CN106674129A - 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法 - Google Patents

一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN106674129A CN201611266031.7A CN201611266031A CN106674129A CN 106674129 A CN106674129 A CN 106674129A CN 201611266031 A CN201611266031 A CN 201611266031A CN 106674129 A CN106674129 A CN 106674129A
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贾敏一
田丹妮
鞠伟会
裴少萌
田蕾
丁顺军
刘柯
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    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法，该类化合物以甘草查尔酮A、胍类化合物为原料，在乙醇作为溶剂下反应合成得到。该方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤先导化合物的研究。

Description

一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类化合物及 其合成方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法。
背景技术
肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以嘧啶环为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。
甘草查尔酮A被视为胀果甘草的种属特异性成分，其结构如下所示。
近年来，研究发现甘草查尔酮A具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降脂、解痉和抗疟抗寄生虫等多种生物活性，在医药领域具有很大的开发价值。但甘草查尔酮A是平面性强的分子，水溶性差，所以，通过合理、安全的结构修饰来增强甘草查尔酮A的水溶性，开发天然产物甘草查尔酮A的更多生物活性成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法。
本发明的实现过程如下：
结构通式(I)所示的化合物：
其中：R为C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基、硝基；所述的取代基为：卤素、C1-C4的烷氧基、氰基、三氟甲基、苯氧基。
结构通式（I）所示的化合物的合成方法，以甘草查尔酮A、胍类化合物为原料，以有机碱作为催化剂，在乙醇作为反应溶剂的条件下进行合成；
。
具体包括如下步骤，
（1）向反应器中按摩尔比为1:1~1:1.5加入甘草查尔酮A和胍类化合物，加入有机溶剂混合均匀，加入有机碱催化剂，加热到60℃~85℃，回流反应3~8小时；
（2）将步骤（1）反应体系的固液混合物减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
步骤（1）中所述的甘草查尔酮A：胍类化合物的摩尔比范围为1:1 ~1:1.3；有机溶剂为乙醇；反应温度为70℃~80℃；有机碱催化剂为三乙胺。
嘧啶环是很多天然化合物和合成药物中的核心结构单元，作为杂环化合物中的一个重要分支，嘧啶类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基可以多方位的变换而在药物领域中得到广泛应用。将嘧啶环引入甘草查尔酮A的化学结构中，有望增强其生物活性，提高选择性，具有重要的理论价值和实际应用价值。
本发明的优点在于：原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，解决了现有技术产率低的问题，同时将嘧啶环引入到甘草查尔酮A的化学结构中，对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类化合物的合成方法，具体包含如下步骤：
（1）向反应器中按摩尔比为1:1~1:1.5加入甘草查尔酮A、胍类化合物，加乙醇混合均匀，其中溶剂体积小于反应器容积的2/3，加入有机碱催化剂三乙胺，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到60℃~85℃，回流反应3~8小时；
（2）反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；
（3）将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
实施例1
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-甲基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（1）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-甲基胍56.16mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应3小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物127.87mg，收率为54.98%。
棕黄色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K)：d 7.85 (2H, d), 6.95(1H, s), 6.85 (2H, d), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.00-4.98(2H, t), 3.9 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.04 (3H, s), 1.76 (1H, m), 1.69 (6H, s)1.51 (1H, m); 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 164.6, 160.8, 156.1, 155.0,153.6, 148.8, 133.2, 129.1, 125.2, 116.4, 116.0, 111.1, 103.8, 57.1, 56.1,40.8, 39.8, 31.0, 28.6; HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd: 395.3635, found:395.3042。
实施例2
4-（3-苄基-6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（2）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-苄基胍114.63mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物164.53mg，收率为59.28%。
棕黄色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K): d 7.85 (2H, d), 7.26-7.23 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.85 (2H, d), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, m), 5.35(2H, s), 5.00-4.98 (2H, m), 3.9 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (2H, s), 1.76(1H, m), 1.69 (6H, s), 1.51 (1H, m) ; 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 164.6,160.8, 156.1, 155.0, 153.0, 153.6, 148.8, 136.4, 133.2, 129.1, 128.5, 127.9,127.0, 125.2, 116.4,116.0,111.1, 103.8, 56.1, 54.5, 47.3, 41.1, 39.8,28.6 ;HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd: 450.4595, found: 450.3804。
实施例3
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-苯基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（3）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-苯基胍103.85mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应5小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物136.54mg，收率为50.71%。
棕黄色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K)：d 7.85 (2H, d), 7.23(2H, t), 6.98 (1H, s), 6.85 (2H, d), 6.77 (1H, t), 6.60 (2H, d), 6.41 (1H,s), 6.30 (1H, t), 5.35 (2H, s), 5.00-4.98 (2H, m), 3.9 (1H, t), 3.83 (3H, s),1.88 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.63 (1H, m) ; 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm):164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 144.4, 133.2, 129.5, 129.1, 125.2, 121.6,120.8, 119.4, 116.9, 116.0,111.1, 103.8, 65.2, 56.1, 40.1, 39.8, 28.6 ; HRMS(ESI) for (M+H)+: calcd: 457.3329, found: 457.2917。
