CN104341415B - 一种黄藤素酰腙类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黄藤素酰腙类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：本发明还提供了此种黄藤素酰腙类衍生物的制备方法及其应用，制备方法简单，可操作性强；以黄藤素为原料，对其进行结构修饰，引入酰腙结构，利用功能基团叠加，合成了目标产物黄藤素酰腙类衍生物，苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙，该结构活性好、副作用、抗菌效果好。

Description

一种黄藤素酰腙类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗菌药物技术领域，尤其涉及一种黄藤素酰腙类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

黄藤素是(Palmatine)又名巴马丁、掌叶防已碱，从防已科植物黄藤FibrurearecisaPierre中的根和茎中分离得到的一种季铵型生物碱，具有清热解毒、消炎抑菌等作用，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌等病原菌及耐药菌有广谱抗菌作用。

目前黄藤素在临床上已经广泛应用于各种类型感染和妇科疾病等，均具有良好的疗效。据文献报道，酰腙类化合物有杀菌、抗自由基、调节植物生长等活性，将酰腙基团引入药物分子中，常常能增强药物的药理活性或者表现出新的药理作用，从而扩大临床应用范围。

因此开发研究一系列含酰腙的化合物引起广大科研工作者的兴趣。因此本发明首次以黄藤素为原料，对其进行结构修饰，引入酰腙结构，找到一种活性更好、副作用更小的黄藤素酰腙类抗菌药物。

发明内容

本发明的目的一方面在于是提供一种具有抗肿瘤活性的黄藤素酰腙类衍生物，另一方面在于提供此种黄藤素酰腙类衍生物的制备方法及其应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

1、一种黄藤素酰腙类衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为：

1)该化合物的化学名称是：2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙；

2)分子式：C₃₂H₃₇N₃O₇；

3)相对分子量：575.65；

4)理化性质：淡黄色固体，产率42.4％，m.p.189～190℃；

氢谱分析对结构的表征数据：¹H-NMR(CDCl₃，600MHz)δ：12.70(1H，s，-CO-NH-)，8.73(1H，s，-N＝CH-)，7.52(1H，dd，J₁＝6.6，J₂＝1.8，”-H)，6.72(2H，d，J＝1.8，4”，”-H)，5.93(2H，d，J＝16.2，11’，12’-H)，5.02(1H，q，14’-H)，4.88(1H，q，13’-H)，3.73～3.94(28H，m，6-OCH₃，5’，6’，8’-H，α-H)；

碳谱分析对结构的表征数据：¹³C-NMR(CDCl₃，150MHz)δ：160.13(-CO)，151.59(-CH＝N)，152.88(9’-C)，149.97(10’-C)，149.29(3’-C)，149.22(2’-C)，146.95(2”-C)，145.75(3”-C)，127.57，125.05，124.03，122.58，121.66，120.34，119.56，118.57，114.40，114.01，112.13，108.52(芳碳骨架信号)，62.10，61.09，56.59，56.39，56.25，56.08(6×-OCH₃)，48.04(α-C)，70.57(14’-C)，24.47，28.92，55.90，56.00(分别为13’-C，5’-C，6’-C，8’-C)；

红外分析对结构的表征数据：IR(KBr，cm^-1)：3412(N-H)，1691(C＝O)，1610～1406(芳环)，1264(N＝C)。

2.一种如权利要求1所述的黄藤素酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)在黄藤素中加入碳酸钾及甲醇回流溶解，在0℃的温度下分批缓慢加入还原剂硼氢化钠粉末，再于60-80℃的温度下反应1-2h，冷却后析出黄色粉末，抽滤，所得粉末用氯仿溶解，再抽滤，所得固体用硅胶柱色谱纯化，质量百分比为50∶1的氯仿-甲醇溶液洗脱，回收洗脱液，得到白色粉末中间产物二，二氢巴马丁；

