白色固体 SWS－2-B1 和 2g 不是太纯的固体,产率 50%。合成的SWS-2-B1代替实施例1第二步中的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，合成中间体A。
SWS-B1的合成：
第一步：将4-溴-3-硝基苯酚（872mg,4mmol）碳酸钾(1.1g,8mmol),干燥的 DMF(10 毫升)分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,再加入 4-氯苄氯(966mg,6mmol)(1.1eq 就可以了),搅拌升温到 90 度(油浴温度),反应液逐渐由红色变为黄色,3h后,TLC 原料反应完全,冷却反应液,加入 20 毫升的水搅拌,有大量的固体析出,过滤,滤饼用 PE:EA=10:1 洗,干燥,得到1.3g浅黄色固体SWS-7-B1,产率 94.8%。
第二步：将中间体A(146mg,0.38mmol),SWS-7-B1（130mg,0.38mmol),碳酸钾(2N,0.4 毫升),甲苯(1 毫升)分别加入到 10 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,再加入 Pd(PPh3)4(约 20mg),加热搅拌回流过夜,TLC 原料反应完全,有机相直接趴大板,得到产物180mg, 黄色固体SWS-8-B1产率 78.4%。
第三步：将 SWS-8-B1(180mg,0.3mmol),PPh3(195mg,0.75mmol),邻二氯苯(5 毫升)分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,氩气保护,加热搅拌回流 17 小时,TLC 原料基本反应完全,有机相直接过柱,得到 100mg产物SWS-9-B1白色固体,产率 58%。
第四步：将SWS-9-B1(100mg,0.17mmol),THF(5 毫升),甲醇(1 毫升)氢氧化钠(10%,2 毫升),分别加入到 50 毫升的单口反应瓶中,加热搅拌回流 2 小时,TLC 原料基本反应完全,冷却反应液,加入适量的水(约 5 毫升),用 2N 的盐酸调 PH 值为 6 左右,有大量的固体产生,过滤,滤饼用乙醇洗,烘干,得到66mg黄色固体 SWS-B1,产率 84.7%,产品检测见图11。
实施例5：本发明化合物对自分泌运动因子（ATX）溶血磷脂酶D活性的抑制作用的检测。
自分泌运动因子溶血磷脂酶D活性在体内是水解溶血磷脂酰胆碱生产溶血磷脂酸，进一步激活膜蛋白受体引起系列生理生化变化。本发明以底物类似物荧光化合物FS–3代替溶血磷脂酰胆碱，检测激发的荧光计算ATX的酶活性，原理见图12。
方法如下：底物FS－3称量后溶解于双蒸水中，配置成0.2mM的FS－3的底物母液，试验时，将母液溶解于反应缓冲液(50mM Tris, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 5mM KCl, 140mMNaCl)中配置成500nM的工作液。将反应所需的ATX溶解于反应缓冲液中，配成5µg/ml的酶工作液。称取化合物，配置成10mM的DMSO的储存液，试验前取适量的化合物母液溶于反应缓冲液中，配置成不同梯度化合物工作液，之后向384孔板中加入25µl的500nM底物工作液和25µl的ATX工作液，加入25nl不同浓度的化合物，使其终浓度分别为0.005，0.01，0.025，0.05，0.1，0.2，0.5，1，25µM，每个浓度设定三个重复，空白对照（min）为不加ATX的孔，阴性对照(Max）中加入不含药物，但含相同体积的DMSO工作液，将检测版置于室温避光反应30min，酶标仪测定Ex485nm，Em520。化合物对ATX的抑制率计算按如下公式进行：Inhibitor(%)=(Max－conversion）／（Max－Min）X100，将化合物浓度和抑制率利用Graph prism5软件分析，获得相应的拟合曲线，计算出IC50。表1为所示结果。
表1
Figure DEST_PATH_797020DEST_PATH_IMAGE002
本发明的化合物为新型化合物，体外活性评价结果显示，本发明的化合物对ATX的溶血磷脂酶D的活性测定显示具有较好的抑制作用。其中抑制活性最好的为化合物SWS-A2、SWS-A3。
实施例6：本发明所制备化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性的测定。
本实施例采用文献报道的ATX高表达细胞株SW620、PANC－1、SKOV-3，利用MTT法测定本发明化合物对肿瘤细胞的毒性。其原理是正常细胞代谢旺盛，线粒体内的琥珀酸脱氢酶，可将四唑盐类物质（如 MTT、XTT、WST-1等）还原为紫色的结晶状的物质，沉积在细胞周围，然后通过酶标仪读取OD值，从而检测到细胞的增殖状态。
