CN115181053A - 手性四芳基取代甲烷的制备方法 - Google Patents
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-
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- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
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Abstract
本申请涉及合成化学技术领域，提供了一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：提供如式I所示的化合物、式II所示的化合物；将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式III所示的化合物。本申请提供的手性四芳基取代甲烷的制备方法，由于式I所示的化合物所含的间位羟基与手性磷酸负离子之间存在氢键作用，可以形成具有手性环境的碳正离子，式II所示的化合物进攻碳正离子，可以形成对R构型和S构型具有高度选择性的手性产物，且ee值高，使其具有特殊的药学性质，使其在新药物开发领域具有广阔的应用前景。该制备方法简单，制备过程绿色环保，成本低，可大规模生产。
Description
技术领域
本申请属于合成化学技术领域，尤其涉及一种手性四芳基取代甲烷的制备方法。
背景技术
由于芳基取代的甲烷在光学器件、功能材料框架、药物释放和蛋白质易位检测等方面的应用，使其在有机材料、生命科学以及超分子化学等领域引起了广泛的关注。
然而，目前芳基甲烷的合成方法有限，虽然能成功合成芳基甲烷，但由于对R构型和S构型之间的选择性(对映选择性)差，很难做到控制产物的手性，从而导致合成的芳基甲烷的ee值不高，使其在合成和药物开发领域的应用发展受到极大的限制。
发明内容
本申请的目的在于提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，旨在解决现有的芳基甲烷的制备方法存在制备方法有限且制得的芳基甲烷的ee值低的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
提供如式I所示的化合物、式II所示的化合物；
将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式III所示的化合物；
其中，式I所示的化合物～式III所示的化合物中，R1、R2和R3分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基、环烷基烷基中的任意一种；Ar选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基中的任意一种；
Ar互不相同。
与现有技术相比，本申请具有以下技术效果：
本申请第一方面提供的手性四芳基取代甲烷的制备方法，通过将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，即可合成手性四芳基取代甲烷，克服了化学和药物合成领域中无法直接催化构建手性四芳基甲烷结构的难题。由于式I所示的化合物所含的间位羟基与手性磷酸负离子之间存在氢键作用，可以形成具有手性环境的碳正离子，式II所示的化合物进攻碳正离子，可以形成对R构型和S构型具有高度选择性的手性产物，因此，合成的手性四芳基取代甲烷具有特殊的分子形状和立体构型，使其具有特殊的药学性质，且手性四芳基取代甲烷的ee值高，使其在新药物开发领域具有广阔的应用前景。另外，该制备方法操作简单，制备过程绿色环保，成本低，适用于工业化大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的手性四芳基取代甲烷的制备方法的制备流程图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
“芳基”是指一种环状的芳香基团，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环的杂环芳香基团，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。
“取代”是指一基团内的一个或多个氢原子可独立地替换为相同或不同的取代基。
本申请实施例第一方面提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式I所示的化合物、式II所示的化合物；
S20：将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式III所示的化合物；
其中，式I所示的化合物～式III所示的化合物中，R1、R2和R3分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基、环烷基烷基中的任意一种；Ar选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基中的任意一种；
互不相同。
本申请实施例提供的手性四芳基取代甲烷的制备方法，通过将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，即可合成手性四芳基取代甲烷，克服了化学和药物合成领域中无法直接催化构建手性四芳基甲烷结构的难题。由于式I所示的化合物所含的间位羟基与手性磷酸负离子之间存在氢键作用，可以形成具有手性环境的碳正离子，式II所示的化合物进攻碳正离子，可以形成对R构型和S构型具有高度选择性的手性产物，因此，合成的手性四芳基取代甲烷具有特殊的分子形状和立体构型，使其具有特殊的药学性质，且手性四芳基取代甲烷的ee值高，使其在新药物开发领域具有广阔的应用前景。另外，该制备方法操作简单，制备过程绿色环保，成本低，适用于工业化大规模生产。
在步骤S10中，式I所示的化合物为含有3-羟基苯的三芳基取代甲醇，式II所示的化合物为芳基亲核试剂。
在实施例中，式II的化合物为杂芳基化合物或取代的杂芳基化合物，即ArH选自杂芳基或取代的杂芳基中的任意一种。芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的任意一种。杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的任意一种。取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的任意一种。上述取代基中，烷基可以为C1-C20烷基或C1-C10烷基；烯基可以为C2-C20烯基或C2-C10烯基；炔基可以为C2-C20炔基或C2-C10炔基；烷氧基可以为C1-C20烷氧基或C1-C10烷氧基；烷硫基可以为C1-C20烷硫基或C1-C10烷硫基；杂环基可以为C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烯基或C3-C10杂环炔基；环烷基可以为C3-C20环烷基或C3-C10环烷基。
