CN101434524B - 4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素及其制备方法和在制备抗癌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成抗肿瘤药物,具体涉及合成4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素以及其用途。该化合物由姜黄素与香兰醛经Knovenagel缩合制得。本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素对多种肿瘤细胞均有明显抑制,尤其是对K562、B16、HepG2、SW480、SH-SY5Y细胞,该化合物对它们的增殖抑制作用明显比Cur的好,其半数抑制浓度约为Cur的1/9。该化合物能明显抑制在体B16肿瘤的大小及重量。
Description
技术领域
本发明涉及合成抗肿瘤药物,具体涉及合成4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素以及其用途。
背景技术
姜黄素(姜黄素curcumin,简称Cur)在印度、中国、日本、韩国等地有上千年的食用和药用记载。目前国内外研究发现姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗血管生成、抗氧化和神经保护等多种活性。但是姜黄素水溶性差,其水溶液不稳定,尤其在中性至碱性pH值条件下更不稳定,姜黄素口服后在体内代谢快,生物利用度低,血药浓度较低,已成为限制其临床应用的主要因素。通过结构改造合成姜黄素衍生物,增强活性、水溶性有重要意义。目前姜黄素类似物抗肿瘤方面国外专利授权的有:Vander Jagt等用对NF-κB和AP-1因子抑制,筛选抗肿瘤活性姜黄素类似物(US20070060644),Lee等的雄激素受体拮抗剂姜黄素类似物(US006790979),Snyder等的抗肿瘤和抗血管生成活性姜黄素类似物(US006664272)。
国内外对姜黄素的结构改造路线主要有:改变苯环上取代基种类和位置、β-二酮缩合或为单酮、改变中间不饱和共扼连接链、还原不饱和双键、4位活泼亚甲基取代等,对活性研究仍处于体外实验阶段。
与本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素最接近的文献有:Zambre,A.P等(Bioorg.Med.Chem.2006,14,7196-7204)合成了4-(2-羟基苯亚甲基)、4-(2,3-二羟基苯亚甲基)、4-(3,4-二羟基苯亚甲基)姜黄素(依次为化合物2,3,4),评价了以上化合物抑制人白血病细胞KBM-5的活性(该细胞由肿瘤坏死因子诱导细胞核转录因子活化和增殖),以及对肿瘤细胞Jurkat,H1299,and MM1的抑制活性,但以上化合物活性均比姜黄素要低。
本发明通过在姜黄素母体4位引入活性结构单元3,4-二取代苯亚甲基合成新的姜黄素类似物,并评价其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素,其结构式为:
本发明的目的之二,在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素的制备方法。
本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素由姜黄素与香草醛经Knovenagel缩合制得。
具体而言,姜黄素,香草醛,甲醇,加入催化量哌啶,室温下搅拌反应,浓缩移去溶剂,残余物用硅胶柱色谱分离纯化,得红褐色粉末。其反应过程示意式如下:
本发明目的之三在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素,用于制备抗肿瘤药物的应用。
4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素,可用于但不局限于制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌药物。
与本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素结构、活性最接近的文献有:Zambre,A.P等(Bioorg.Med.Chem.2006,14,7196-7204)合成了4-(2-羟基苯亚甲基)、4-(2,3-二羟基苯亚甲基)、4-(3,4-二羟基苯亚甲基)姜黄素(依次为化合物2,3,4),评价了以上化合物抑制人白血病细胞KBM-5的活性(该细胞由肿瘤坏死因子诱导细胞核转录因子活化和增殖),以及对肿瘤细胞Jurkat,H1299,and MM1的抑制活性,但以上化合物活性均比姜黄素要低。
而本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素对多种肿瘤细胞均有明显抑制,尤其是对K562、B16、HepG2、SW480、SH-SY5Y细胞,该化合物对它们的增殖抑制作用明显比姜黄素的好,其半数抑制浓度约为姜黄素的1/9。该化合物能明显抑制在体B16肿瘤的大小及重量,而目前国内外类似化合物均未见相关体内活性报道。
具体实施方式
实施例1 4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素的合成。
合成原料姜黄素、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(香草醛)、哌啶均为国药集团化学试剂有限公司,试剂均为分析纯。核磁共振波谱仪(mercury-300,美国Varian公司)离子阱质谱仪(DECAX-30000,美国Thermo Finnigan公司);显微熔点仪(X-4,上海精密仪器厂)。
姜黄素2.2g(6mmol),甲醇50ml,加入催化量哌啶,香草醛0.91g(6mmol),室温下搅拌反应48小时,浓缩移去溶剂,残余物用硅胶柱色谱分离纯化,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶3,得红褐色粉末0.9克(产率30%)。mp96-98℃,分子式C29H26O8,1H NMR(300MHz,DMSO):δ(ppm)3.72(s,3H,OCH3),3.86(s,6H,2OCH3),6.77-7.17(m,9H,ArH),7.42(d,2H,J=15.0Hz,C2-H和C6-H),7.55(d,2H,J=15.0Hz,C1-H和C7-H),7.96(s,1H,=CH-Ar).ESI-MS m/z[M-H]501.2。