试验方案如下，培养肿瘤细胞至对数生长期，胰蛋白酶消化，调整细胞浓度为70000个／ml，将配置好的细胞悬液取100µl加入96孔板中，之后将细胞放置于37度，5% CO2的培养箱中进行培养，12小时后，向培养基中加入一系列浓度梯度的化合物，终浓度分别为：2.5，5，10，50，100，200，500µM，细胞放回培养箱汇总继续培养48h，然后加10µl／每孔的MTT，酶标仪测定490nm的OD值，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性，本发明受试化合物的IC50（抑制率在50％时的化合物浓度）数据如表2所示。
表2
Figure DEST_PATH_639074DEST_PATH_IMAGE003
结果显示，化合物对高表达ATX细胞株具有明显的抑制作用，对低表达ATX细胞株抑制作用较弱。其中SWS-A3对肠癌细胞株SW620细胞的抑制活性较好，IC50为22µM。

Claims (9)

1.一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物，其特征在在于：所述化合物为2,7位取代的咔唑衍生物，具体为5-[7-（4-R2-苄氧基）-9H-咔唑-2亚甲基]-2-R1苯酚，简称为R1-SWS-R2，结构式为
Figure 76489DEST_PATH_IMAGE001
；其中所述R1为甲基或乙基；R2为：氯、硼酸、磷酸基、羧基中的任意一种。
2.制备权利要求1所述的一种作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：对二溴苯与金属镁在无水四氢呋喃THF中发生反应合成SWS-1，在氩气保护下SWS-1与R1-异香兰素反应生成SWS-2，SWS-2溶解于二氯甲烷中，与三乙基硅烷反应脱除-OH，获得SWS-3，在SWS-3的二氯甲烷溶液中溶解咪唑，与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应生成SWS-4，将SWS-4溶解于无水四氢呋喃中加入1,2-二溴乙烷再与金属镁发生反应，反应液滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中进行反应，获得的溶液用乙酸乙酯和水进行分液，有机相饱和盐水清洗、无水硫酸钠干燥获得中间体A；中间体A与4-溴-3-硝基苯酚、化合物X1、四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4进行反应，生成中间体B，中间体B与三苯基膦PPh3、邻二氯苯混合，氩气保护下反应获得中间体C，中间体C与化合物X2反应生成R1-SWS-R2；所述化合物X1为4-氯苄氯、4-甲氧基苄氯中的任意一种；所述化合物X2为氢氧化钠、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯、4-溴苄基亚磷酸二乙酯中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：中间体A的具体制备方法为：
（1）将337mmol对二溴苯溶解于350ml的无水四氢呋喃THF中，滴加到氩气保护的三口反应瓶中，三口反应瓶中含有346mmol金属镁，滴加方法为：先加入30ml的对二溴苯的THF溶液，再加入50mg-300mg碘作为催化剂，进行回流反应，回流状态下滴加剩余的对二溴苯的THF溶液，1小时加入完毕，继续回流搅拌2小时，生成SWS-1，反应液直接投入下一步反应；
（２）氩气保护的三口瓶中，52.6mmol R1-异香兰素溶解于150ml干燥的THF中的，步骤（1）获得的反应液直接滴加到上述R1-异香兰素的THF溶液中，温度为3-7℃，1h滴加完毕，自然升温到室温反应，过夜；反应完全，冰水浴下滴加50ml的甲醇进行淬灭反应，再加入150ml水，然后乙酸调节pH值为6－7，加入500ml的甲基叔丁醚搅拌分液，有机相采用无水硫酸钠干燥，然后硅胶柱纯化得白色固体SWS-2；
（３）将步骤（２）获得的白色固体SWS-2溶解在450ml的二氯甲烷中，加入194 mmol三氟乙酸，反应液变为深红色，冰浴下滴加97mmol三乙基硅烷，30分钟滴加完毕，颜色退去，自然升到室温搅拌2小时；水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到11g无色油状物SWS-3；
（４）将步骤（３）制备的无色油状物SWS-3和2.0eq咪唑溶解于180ml的二氯甲烷中，1.5eq叔丁基二甲基氯硅烷溶解在20ml二氯甲烷中，然后在冰浴下将叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液滴加入SWS-3和咪唑的二氯甲烷溶液中，30min滴加完毕，自然升到室温反应过夜，过滤，滤液水洗分液，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得到无色油状物SWS-4；
