CN100545162C

CN100545162C - 一种非甾体解热镇痛抗关节炎的新化合物及其药物组合物

Info

Publication number: CN100545162C
Application number: CNB2006100132114A
Authority: CN
Inventors: 梅林雨; 梁忠信; 王杏林; 高晶; 张俊伟; 刘昌孝; 王平保; 汤立达
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd; Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of drug research; Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2009-09-30
Anticipated expiration: 2026-02-23
Also published as: CN1844121A

Abstract

本发明公开了具有式(I)结构的化合物，以及它们作为药物，特别是作为非甾体解热镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜药物方面的用途，同时也公开了含有式(I)化合物的药物组合物。其中R₁、R₂、R₃、X的定义见说明书。

Description

一种非甾体解热镇痛抗关节炎的新化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属自身免疫调节药物技术领域，更具体的说，本发明涉及一种新化合物及其制备方法以及含该化合物的药物组合物和用途。

背景技术

长期以来，阿斯匹林等非甾体抗炎药，广泛用于解热、镇痛和抗类风湿等治疗，但由于疗效不佳及所共有的胃肠道和肾脏毒性使这类药物应用受到限制，尤其对诸如患风湿性关节炎等疾病，需长期服药的患者更加如此。非甾体抗炎药的这些药理作用可能与阻断胃肠道和肾脏组织花生四烯酸进行前列腺素的生物合成的环氧化酶有关。抑制环氧合酶是大多数非甾体抗炎药的主要作用机制，而抑制5-脂氧合酶是预防、治疗哮喘和过敏反应等疾病。近年来研究表明，前列腺素不是直接导致白细胞趋化性的因子，而属于花生四烯酸代谢产物的白三烯B₄(LTB₄)是一种强烈的致白细胞趋化的物质。花生四烯酸在5-脂氧合酶催化下生成各种白三烯，导致急、慢性炎症。现已上市的环氧合酶抑制剂类药物在有效抑制环氧合酶活性浓度下并不抑制产生各种白三烯的5-脂氧合酶，亦不能阻断这条代谢通路产物的生成。事实上由于此类药物抑制了花生四烯酸经环氧合酶途径的代谢也就有可能造成更多的底物，通过脂氧合酶途径代谢，引起各种白三烯合成增加。本发明的化合物是环氧合酶和5-脂氧合酶的共同抑制剂，即保持环氧合酶抑制剂的疗效，又避免了由白三烯引起各种不良反应。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种非甾体类新化合物即新的环氧合酶和5-脂氧合酶的共同抑制剂。

本发明的另一个目的在于提供了一种药物组合物，该组合物它是由作为活性成分的非甾体类新化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成。

本发明的再一个目的在于提供了非甾体类新化合物在制备治疗解热镇痛药物方面的应用。

本发明更进一步公开了非甾体类新化合物在制备用于治疗抗关节炎药物中的应用。同时，本发明也公开了非甾体类新化合物在制备用于保护胃肠道粘膜药物中的应用。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种具有通式(I)结构的化合物：

其中R₁为C_1-6亚烷基；例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基等等。R₂、R₃为C_1-4烷基，可以相同或不同；例如甲基、乙基、丙基、丁基；X为卤素，包括氟、氯、溴、碘。优选R₁为亚丙基或亚丁基，R₂＝R₃相同均为甲基；X为氯或溴原子。

本发明最优先的化合物是R₁为亚丁基，R₂和R₃为甲基，X为氯原子。其化学名称是：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯，即下面的式(II)化合物：

该化合物的主要技术特征在于：

a.红外吸收光谱在约1730、1620和1281cm^-1有特征性谱带；

b.热重差示热分析吸热转变在约105-115℃；

c.¹H核磁共振谱(CDCl₃为溶剂)具有以下特征峰(ppm)：δ：1.30(6H，吡咯里嗪环2位两个-CH₃的氢)、1.76(4H，硝酸丁酯2’.3’位两个-CH₂-的氢)、2.86(2H，吡咯里嗪环1位-CH₂-的氢)、3.54(2H，5位-CH₂COO-的氢)、3.74(2H，吡咯里嗪环3位-CH₂-的氢)、4.15(2H，硝酸丁酯1’位的-CH₂-的氢)、4.45(2H，硝酸丁酯4’位的-CH₂-的氢)、7.04-7.26(9H，苯坏上的-CH-的氢)。