实施例2 4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素抑制肿瘤细胞K562,HL-60,B-16,SW480,HepG2,MGC80-3,SH-SY5Y,Bxpc-3的体外生长活性:
2.1.细胞系
K562:人类慢性粒细胞白血病急变细胞系
HL-60:人类急性髓系白血病细胞系
B16:小鼠黑色素瘤B16细胞株。
SW480:人结肠癌细胞
HepG2:人肝肿瘤细胞
MGC80-3:人胃癌细胞
SH-SY5Y:人神经母细胞瘤细胞
Bxpc-3:人胰腺癌细胞
以上细胞均来源于中科院上海细胞库。
2.2细胞培养
细胞培养液配方见表1,细胞在37℃,5%CO2孵育箱中培养,取对数生长期细胞用于增殖、凋亡实验。
表1培养液配方
细胞株 | 培养液 |
K562 | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
HL60 | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
B16 | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
SW480 | DMEM+10%胎牛血清 |
HepG2 | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
Bxpc-3 | DMEM+10%胎牛血清 |
MGC80-3 | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
SH-SY5Y | RPM11640培养液+10%小牛血清 |
2.3 MTT法观察4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素对细胞增殖的抑制作用
将处于对数生长期的细胞,按密度为悬浮细胞50000个/孔、贴壁细胞8000~12000个/孔接种于96孔板里。实验组(贴壁细胞待贴壁后)分别加入不同浓度的4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素和姜黄素,对照组不加药,另设空白组,即只加培养基,无细胞,每组设三个平行孔,37℃培养48h,加入5mg/ml的MTT溶液20ul/孔,继续培养4h后,离心弃上清,加入DMSO150ul,振荡10min,充分裂解后,用全自动酶标仪(美国BIO-RAD公司生产)检测570nm处的吸光度(OD570)值。根据吸光度计算细胞生长抑制率。
细胞生长抑制率=[对照孔OD值-实验孔OD值]/[对照孔OD值-空白孔OD值]×100%
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图,可得到剂量反应曲线,根据线性回归方程求出该药物的半数抑制浓度IC50,即细胞存活率减少50%时的药物浓度。
2.4结果
4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖。由表2可以看到,该化合物对本实验中的各种细胞株都表现出比母体姜黄素更强的抑制作用,尤其是K562、HepG2、SW480、SH-SY5Y这四株细胞株,该化合物对它们的增殖抑制作用明显比姜黄素的好,其半数抑制浓度约为姜黄素的1/9。以上结果表明该化合物体外肿瘤细胞增殖抑制作用比其母体姜黄素的抑制作用强。
实施例3腹腔注射对B16黑色素瘤的抑制作用
3.1材料 BALB/C小鼠,6~8wk龄,雌性,体重18g,中国科学院上海动物实验中心提供。小鼠黑色素瘤B16细胞株。4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素制成固体分散剂,使用前用生理盐水溶解成所需浓度。
3.2方法
3.2.1荷瘤小鼠模型的建立B16肿瘤细胞传两代以上,调整细胞数至107/ml,0.2mL/只接种于小鼠右前肢皮下,接种2只,待约两周,剥瘤,匀浆,再接种30只。
3.2.2分组共分为2组:接种瘤株24h后的小鼠随机分成2组:I组为生理盐水组(即肿瘤对照组),II组为给药组(剂量为50mg/kg),给药方法为腹腔注射,0.1ml/10g,共给药10天。
3.2.3抑瘤率处死小鼠后剥瘤称瘤质量,计算抑瘤率.肿瘤抑制率(%)=对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量/对照组平均瘤质量×100%。
3.2.4结果
体内移植肿瘤实验亦观察到4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素对小鼠黑色素瘤B16有一定的治疗作用。连续腹腔注射4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素(50mg/kg/d)10天,观察到4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素在体肿瘤的大小及重量受到明显的抑制,抑制率可达到54.1%(见表3)。
表3 4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用
**P<0.01与对照组比较
Claims (2)
1.式I的4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素用于制备抗肿瘤药物的应用
(式I) 。
2.权利要求1所述的4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)姜黄素用于制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于:所述治疗的肿瘤是白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌。
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Satyendra Mishra等人.Synthesis and exploration of novel curcumin analogues as anti-malarial agents.《Bioorganic & * |
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