（５）将无色油状物SWS-4溶解于160ml的无水四氢呋喃中，80ml SWS-4的无水四氢呋喃溶液滴加到含有54mmol金属镁的三口反应瓶中，加入0.5ml的1,2-二溴乙烷，加热回流反应，继续滴加剩余的SWS-4的四氢呋喃溶液，50分钟滴加完毕，备用；
（６）81mmol硼酸三甲酯溶解于120ml的THF中，冰浴下，将步骤（５）的反应液直接滴加到硼酸三甲酯的THF溶液中，30分钟滴加完毕，自然升到室温反应过夜，加热，用2N的盐酸调pH值为6，再加入250ml的乙酸乙酯和 250ml的水搅拌分液，有机相饱和盐水清洗，无水硫酸钠干燥，得浅黄色固体中间体A。
4.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：中间体B的具体制备方法为：
（1）将4-溴-3-硝基苯酚、物质的量为4-溴-3-硝基苯酚的2倍的碳酸钾溶解于干燥的二甲基甲酰胺DMF中，分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入化合物X1，油浴搅拌升温到90℃，反应液由红色变为黄色，3h后反应完全，冷却反应液，加水搅拌，析出浅黄色固体；
（2）将等物质的量的中间体A和步骤（1）所得浅黄色固体，2N碳酸钾、30ml甲苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，再加入200mg四（三苯基膦）钯即Pd(PPh3)4，加热搅拌回流过夜，反应完全，有机相硅胶柱纯化，得到黄色固体中间体B。
5.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：中间体C的具体制备方法为：所获得的黄色固体中间体B、等物质的量的三苯基磷即PPh3，５0ml邻二氯苯分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，加热搅拌回流17小时，反应完全，有机相硅胶柱纯化，得到白色固体中间体C。
6.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：所述化合物X2为氢氧化钠，R2为卤素或羧基，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：获得的中间体C 0.2g，5ml甲醇、2.5ml浓度为10%的氢氧化钠，分别加入到单口反应瓶中，加热搅拌回流2小时，反应完全，冷却反应液，加入5ml水，用2N的盐酸调pH值为6，有固体产生，过滤，滤饼用乙醇清洗，烘干，得到黄色固体产物R1-SWS-R2。
7.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：所述化合物X2为4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯，R2为硼酸基团，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：（1）单口反应瓶中加入0.97mmol中间体C、2.9mmol碳酸钾、7ml干燥的DMF，氩气保护,再加入1.35mmol 4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯,室温搅拌过夜,反应完全,加入50ml的二氯甲烷和25ml水搅拌,分液,水相为二氯甲烷萃取一次,合并有机相,过滤,干燥,硅胶柱纯化得白色泡沫状固体；（2）步骤（1）单口反应瓶中分别加入获得的白色泡沫状固体、7.49mmol高碘酸钠、11.2ml乙酸铵、24ml丙酮，室温搅拌过夜,反应完全,50ml丙酮过滤,滤饼丙酮清洗,滤液干燥,爬大板,得到白色固体；（3）单口反应瓶中加入0.28mmol四丁基氟化铵、15ml的THF,室温搅拌过夜反应完全,旋转蒸发仪蒸发干反应液,50ml二氯甲烷和50ml水进行分液,有机相干燥,过滤,滤液蒸发干燥后沉淀爬大板,得到黄色固体R1-SWS-R2。
8.根据权利要求2所述的一种制备作为自分泌运动因子抑制剂的咔唑类化合物的方法，其特征在于：所述化合物X2为4-溴苄基亚磷酸二乙酯，R2为磷酸基团，中间体C合成R1-SWS-R2的具体制备方法为：（1）将104mmol 4-溴甲基苯、121mmol磷酸三乙酯、1.3g无水氯化镍分别加入到250毫升的单口反应瓶中，氩气保护，加热到180℃，搅拌回流4小时，反应液过柱纯化，得到无色液体；（2）将57mmol（1）步骤的液体、450ml四氯化碳、20mg过氧化苯甲酰分别加入到单口反应瓶中，加热搅拌回流，分批加入57mmol N-溴代琥珀酰亚胺，加毕，回流过夜，冷却反应液，过滤，有机相直接旋干溶剂，得到黄色油状物；（3）将19mmol（2）步骤所得化合物、6.9mmol