在步骤S20中，将式I所示的化合物和式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，具体过程如下：
式I所示的化合物失去一分子的水形成三芳基碳正离子中间体，该中间体为平面结构，其间位羟基与手性磷酸催化剂负离子之间存在氢键作用，从而形成手性环境的碳正离子，式II所示的化合物(亲核芳环)进攻碳正离子，形成对R构型和S构型具有高度选择性的手性四芳基取代甲烷。
在实施例中，式I所示的化合物和式II所示的化合物的摩尔比为1：(1-2)，可理解为式II所示的化合物是过量的，以使式I所示的化合物充分转化为手性四芳基取代甲烷。
在实施例中，手性磷酸催化剂包括基于联萘的手性磷酸催化剂(如式IV所示)、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂(如式V所示)和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂(如式VI所示)中的至少一种。具体地，手性磷酸催化剂可以选自基于联萘的手性磷酸催化剂、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂中的任意一种。这些基于轴手性骨架的手性磷酸的催化剂，使用(S)-型手性磷酸催化所得产物具有与同类骨架(R)-型手性磷酸催化所的产物相反的立体构型。
在具体的实施例中，基于联萘的手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-5-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)naphthalen-1-yl-OH，具体的化学结构为如下式V所示：
上述实施例中，手性磷酸催化剂的使用量占式I所示的化合物的0.5-10mol％。进一步地，手性磷酸催化剂的使用量占式I所示的化合物的3-8mol％。
在实施例中，合成反应条件包括：反应温度为-20-40℃，反应时间为1-24h。进一步的合成反应条件包括：反应温度为0-20℃，反应时间为10-20h。在实施例中，溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)、四氯甲烷(CCl4)、氯苯(PhCl)、氟苯(PhF)、甲苯(PhMe)和三氟甲苯(PhCF3)中的至少一种。
在实施例中，手性四芳基甲烷的制备方法，具体步骤包括：
提供0.3mmol的三芳基取代甲醇(式I)、0.33mmol的芳基亲核试剂(式II)和0.015mmol的联萘的手性磷酸催化剂(式VII)；
将三芳基取代甲醇和芳基亲核试剂溶解在6mL的溶剂DCE中形成反应混合物溶液，然后将联萘的手性磷酸催化剂缓慢滴加到反应混合物溶液中，室温条件下搅拌12h，通过TLC确定反应情况，反应完成后利用柱色谱分离得到目标产物，即高光学纯的手性四芳基甲烷(式III)。具体反应过程如下：
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ia所示的三芳基甲醇(91.9mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIa所示的目标产物，为白色发泡状固体109mg，计算产率为89％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-13.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:12.8min(major),14.9min(minor)。计算结果为90％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.30–7.10(m,8H),7.08–6.90(m,2H),6.90–6.57(m,8H),4.60(s,1H),3.11(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,154.6,147.8,145.3,136.8,135.9,130.8,130.3,128.4,128.1,127.8,127.0,125.6,125.5,123.3,123.1,122.4,121.5,120.4,119.1,117.3,113.6,112.5,110.9,58.0,55.4ppm.
IR(thin film)3409,2926,1701,1595,1484,1445,1361,1230,1025,737cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C28H22NO2[M-H]-:404.1656,found:404.1659.
实施例2
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ib所示的三芳基甲醇(91.9mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为甲基，R2为氢，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIb所示的目标产物，为白色发泡状固体118mg，计算产率为93％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-8.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AS柱；20％i-PrOH的hexanes；0.3mL/min；保留时间:28.1min(minor),33.3min(major)。计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.31–7.09(m,8H),7.07–6.98(m,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.88–6.63(m,6H),6.60(s,1H),4.53(s,1H),3.10(s,3H),2.17(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,152.7,145.8,144.8,136.8,136.0,130.8,130.3,129.5,128.3,127.8,127.0,125.5(2C),123.3,123.0,122.5,121.4,120.9,120.4,119.1,117.1,113.7,110.9,57.7,55.5,15.4ppm.