实施例4
4-（3-（2-氟苯基）-6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（4）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（2-氟苯基）胍117.68mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物131.69mg，收率为47.05%。
棕色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K)：d 7.85 (2H, d), 7.02(1H, d), 7.00 (1H, t), 6.98 (1H, s), 6.85 (2H, d), 6.83 (1H, d), 6.59 (1H,t), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.00-4.98 (2H, m), 3.9 (1H, m),3.83 (3H, s), 1.88 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.63 (1H, m) ; 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 133.2, 130.5, 129.1, 128.3,125.2, 121.8, 121.6, 116.9, 116.3, 116.0, 115.3, 111.1, 103.8, 65.2, 56.1,40.7, 39.8, 28.6, 17.2; HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd: 474.4599, found：474.4302。
实施例5
4-（3-（3-溴苯基）-6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（5）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（3-溴苯基）胍164.47mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应8小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物137.33mg，收率为43.48%。
棕色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K): d 7.85 (2H, d), 6.92(1H, m), 6.85 (2H, d), 6.79 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.59 (1H, m), 6.41 (1H,s), 6.30 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.00-4.98 (2H, t), 3.9 (1H, m), 3.83 (3H, s),1.88 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.63 (1H, m); 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm):164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 146.6, 133.2, 130.6, 129.1, 128.4, 125.2,123.9, 121.6, 120.0, 118.4, 116.9, 116.0, 112.7, 111.1, 103.8, 65.2, 56.1,40.7, 39.8, 28.6 ; HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd: 475.3234, found：475.2763。
实施例6
4-（3-（3-氯苯基）-6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（6）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（3-氯苯基）胍130.32mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到70℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物138.93mg，收率为47.97%。
棕色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K): d 7.85 (2H, d), 7.17(1H, t), 6.98 (1H, s), 6.85 (2H, d), 6.81 (1H, d), 6.78 (1H, m), 6.48 (1H,m), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.00-4.98 (2H, t), 3.9 (1H, m),3.89 (3H, s), 1.88 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.63 (1H, m) ; 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm):164.4, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 145.8, 135.1, 133.2, 130.9,129.1, 128.5, 127.7, 125.2, 121.6, 120.7, 118.3 116.9, 116.0, 111.1, 103.8,65.2, 56.1, 40.7, 39.8, 28.6, HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd:490.7919, found:490.6086。
实施例7
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-（3-甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（7）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（3-甲基苯基）胍126.92mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到80℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物139.42mg，收率为48.58%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),7.12(1H, t), 6.95(1H, s), 6.85 (2H, d, J=7.52Hz), 6.41(1H, s), 6.31(1H, m),6.30(1H, q), 6.16(1H, m), 6.15(1H, m), 5.35(2H, s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H,t), 3.83(6H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s). 13CNMR (75MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 164.6, 161.4, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 145.4, 133.2, 129.1, 128.3,125.2, 124.6, 121.6, 117.3, 116.4, 111.4, 109.2, 103.8, 65.2, 56.1, 55.8,40.7, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 486.23, found:486.57。
实施例8
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-（3-苯氧基苯基）-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（8）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（3-苯氧基苯基）胍174.61mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物139.44mg，收率为43.08%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),7.41(2H, t), 7.19(1H, m), 7.17(1H, m), 7.14(2H, m), 6.95(1H, s), 6.85(2H, d,J=7.52Hz), 6.41(1H, s), 6.32(1H, m), 6.30(2H, m), 6.19(1H, m), 5.35(2H, s),5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H, t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s).13CNMR(75MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 160.8, 157.8, 157.0, 155.1, 154.7,148.8, 144.1, 133.2, 129.1, 128.3, 125.2, 121.7, 118.9, 116.4, 112.5, 111.1,107.3, 103.8, 99.8, 65.2, 56.1, 40.7, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd:548.25, found:548.64。