d.¹³C核磁共振谱(CDCl₃为溶剂)具有以下特征峰(ppm)：27.97(吡咯里嗪环2位两个-CH₃的碳)、31.39(吡咯里嗪环5位上-CH₂-CO-的碳)、64.04(硝酸丁酯1’位-OCH₂-的碳)、72.43(硝酸丁酯4’位-CH₂ONO₂的碳)、124.70-131.53(苯环上＝CH-的碳)、134.65(苯环上连接氯的碳)、170.68(-C＝O的碳)。

f.粉末X-射线衍射其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约30.78、约29.88、约26.66、约25.66、约24.54、约22.62、约21.40、约20.98约20.68、约18.74、约16.74、约13.20、约11.78、约9.30和约5.86有峰。

g.质谱：m⁺ 496.2。

本发明进一步提供了一种制备式(I)化合物的方法；该方法包括：

a.在二甲基甲酰胺存在下，化合物IV与甲醇钠反应成盐，然后与1，4-二溴烷基反应制得(III)；所述的1，4-二溴烷基，包括：甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等等，优选1，4-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷。

b.将化合物(III)与硝酸银反应得(I)：

其中R₁、R₂、R₃、X定义与权利要求书中相同。

下面以式(II)化合物为例进一步说明式(I)化合物的制备方法。

本发明的式(II)化合物的合成路线包括如下两种方法：

方法一：

式(II)化合物以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(IV’)为原料，与甲醇钠反应成盐，在二甲基甲酰胺存在下和1，4-二溴丁烷反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯(v)；将化合物(v)与硝酸银反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯(II)。

方法二：

本发明也可在硫酸、硝酸存在下，4-溴丁醇硝化反应后得化合物(VII)，与化合物IV’的盐反应，制备式(II)。

本发明进一步提供了含有式(I)化合物作为活性成分的药物组合物；它包含作为活性成分的目标化合物(I)以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在此，为了表明目标化合物(I)的实用性，下面给出含本发明典型化合物II有效成分所形成的药物组合物。

本发明优选化合物(II)通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的组合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。

本发明的化合物(II)在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-10mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在100mg-500mg/d/人，一次或几次服用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。

本发明进一步提供了含有式(I)化合物用于制备非甾体解热镇痛和抗关节炎、保护胃肠道粘膜药物方面的应用。

本发明人研究发现，本发明的化合物不仅能够解热镇痛和抗关节炎，而且还具有保护胃肠道粘膜和降低毒性的特点，在此为了表明目标化合物(I)的实用性，下面给出本发明典型化合物(II)的药理实验数据，并将具体药效学和毒性试验结果归纳如下：

一、药效学试验：

1、本发明的化合物对角叉菜胶引起大鼠足肿的抑制作用(抗关节炎试验)：

本发明的化合物对角叉菜胶引起大鼠足肿的有抑制作用，试验结果表明，本发明的化合物在给药量为25、50和100mg/kg时，分别于给药后0.5、1、2、3和4小时对大鼠足肿涨均有明显抑制作用(P＜0.01)，阳性对照药尼美舒利(50mg/kg)具有相同的抑制作用(P＜0.01)。

2、本发明的化合物对小鼠的镇痛作用(醋酸扭体试验)：

试验结果表明，小鼠口服本发明的化合物，在给药剂量为25、50和100mg/kg时，对醋酸引起的小鼠疼痛均有不同程度的抑制作用，与模型组相比(P＜0.05、0.05和0.01)，与对照药尼美舒利(50mg/kg)作用相当。

3、本发明的化合物对家兔的解热作用(内毒素致热)：

试验结果表明，家兔灌胃给予本发明的化合物50和100mg/kg，均能抑制家兔升高(P＜0.05)，抑制作用持续1～2小时，与与对照药尼美舒利(50mg/kg)作用相当。