IR(thin film)3408,2925,1702,1617,1485,1456,1361,1242,1025,734cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO2[M-H]-:418.1813,found:418.1808.
实施例3
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ic所示的三芳基甲醇(97.3mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氟，R2为氢，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIc所示的目标产物，为白色发泡状固体127mg，计算产率为99％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-7.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；3％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:22.2min(major),25.4min(minor)。计算结果为90％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.29–7.08(m,8H),7.07–6.98(m,1H),6.90–6.58(m,8H),5.11(s,1H),3.11(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3,149.1(d,1JC-F＝237.1Hz),145.4,142.5(d,4JC-F＝3.2Hz),142.0(d,2JC-F＝13.8Hz),136.9,135.6,130.8,130.2,128.6,127.7,127.1,125.7,125.5,123.3,122.9(d,3JC-F＝6.0Hz),122.3,121.6,120.5,119.6,119.2,113.9(d,2JC-F＝17.8Hz),113.5,111.0,57.7,55.3ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-144.08,-144.11,-144.15ppm.
IR(thin film)3410,2927,1702,1604,1505,1432,1339,1185,1025,740cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C28H21FNO2[M-H]-:422.1562,found:422.1557.
实施例4
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Id所示的三芳基甲醇(96.1mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为甲基，R2为氢，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIId所示的目标产物，为白色发泡状固体116mg，计算产率为92％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-14.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD柱；20％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:17.5min(minor),26.9min(major)。计算结果为90％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.28–7.08(m,8H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.68(m,2H),6.68–6.60(m,2H),6.58(s,1H),6.41(s,2H),4.73–4.54(br,1H),3.08(s,3H),2.12(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,154.5,147.5,145.4,137.9,136.8,136.0,130.8,130.4,128.4,127.8,127.0,125.6(2C),123.7,123.2,122.5,121.4,120.4,119.1,114.6,113.8,113.4,111.0,58.0,55.5,21.7ppm.
IR(thin film)3411,2925,1702,1594,1484,1456,1360,1291,1024,739cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO2[M-H]-:418.1813,found:418.1809.
实施例5
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ie所示的三芳基甲醇(96.1mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为甲基，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIe所示的目标产物，为白色发泡状固体123mg，计算产率为99％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-13.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:12.3min(major),16.3min(minor)。计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.30–7.18(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.10–7.00(m,4H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.89–6.71(m,5H),6.71–6.58(m,3H),4.63(s,1H),3.12(s,3H),2.28(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,154.5,148.2,142.1,136.8,136.0,134.9,130.7,130.3,128.3,128.0,127.8,127.8,125.4,123.4,123.0,122.5,121.4,120.4,119.1,117.2,113.6,112.3,110.8,57.6,55.4,21.0ppm.
IR(thin film)3412,2925,1702,1595,1484,1456,1360,1241,1023,736cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO2[M-H]-:418.1813,found:418.1808.
实施例6
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式If所示的三芳基甲醇(101mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为甲氧基，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIf所示的目标产物，为白色发泡状固体124mg，计算产率为95％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-11.3(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:23.5min(major),28.0min(minor)。计算结果为97％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.33–7.26(m,2H),7.21(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.16–7.04(m,4H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.87–6.62(m,9H),4.73(d,J＝12.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,157.2,154.7,148.4,137.4,136.8,136.1,131.5,130.7,128.4,128.1,127.8,125.6,123.3,122.7,122.5,121.4,120.5,119.1,117.2,113.8,112.5,112.4,111.1,57.3,55.6,55.2ppm.
IR(thin film)3407,2928,1702,1596,1484,1456,1360,1241,1027,739cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO3[M-H]-:434.1762,found:434.1758.
实施例7
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ig所示的三芳基甲醇(116mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为三甲基硅基，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIg所示的目标产物，为白色发泡状固体136mg，计算产率为95％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-8.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:7.2min(major),9.2min(minor)。计算结果为97％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.32–7.11(m,7H),7.11–6.92(m,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.68(m,3H),6.67–6.52(m,4H),4.73(s,1H),3.04(s,3H),0.20(s,9H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,154.6,147.7,146.1,137.1,136.7,136.0,132.2,130.8,129.7,128.4,128.1,127.8,125.6,123.1,123.0,122.5,121.5,120.5,119.1,117.4,113.8,112.5,111.0,58.0,55.5,-0.9ppm.