SWS-11-A2、10.4mmol碳酸钾、150ml干燥的DMF分别加入到单口反应瓶中，氩气保护，室温搅拌过夜，反应完全，加入250ml 二氯甲烷和500ml的水搅拌，分液，水相100ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，过滤，旋干，硅胶柱纯化得白色固体；（4）将（3）步骤的白色固体、二氯甲烷（100毫升），2.4mmol 四丁基氟化铵分别加入到单口反应瓶中，室温搅拌过夜，反应完全，50ml水洗三次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到黄色固体；（5）将（4）步骤黄色固体2.38mmol、100ml二氯甲烷、13mmol 三甲基溴硅烷分别加入到单口反应瓶中，室温搅拌过夜，反应完全，5ml乙醇搅拌1小时，固体析出后，旋去反应液，过滤，滤饼干燥得到类白色固体R1-SWS-R2。
9.权利要求1所述的作为自分泌运动因子抑制剂咔唑类化合物的应用，其特征在于：所述化合物在制备靶向抑制自分泌运动因子活性的药物中的用途，或在制备靶向抑制自分泌运动因子的抗肿瘤药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113100085B (zh) * 2021-04-21 2023-12-22 铜陵博锋实业有限公司 一种透亮、高吸水度的淀粉猫砂及其制备工艺
CN114773211B (zh) * 2022-04-01 2024-04-19 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051523A3 (en) * 2006-10-23 2008-08-21 Univ Georgetown Carbazole derivatives useful as medicaments in cancer therapy
KR20090108154A (ko) * 2008-04-11 2009-10-15 주식회사 엘지화학 감광성 광개시제가 치환된 아크릴계 화합물 및 이의제조방법
EP2193118A2 (de) * 2007-10-05 2010-06-09 Merck Patent GmbH Piperidin- und piperazinderivate zur behandlung von tumoren
CN102186820A (zh) * 2008-08-15 2011-09-14 乔治城大学 Rassf1a表达和人癌细胞增殖的荧光调节剂
CN104744340A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国人民大学 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051523A3 (en) * 2006-10-23 2008-08-21 Univ Georgetown Carbazole derivatives useful as medicaments in cancer therapy
EP2193118A2 (de) * 2007-10-05 2010-06-09 Merck Patent GmbH Piperidin- und piperazinderivate zur behandlung von tumoren
KR20090108154A (ko) * 2008-04-11 2009-10-15 주식회사 엘지화학 감광성 광개시제가 치환된 아크릴계 화합물 및 이의제조방법
CN102186820A (zh) * 2008-08-15 2011-09-14 乔治城大学 Rassf1a表达和人癌细胞增殖的荧光调节剂
CN104744340A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国人民大学 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A general synthesis of arylindoles and (1-arylvinyl) carbazoles via a one-pot reaction from N-tosylhydrazones and 2-nitro-haloarenes and their potential application to colon cancer";Bzeih, Tourin, et al.;《Chemical Communications》;20161014;第52卷(第88期);13027-13030 *
"自分泌运动因子受体及其配体系统的研究进展";刘秀娟等;《军事医学科学院院刊》;20071031;第31卷(第5期);474-477 *

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