4、.本发明的化合物对大鼠胃肠粘膜的影响：

试验结果表明，大鼠口服本发明的化合物，在给药剂量为100、300和1000mg/kg时，胃、肠内表粘膜未见瘀斑、糜烂和溃疡，与空白对照组无差别。

二、毒性试验：

小鼠以最大浓度、最大给药体积一次口服灌胃本发明的化合物2g/kg后，精神状态良好，自主活动正常，呼吸、心率正常，连续观察一周，体重增长正常，未见任何毒性反应，无死亡现象。因此，本发明的化合物灌胃给药的半数致死量LD₅₀＞2g/kg。

附图说明

图1为本发明的化合物(I)结构式；

图2为本发明的化合物(II)红外吸收光谱图；

图3为本发明的化合物(II)热重差示热分析吸热转变图；

图4为本发明的化合物(II)¹³C核磁共振谱图；

图5为本发明的化合物(II)粉末X-射线衍射图；

图6为本发明的化合物(II)核磁共振谱图；

图7为本发明的化合物(II)质谱图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明式(I)化合物的制备。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。其中化合物(IV’)、(VI)制备方法参考Tetrahedron 1999.5145-5156。(VII)制备方法参考Chem.Pharm.Bull41(6)1049-1054。除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指约18-23℃。

实施例1：

6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯(v)的制备：

将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入7.5克(0.02mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(IV’)，反应30分钟；50-60℃减压蒸馏至干，加入50毫升二甲基甲酰胺及12.9克(0.06mol)重蒸1、4-二溴丁烷，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得7-8克浅黄色固体(v)，收率60-70％，熔点89-92℃。

HNMR(CDCl₃)δ：1.29(6H，吡咯里嗪环2位两个-CH₃的氢)、1.77-1.94(4H，丁基中间两个-CH₂-的氢)、2.85(2H，吡咯里嗪环1位-CH₂-的氢)、3.41(2H，连接溴的-CH₂-的氢)、3.54(2H，吡咯里嗪环5位-CH₂COO-的氢)、3.74(2H，连接氮的-CH₂-的氢)、4.15(2H，成酯的-COOCH₂-的氢)、7.04-7.26(9H，苯环上的-CH-的氢)。

实施例2：

6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯(II)的制备：

在250毫升四颈反应中，室温下加入50毫升四氢呋喃及8克(0.015mol)(v)，搅拌溶解。将4克(0.023mol)硝酸银溶于30毫升乙腈中，加入250毫升四颈反应烧瓶中，室温下反应24小时后，加入1克(0.006mol)硝酸银继续室温下反应24小时，50-60℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚7∶3的比例为展开剂，得4克(II)，收率40％，熔点105-107℃。

HNMR(CDCl₃)δ：1.30(6H，吡咯里嗪环2位两个-CH₃的氢)、1.76(4H，硝酸丁酯2’.3’位两个-CH₂-的氢)、2.86(2H，吡咯里嗪环1位-CH₂-的氢)、3.54(2H，5位-CH₂COO-的氢)、3.74(2H，吡咯里嗪环3位-CH₂-的氢)、4.15(2H，硝酸丁酯1’位的-CH₂-的氢)、4.45(2H，硝酸丁酯4’位的-CH₂-的氢)、7.04-7.26(9H，苯环上的-CH-的氢)。红外吸收光谱在约1730、1620和1281cm^-1有特征性谱带。

实施例3：

6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丙酯(III)的制备：

将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入8.5克(0.02mol)6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(VI)，反应30分钟；50-60℃减压蒸馏至干，加入50毫升二甲基甲酰胺及12克(0.06mol)重蒸1、4-二溴丙烷，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得6克浅黄色固体，收率70％，粗品不需纯化，直接投入下步反应。

实施例4：

6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丙酯(I)的制备：

在250毫升四颈反应中，室温下加入50毫升四氢呋喃及6克(0.015mol)6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丙酯，搅拌溶解。将4克(0.023mol)硝酸银溶于30毫升乙腈中，加入250毫升四颈反应烧瓶中，室温下反应24小时后，加入1克(0.006mol)硝酸银继续室温下反应24小时，50-60℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚7∶3的比例为展开剂，得3.5克(I)，收率44％，熔点102-105℃。

