CN101492480A

CN101492480A - 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4,5-二芳基咪唑的合成方法

Info

Publication number: CN101492480A
Application number: CNA2009100581808A
Authority: CN
Inventors: 吕世明; 杨聪玲; 李颖; 尹述凡
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2009-07-29

Abstract

本发明公开的2－(4－β－D－吡喃阿洛糖苷－苯基)－4，5－二芳基咪唑(I)，涉及一种天然产物豆腐果苷的衍生物。该类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥等功效的植物活性单体豆腐果苷为先导化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，引入芳基取代的咪唑环，设计并制备对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物；其合成方法如下：将豆腐果苷(A)，2－羟基－1，2－二芳基乙酮和醋酸铵(以及有机胺)合并，通过缩合反应，合成2－(4－β－D－吡喃阿洛糖苷－苯基)－4，5－二芳基咪唑。

Description

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基咪唑的合成方法

本发明涉及一种天然产物的半合成，对具有镇静、安眠、抗惊厥、止痛等多种生物活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，引入了取代咪唑环。

技术背景

豆腐果苷(A)即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是是从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，具有多种生物学效应，在中国的中草药中已使用很长时间，其结构如(A)所示：

目前，将豆腐果苷(A)做制剂的报道较多，且已申请了专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。

已有很多关于豆腐果苷(A)药理作用的报道。如钟裕国等[1]“天麻甙元同系物与同型物的合成及其中枢镇静抗惊活性”(四川医学院学报，1984，15，17-22.)；刘苹等[2]“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(中成药，2002，24，278-280.)；汤甫琴等[3]“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(中国中西医结合杂志，1998，18，170-171.)；段玲燕等[4]“豆腐果苷抗抑郁作用的初步研究”(中国实用医学，2008，3，701-702.)，Wen，H等[5]“Synthesisand biological evaluation of helicid analogues as novel acetylcholinesterase inhibitors”(Eur.J.Med.Chem.，2008，43，166-173.)等等。

发明内容

本发明的目的是以具有多种生物活性的豆腐果苷(A)为先导化合物，对其结构修饰从而合成了一系列咪唑衍生物，其结构式如式(I)所示：

其中，Ar可以是苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基；

R可以是氢，甲基、丙基、异丁基、苯基、苄基。

在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。

本发明中，以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是：

当R为氢时，将豆腐果苷，2-羟基-1，2-二芳基乙酮和醋酸铵合并，进行缩合反应，合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基-1H-咪唑；

当R不为氢时，将豆腐果苷，二苯羟乙酮，醋酸铵和有机胺合并，进行缩合反应，合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基-1-烃基咪唑。

本发明的优点，其特征是：

采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)时，原料成本低，原子利用率高，合成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。

具体实施方式：

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的实施内容作进一步的详细说明。本发明是通过下列步骤完成的：

实施例1

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二苯基-1H-咪唑(1a)的合成

在25ml圆底烧瓶中依次加入0.57g(2mmol)豆腐果苷，0.43g(2mmol)二苯羟乙酮，0.31g(4mmol)醋酸铵，以及0.08g(0.3mmol)碘，再加入8ml溶剂甲醇，加热至回流，TLC监测反应。反应结束后，在烧瓶中加入5ml 10％Na₂S₂O₃水溶液，减压蒸去甲醇和水，得浅黄色固体物，加少量水洗涤，干燥，得粗产品。进一步提纯可经硅胶色谱分离，即得产物，为浅黄色固体。产率76％，mp：152～154℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：7.05～8.10(m，14H，ArH)，12.56(s，1H，NH)，3.42～3.95(m，6H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.21(d，1H，³J＝7.6Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3376，3058，2922，1608，1505，1494，1416，1241，1078，1038，838，766，696；HRMS(ESI)：calcd for C₂₇H₂₆N₂O₆，[M+H]⁺：475.1864，found：475.1844；[M+Na]⁺：497.1683，found：497.1675.

同法合成1b-1d。

实施例2

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二(4-甲基苯基)-1H-咪唑(1b)的合成

浅黄色固体，产率71％，mp：158～160℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：7.05～8.10(m，12H，ArH)，12.43(s，1H，NH)，3.42～3.95(m，6H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，2.35(s，3H，CH₃)，2.29(s，3H，CH₃)，5.20(d，1H，³J＝7.6Hz，OCHO)，IR(KBr，v，cm^-1)：3392，3022，2920，1615，1501，1445，1404，1238，1081，1032，973，821；HRMS(ESI)：calcd for C₂₉H₃₀N₂O₆，[M+H]⁺：503.2182，found：503.2159；[M+Na]⁺：525.2002，found：525.1990.

实施例3

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(1c)的合成

黄绿色固体，产率66％，mp：170～172℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：7.05～8.10(m，12H，ArH)，12.91(s，1H，NH)，3.42～3.95(m，12H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.21(d，1H，³J＝7.6Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3402，2930，2833，1614，1501，1440，1241，1179，1080，1034，834；HRMS(ESI)：calcd for C₂₉H₃₀N₂O₈，[M+H]⁺：535.2080，found：535.2065；[M+Na]⁺：557.1900，found：557.1904.