IR(thin film)3407,2954,1702,1594,1484,1457,1361,1243,1106,739cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C31H30NO2Si[M-H]-:476.2051,found:476.2050.
实施例8
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ih所示的三芳基甲醇(97.3mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氟，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIh所示的目标产物，为白色发泡状固体109mg，计算产率为87％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-8.7(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:10.3min(major),12.7min(minor)。计算结果为87％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.30–7.20(m,2H),7.20–7.11(m,3H),7.10–7.00(m,1H),6.89–6.71(m,6H),6.71–6.59(m,4H),3.14(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9(d,1JC-F＝244.3Hz),158.3,154.6,147.6,140.9,136.8,135.6,131.8(d,3JC-F＝7.8Hz),130.7,128.5,128.2,127.6,125.4,123.2,122.9,122.3,121.6 120.4,119.3,117.1,113.69(d,2JC-F＝20.9Hz),113.5112.6,111.0,57.4,55.3ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.9–-1118.1(m)ppm.
IR(thin film)3410,2928,1701,1596,1484,1457,1362,1224,1103,741cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C28H21FNO2[M-H]-:422.1562,found:422.1559.
实施例9
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ii所示的三芳基甲醇(105mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为1,3-二氧环戊基，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIi所示的目标产物，为白色发泡状固体132mg，计算产率为98％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-8.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:11.6min(major),16.2min(minor)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.28–7.21(m,1H),7.21–7.14(m,2H),7.05–6.96(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.83–6.68(m,3H),6.68(dm,5H),6.68–6.70(m,2H),5.81(d,J＝7.5Hz,2H),4.91–4.66(s,1H),3.13(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,154.6,148.1,146.6,145.2,139.3,136.8,135.9,130.7,128.5,128.1,127.8,125.5,123.7,123.1,122.9,122.5,121.5,120.4,119.2,117.2,113.7,112.5,111.5,111.0,106.8,100.7,57.8,55.5ppm.
IR(thin film)3410,2925,1702,1595,1482,1437,1360,1228,1036,738cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H22NO4[M-H]-:448.1554,found:448.1552.
实施例10
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ij所示的三芳基甲醇(96.1mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3为乙基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIj所示的目标产物，为白色发泡状固体124mg，计算产率为99％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-13.7(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:10.3min(major),12.7min(minor)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.28–7.08(m,8H),7.08–6.88(m,2H),6.84–6.57(m,8H),4.58(s,1H),3.53(q,J＝7.0Hz,2H),0.66(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.4,154.5,147.7,145.2,136.8,134.9,130.9,130.5,128.3,128.0,127.9,126.9,125.6,125.5,123.3,123.2,122.5,121.4,119.7,119.1,117.5,112.6,112.3,110.9,63.1,58.0,14.1ppm.
IR(thin film)3411,2925,1702,1595,1486,1417,1361,1227,1039,735cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO2[M-H]-:418.1813,found:418.1810.
实施例11
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ik所示的三芳基甲醇(115mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3为苯甲基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIk所示的目标产物，为白色发泡状固体132mg，计算产率为91％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-15.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；4％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:10.8min(major),15.3min(minor)。计算结果为85％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.28–7.17(m,5H),7.17–7.07(m,6H),7.01(dd,J＝16.0,7.9Hz,2H),6.87–6.62(m,9H),6.59(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),4.57–4.46(m,2H),4.40(s,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,154.6,147.6,145.1,137.3,136.8,135.1,131.1,130.6,128.4,128.1,128.0,127.8,127.2,127.1,126.9,125.8,125.6,123.3,122.8,122.4,121.4,120.3,119.1,117.6,113.3,112.5,111.0,69.7,58.1ppm.
IR(thin film)3410,2924,1702,1595,1484,1444,1361,1221,1014,734cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C34H26NO2[M-H]-:480.1969,found:480.1969.