实施例5：4-溴硝酸丁酯(VII)制备：

在250毫升四颈反应中，加入28克硝酸(90％、0.4mol)，降温至0℃，加入43.59克硫酸(98％、0.4mol)，反应1小时后，加入30.6克4-溴丁醇(0.2mol)，反应3小时，冰解，乙醚提取，干燥，回收乙醚，得31.2克4-溴硝酸丁酯油，收率84％，粗品不需纯化，直接投入下步反应。

实施例6：

将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入7.5克(0.02mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(IV’)，反应30分钟；50-60℃减压蒸馏至干，用50毫升二甲基甲酰胺溶解，加入7.9克(0.04mol)(VII)，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得4克(II)，收率40％，熔点105-107℃。

为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物的活性成分。

制剂1

每片含100mg活性成分的片剂制备如下：

用量/1000片重量浓度(％)

化合物(II) 100g 40.0

微晶纤维素 35mg 25.0

淀粉 45mg 28.0

聚乙烯吡咯烷酮 7.5g 3.0

羧甲基淀粉钠盐 5g 2.0

硬脂酸镁 1.25mg 0.5

滑石粉 3.75g 1.5

总计 250g 100.0

将活性成分与羧甲基淀粉钠盐、淀粉和纤维素充分混合过筛，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀，然后压片。

制剂2

每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：

用量/1000胶囊重量浓度(％)

化合物(II) 100g 40.0

微晶纤维素 35mg 25.0

淀粉 45mg 28.0

聚乙烯吡咯烷酮 7.5g 3.0

羧甲基淀粉钠盐 5g 2.0

硬脂酸镁 1.25mg 0.5

滑石粉 3.75g 1.5

总计 250g 100.0

将活性成分与羧甲基淀粉钠盐、淀粉和纤维素充分混合过筛，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀，装入明胶硬胶囊。

Claims

1、一种具有通式(I)结构的化合物：

其中R₁为C_1-6烷基；

R₂、R₃为相同或不同C_1-4烷基；

X为卤素，

其中所述通式(I)化合物不是6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯。

2、如权利要求1所述的化合物，其中R₁为丙基或丁基，R₂＝R₃为甲基，X为氯或溴原子。

3、一种具有如下通式(II)结构的晶型化合物：

其中，所述晶型化合物的粉末X-射线衍射图谱特征为，使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在30.78、29.88、26.66、25.66、24.54、22.62、21.40、20.9820.68、18.74、16.74、13.20、11.78、9.30和5.86有峰；

并且，该晶型化合物还具有如下结构特征：

a.红外吸收光谱在1730、1620和1281cm^-1有特征性谱带；

b.热重差示热分析吸热转变在105-115℃；

c.核磁共振谱具有以下特征峰，以CDCl₃为溶剂，并且以ppm为单位：δ：1.30、1.76、2.86、3.54、3.74、4.15、4.45、7.04-7.26；¹H核磁共振谱；

d.¹³C核磁共振谱具有以下特征峰，以CDCl₃为溶剂，并且以ppm为单位：27.97、31.39、64.04、72.43、124.70-131.53、134.65、170.68；

e.质谱：M⁺496.2。

4、一种用于制备权利要求1或2所述的化合物的方法，该方法包括：

a.在二甲基甲酰胺存在下，化合物IV与甲醇钠反应成盐，然后与1，4-二溴烷基反应制得(III)；

b.将化合物(III)与硝酸银反应得(I)：

其中R1、R2、R3和X如权利要求1或2所定义。

5、一种药物组合物，它含有作为活性成分的权利要求1或2所述的化合物，以及一种或多种药用赋形剂。

6、一种药物组合物，它含有作为活性成分的权利要求3所述的晶型化合物，以及一种或多种药用赋形剂。

7、权利要求1或2所定义的非甾体类化合物和/或权利要求3所定义的晶型化合物在制备用于治疗解热镇痛和/或抗关节炎药物方面的应用。

8、权利要求1或2所定义的化合物在制备用于保护胃肠道粘膜的药物中的应用。

9、权利要求3所定义的晶型化合物在制备用于保护胃肠道粘膜的药物中的应用。