实施例4

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二(2-呋喃基)-1H-咪唑(1d)的合成

红棕色固体，产率75％，mp：160～162℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：6.58～8.10(m，10，ArH)，12.75(s，1H，NH)，3.42～3.95(m，6H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.20(d，1H，³J＝8.0Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3392，2925，1615，1492，1397，1239，1080，1035，839，737；HRMS(ESI)：calcd for C₂₃H₂₂N₂O₈，[M+H]⁺：455.1454，found：455.1456；[M+Na]⁺：477.1274，found：477.1282.

实施例5

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二苯基-1-甲基-咪唑(1e)的合成

在25ml圆底烧瓶中依次加入0.57g(2mmol)豆腐果苷，0.43g(2mmol)二苯羟乙酮，0.16g(2mmol)醋酸铵，0.2ml 35％的甲胺水溶液(2mmol)以及0.077g(0.3mmol)碘，再加入8ml溶剂甲醇，加热至回流，TLC监测反应。反应结束后，在烧瓶中加入5ml 10％Na₂S₂O₃水溶液，减压蒸去甲醇和水，得浅黄色固体物，加少量水洗涤，干燥，得粗产品。进一步提纯可经硅胶色谱分离，即得产物，为浅黄色固体。产率：51％，mp：114～116℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：7.05～8.10(m，14，ArH)，3.41～3.95(m，9H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.21(d，1H，³J＝8.0Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3391，3058，2924，1610，1505，1484，1387，1239，1078，1035，841，775，699；HRMS(ESI)：calcd for C₂₈H₂₈N₂O₆，[M+H]⁺：489.2026，found：489.1989；[M+Na]⁺：511.1845，found：511.1777.

同法合成1e-1i。

实施例6

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二苯基-1-丙基-咪唑(1f)的合成

浅黄色固体产率：48％，mp：167～170℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.51(t，3H，³J＝7.4Hz，CH₃)，1.23～1.30(m，2H，CH₂)，7.05～8.10(m，14，ArH)，3.42～3.95(m，8H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.21(d，1H，³J＝7.6Hz，OCHO)，IR(KBr，v，cm^-1)：3401，3058，2928，1615，1482，1397，1244，1068，1046，843，770，698；HRMS(ESI)：calcd for C₃₀H₃₂N₂O₆，[M+H]⁺：517.2339，found517.2326；[M+Na]⁺：539.2158，found：539.2152.

实施例7

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二苯基-1-异丁基-咪唑(1g)的合成

黄色固体，产率：46％，mp：123～125℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：0.44(d，6H，³J＝6.0Hz，2CH₃)，1.4(m，1，CH)，7.05～8.10(m，14H，ArH)，3.34～3.95(m，8H)，4.55～5.12(m，4H，4OH)，5.21(d，1H，³J＝8.0Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3391，3058，2959，1610，1483，1467，1388，1239，1075，1041，841，760，700；HRMS(ESI)：calcd for C₃₁H₃₄N₂O₆，[M+H]⁺：531.2495，found：531.2486；[M+Na]⁺：553.2315，found：553.2317.

实施例8

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-1，4，5-三苯基-咪唑(1h)的合成

棕色固体，产率：68％，mp：165～168℃；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：6.89～7.49(m，19，ArH)，3.34～3.67(m，6H)，3.91～4.50(m，4H，4OH)，5.10(d，1H，³J＝8.0Hz，OCHO)；IR(KBr，v，cm^-1)：3401，3058，2923，1610，1483，1390，1239，1075，1039，839，765，696.HRMS(ESI)：calcdfor C₃₃H₃₀N₂O₆，[M+H]⁺：551.2182，found：551.2156；[M+Na]⁺：573.2002，found：573.1972.

实施例9

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4，5-二苯基-1-甲基-咪唑(1i)的合成

浅黄色固体，产率：62％，mp：124～126℃，¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：6.89～7.49(m，19，ArH)，3.42～3.95(m，6H)，4.52～5.12(m，6H)，5.17(d，1H，³J＝7.6Hz，OCHO).IR(KBr，v，cm^-1)：3400，3058，2926，1611，1483，1450，1239，1075，1040，841，737，697；HRMS(ESI)：calcdfor C₃₄H₃₂N₂O₆，[M+H]⁺：565.2339，found：565.2303；[M+Na]⁺：587.2158，found：587.2125。

Claims

1 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基咪唑的合成，其结构式如下(I)：

其中：(I)中Ar可以是苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基；

R可以是氢，甲基、丙基、异丁基、苯基、苄基。

2 根据权利要求书1所述咪唑环，其特征是由以下步骤制备：

以化学式(I)为代表的化合物的合成方法：

当R是氢时，将豆腐果苷，2-羟基-1，2-二芳基乙酮和醋酸铵合并，进行缩合反应，合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基-1H-咪唑；

当R不是氢时，将豆腐果苷，二苯羟乙酮，醋酸铵和有机胺合并，进行缩合反应，合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基-1-烃基咪唑。