实施例12
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Il所示的三芳基甲醇(101mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3包括间位甲氧基和对位甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIl所示的目标产物，为白色发泡状固体130mg，计算产率为99％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-15.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；5％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:14min(major),15.9min(minor)。计算结果为85％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.21–7.06(m,6H),7.06–6.93(m,3H),6.78–6.68(m,2H),6.68–6.60(m,3H),6.57(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.23(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(s,1H),3.71(s,3H),3.07(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,159.3,154.6,148.0,145.6,136.8,131.3,130.3,128.5,128.1,127.8,127.0,125.53,125.47,123.5,123.0,122.4,121.4,119.1,117.3,112.4,111.0,103.6,101.1,57.4,55.3,55.3ppm.
IR(thin film)3409,2926,1702,1605,1580,1496,1440,1259,1032,737cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C29H24NO3[M-H]-:434.1762,found:434.1758.
实施例13
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Im所示的三芳基甲醇(102mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.7mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(30.8mg，3.0μmol，10mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3包括甲氧基和氯，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIm所示的目标产物，为白色发泡状固体99mg，计算产率为75％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-10.4(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；3％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:24min(major),27.1min(minor)。计算结果为80％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.24–7.09(m,8H),7.08–6.98(m,1H),6.79–6.68(m,3H),6.68–6.60(m,3H),6.58(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),4.90–4.62(m,1H),3.05(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,154.7,147.1,144.8,137.8,136.8,130.7,130.2,128.3,128.1,127.4,127.2,125.9,125.6(2C),123.0,122.3,122.1,121.7,119.4,117.3,114.8,112.8,111.1,58.0,55.7ppm.
IR(thin film)3415,2924,1701,1596,1587,1480,1440,1244,1023,735cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C28H21ClNO2[M-H]-:438.1266,found:438.1257.
实施例14
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式In所示的三芳基甲醇(96.1mg，0.3mmol)、如式IIb所示的吲哚(43.3mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3包括甲氧基和氯，Ar为6-甲基吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIn所示的目标产物，为白色发泡状固体124mg，计算产率为95％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-19.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；3％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:10.2min(major),14.7min(minor)。计算结果为80％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.29–7.15(m,2H),7.10–6.98(m,4H),6.98–6.91(m,2H),6.87–6.72(m,4H),6.67–6.54(m,3H),6.40(s,1H),4.69–4.53(m,1H),3.08(s,3H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,154.5,148.2,142.2,136.1,135.1,134.9,130.9,130.3,128.3,128.1,128.03,128.01,127.8,125.7,123.1,123.0,122.8,122.1,120.4,117.3,113.7,112.3,110.5,57.7,55.5,21.5,21.0ppm.
IR(thin film)3402,2921,1702,1595,1509,1486,1433,1361,1230,734cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C30H26NO2[M-H]-:432.1969,found:432.1966.
实施例15
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ie所示的三芳基甲醇(96.1mg，0.3mmol)、如式IIc所示的吲哚(57.8mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3包括甲氧基和氯，Ar为6-甲酸甲酯吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIo所示的目标产物，为白色发泡状固体114mg，计算产率为92％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-20.6(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；3％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:12.9min(major),20.6min(minor)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.22–7.16(m,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.10–7.01(m,3H),7.00–6.88(m,3H),6.81–6.67(m,5H),6.58(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.84(s,1H),3.62(s,3H),3.06(s,3H),2.23(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,158.4,154.9,147.7,142.1,139.5,135.6,135.1,130.6,130.3,128.4,128.1,127.8,127.3,126.6,125.3,124.5,122.8(2C),120.8,120.5,117.5,113.6,112.7,110.8,57.6,55.4,51.8,20.9ppm.
IR(thin film)3345,2924,1701,1613,1582,1484,1355,1224,1023,752cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C31H26NO4[M-H]-:476.1867,found:476.1867.
实施例16
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式In所示的三芳基甲醇(91.9mg，0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.6mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg，1.5μmol，5mol％)；其中，R1为氢，R2为氢，R3为甲氧基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIp所示的目标产物，为白色发泡状固体120mg，计算产率为99％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-2.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD柱；20％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:18.1min(minor),21.0min(major)。计算结果为40％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.14(m,5H),7.14–7.01(m,4H),6.83–6.58(m,8H),4.79(s,1H),3.73(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.5,154.8,148.8,146.6,138.6,136.9,131.8,130.7,128.6,127.8,127.5,126.1,125.7,123.8,123.5,122.9,121.7,119.2,117.9,113.0,112.7,111.2,58.7,55.3ppm.
IR(thin film)3411,2931,1701,1597,1507,1442,1245,1180,1032,745cm-1.