实施例9
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-（4-甲氧基苯基）-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（9）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（4-甲基苯基）胍126.92mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到60℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物132.43mg，收率为46.15%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),6.95(1H, s), 6.85(2H, d, J=7.52Hz), 6.77(2H, d, J=7.43Hz), 6.71(2H, d, J=7.34Hz), 6.41(1H, s), 6.30(1H, q), 5.35(2H, s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H, t),3.83(6H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s). 13CNMR(75MHz, DMSO-d6) δ (ppm):164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 151.7, 148.8, 136.7, 133.2, 129.1, 128.3, 125.2,121.6, 116.4, 115.1, 114.5, 111.1, 103.8, 65.2, 56.1, 55.8, 40.7, 39.8, 28.6.HRMS (ESI) for (M+H)+: calcd: 486.23, found:486.57。
实施例10
4-（6-（4-羟基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-5,6-二氢吡啶1（2H） - 基）苄腈(10)的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（4-氰基苯基）胍123.07mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物140.42mg，收率为49.44%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),7.42(2H, d, J=7.43Hz), 6.95 (1H, s), 6.85(2H, d, J=7.52Hz), 6.78(2H, d, J=7.43Hz), 6.41(1H, s), 6.30(1H, q), 5.35(2H, s), 5.0-4.98(2H, m), 3.9(1H, t),3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s). 13CNMR(75MHz, DMSO-d6) δ (ppm):164.6, 160.8, 155.1, 154.7, 148.8, 133.1, 129.1, 128.3, 125.2, 121.6, 118.6,116.4, 114.2, 111.1, 103.8, 101.0, 65.2, 56.1, 40.7, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 481.22, found:482.56。
实施例11
4-（3-（4-氟苯基）-6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（11）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（4-氟苯基）胍117.68mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到85℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物142.63mg，收率为50.96%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),7.02(2H, t), 6.95(1H, s), 6.85(2H, d, J=7.52Hz), 6.58(2H, m), 6.41(1H, s),6.30(1H, q), 5.35(2H, s), 5.00-4.98(2H, m), 3.9(1H, t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s). 13CNMR(75MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 160.8, 155.4,154.7, 148.8, 140.0, 133.2, 129.1, 128.3, 125.2, 121.6, 116.4, 115.1, 111.1,103.8, 65.2, 56.1, 40.7, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 474.21,found:474.54。
实施例12
4-（6-（4-羟基苯基）-2-亚氨基-3-（4-苯氧基苯基）-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基）-5-甲氧基-2-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯酚（12）的制备。
向反应器中加入甘草查尔酮A200mg(1mmol)和1-（4-苯氧基苯基）胍174.61mg（1.3mmol），加50mL乙醇做溶剂，加0.5mL三乙胺作为催化剂，置于磁力搅拌器上搅拌，加热到75℃，回流反应6小时。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物167.35mg，收率为51.70%。
棕色固体粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 300K):d 7.85(2H, d, J=7.52Hz),7.41(2H, t), 7.17(1H, m), 7.14(2H, m), 6.95(1H, s), 6.85(2H, d, J=7.52Hz),6.79(2H, m), 6.78(2H, m), 6.41(1H, s), 6.30(1H, q), 5.35(2H, s), 5.0-4.98(2H,m), 3.9(1H, t), 3.83(3H, s), 1.88-1.63(2H, m), 1.69(6H, s). 13CNMR(75MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 160.8, 157.0, 154.7, 155.1, 148.8, 142.6, 137.5,133.2, 129.1, 128.4, 125.2, 121.7, 118.9, 116.3, 113.2, 111.1, 103.8, 65.2,56.1, 40.7, 39.8, 28.6. HRMS(ESI)for(M+H)+: calcd: 548.25, found:548.64。
实施例13
本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(A-549)，人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μl。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μl MTT（2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50 计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类衍生物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
化合物5和化合物2在所测试的3种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，化合物1和11次之，在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是部分甘草查尔酮A二氢氨基嘧啶类衍生物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于阿糖胞苷，可用于抗肿瘤药物的研究。
表1 化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50（单位：μmol/L）

Claims (7)

1.结构通式(I)所示的化合物，
其中：R为C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基、硝基，所述的取代基为卤素、C1-C4的烷氧基、氰基、三氟甲基、苯氧基。
2.结构通式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于：由甘草查尔酮A、胍类化合物为原料，以有机碱作为催化剂，在乙醇作为反应溶剂的条件下进行合成，
。
3.根据权利要求2所述合成方法，其特征在于包括如下步骤，
（1）向反应器中按摩尔比为1:1~1:1.5加入甘草查尔酮A和胍类化合物，加入溶剂乙醇混合均匀，加入有机碱催化剂三乙胺，加热到60℃~85℃，回流反应3~8小时；
（2）将步骤（1）反应体系的固液混合物减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甘草查尔酮A：胍类化合物的摩尔比范围为1:1 ~1:1.3。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应温度为70℃~80℃。
6.权利要求1所述化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于所述肿瘤为肝癌、肺癌、胃癌。
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