HRMS(CI-)Calcd for C28H22NO2[M-H]-:404.1656,found:404.1653.
实施例17
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Io所示的三芳基甲醇(92.5mg,0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.6mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg,1.5μmol,5mol％)；其中，R1为氢，R2为甲氧基，R3为氟，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIq所示的目标产物，为白色发泡状固体115mg，计算产率为94％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-8.9(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
IC柱；5％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:15.9min(minor),18.3min(major)。计算结果为89％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、氟谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.31–7.15(m,3H),7.14–6.85(m,8H),6.83–6.71(m,3H),6.71–6.53(m,3H),4.59(d,J＝8.5Hz,1H),2.28(s,3H)ppm.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6(d,1JC-F＝249.9Hz),154.1,146.4,140.9,136.2,135.1,133.6(d,2JC-F＝10.9Hz),130.5(d,3JC-F＝3.5Hz),129.3,128.3(d,3JC-F＝8.7Hz),128.0,127.7,126.9,124.8,122.9,122.3,121.6,121.3,121.0,118.6,116.6,115.74(d,2JC-F＝23.0Hz),112.5,110.5,56.3,20.4ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.6–-101.4(m)ppm.
IR(thin film)3413,3020,1701,1588,1482,1447,1361,1219,1103,748cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C28H22FNNaO[M+Na]+:430.1578,found:430.1581.
实施例18
本实施例提供一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，包括以下步骤：
S10：提供如式Ip所示的三芳基甲醇(102mg,0.3mmol)、如式IIa所示的吲哚(38.6mg，0.33mmol)以及(R)-CPA基于联萘的手性磷酸催化剂(15.4mg,1.5μmol,5mol％)；其中，R1为氢，R2为甲氧基，R3为萘基，Ar为吲哚基；
S20：将三芳基甲醇、吲哚以及基于联萘的手性磷酸催化剂置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(6mL)，室温搅拌12小时，减压旋干大部分1，2-二氯乙烷，得到粗产物；其反应过程如下：
S30：将粗产物用于硅胶柱层析进行分离纯化，得到如式IIIq所示的目标产物，为白色发泡状固体115mg，计算产率为94％。
在制备完成之后，为了进一步验证纯化得到的化合物确实为本实施例所要制备的目标产物，对所得产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振。其中，测试的分析如下：
1、25℃下测定的比旋光度[α]D 25:-0.9(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD柱；20％i-PrOH的hexanes；1mL/min；保留时间:12.0min(minor),22.0min(major)。计算结果为87％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.69(m,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.17–7.04(m,3H),7.03–6.85(m,5H),6.84–6.62(m,4H),6.60–6.54(m,1H),6.50(s,1H),4.48(s,1H),2.24(s,3H)ppm.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.8,148.1,143.0,142.4,136.6,135.5,134.8,132.9,130.9,129.7,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.1,126.2,125.0,124.7,124.1,123.7,123.5,122.8,121.7,119.3,117.8,113.0,111.0,59.4,21.0ppm.
IR(thin film)3415,3051,1701,1591,1484,1415,1361,1221,1104,741cm-1.
HRMS(CI+)Calcd for C32H25NNaO[M+Na]+:462.1828,found:462.1830.
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种手性四芳基取代甲烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供如式I所示的化合物、式II所示的化合物；
将所述式I所示的化合物和所述式II所示的化合物溶解在溶剂中，在手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式III所示的化合物；
其中，所述式I所示的化合物～式III所示的化合物中，R1、R2和R3分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基、环烷基烷基中的任意一种；Ar选自芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基中的任意一种；
所述Ar互不相同。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的任意一种；和/或
所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的任意一种；和/或
所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的任意一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂包括基于联萘的手性磷酸催化剂、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂中的至少一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述基于联萘的手性磷酸催化剂的化学结构为如下式V所示：
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示的化合物和所述式II所示的化合物的摩尔比为1：(1-2)；和/或
所述手性磷酸催化剂的使用量占所述式I所示的化合物的0.5-10mol％。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述合成反应条件包括：反应温度为-20-40℃，反应时间为1-24h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种。
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| WEI LIU ET AL.: "Asymmetric Synthesis of β‑Indolyl Cyclopentanones and Cyclopentylamides with an All-Carbon Quaternary Stereocenter via Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Friedel−Crafts Alkylation Reactions" * |
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