2)依次将中间产物二、溴乙酸乙酯加到甲苯中，升温至100℃回流2-3h，减压蒸发溶剂，所得固体用氯仿溶解，加入硼氢化钠乙醇溶液，室温搅拌2h，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸发溶剂后，所得固体加到乙醇溶液中重结晶，得白色粉末的中间产物三，α-四氢巴马丁基乙酸乙酯；

3)将中间产物三溶于乙醇溶液中，回流完全溶解后，3-5min内将水合肼滴加进去，回流3h，TLC检测反应完全，趁热抽滤，得到的白色固体，用氯仿洗涤，得白色粉末中间产物四，α-四氢巴马丁基乙酰肼；

4)将上述中间产物四溶于DMSO中，加入苯甲醛、甲醇，回流0.5-1h，TLC监测反应完全，减压蒸发溶剂后得粘稠液体，经硅胶柱色谱纯化，用质量百分比为20∶1的氯仿-甲醇溶液洗脱得淡黄色固体即为目标产物五。

3.一种如权利要求1所述的黄藤素酰腙类衍生物作为制备抗菌药物的用途该化合物是苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙，经体外抗菌实验表明，该化合物具有强的抗菌活性，在制备抗菌药物中应用。该药物可以制成药学上的常见剂型，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

本发明有益效果：

1)黄藤素具有清热解毒、消炎抑菌等作用。此外，腙类化合物是指分子结构中含有腙基(-CONHN＝CH-)官能团的一类化合物，是酰肼与醛或酮发生亲核反应脱水的产物，其本身具有特殊的生物活性如抗癌、杀菌等作用，在药物化学方面具有重要的理论意义和实际应用价值。以黄藤素为原料，对其进行结构修饰，引入酰腙结构，利用功能基团叠加，合成了目标产物黄藤素酰腙类衍生物，苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙，该结构活性好、副作用、抗菌效果好。

2)制备方法简单，可操作性强，步骤中回流、反应的时间的精准设定，以及反应化合物浓度以及用量的选择大大的提高了黄藤素酰腙类衍生物的转化率，产率高，副产品少，应用价值高。

附图说明

图1为制备本发明所述黄藤素酰腙类衍生物的合成路线示意图。

图2为2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙与白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌孵育24小时，得出的MIC值。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝对不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，这些都包括在本发明的范围内。

实施例

2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙的制备，其具体步骤如下：

1)二氢巴马丁(2)的制备

将6g(0.017moL)黄藤素投入反应瓶中，加入3g(0.02moL)碳酸钾及适量甲醇回流溶解，稍冷却后缓缓加入1.50g(0.04moL)硼氢化钠，冷却后析出黄色粉末，抽滤，用少量氯仿将粉末溶解，硅胶柱色谱纯化，氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，回收洗脱液，得到4.05g类白色粉末中间产物二，产率54.0％，m.p.188～189℃。

2)α-四氢巴马丁基乙酸乙酯的制备

将4g(0.01moL)中间产物二用少量甲苯溶解，加入2.2ml(0.02moL)溴乙酸乙酯，升温至100℃回流2h，回收溶剂，剩余物用少量氯仿溶解，加入硼氢化钠乙醇溶液，搅拌2h，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，回收溶剂，乙醇重结晶，得3.95g白色粉末中间产物三，产率63.7％，m.p.170～171℃。

3)α-四氢巴马丁基乙酰肼(4)的制备

将2.13g(0.005moL)中间产物三和20mL乙醇加入反应瓶中，回流完全溶解，缓慢滴加0.02moL水合肼，3min内滴加完毕，随即析出大量白色粉末，回流3.0h，TLC检测反应完全，趁热抽滤，得到的白色固体，用少量氯仿洗涤，得1.45g白色粉末，中间产物四，产率67.5％，m.p.220～221℃。

4)2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙(5)的制备

将105mg(0.25mmoL)中间产物四加入反应瓶中用0.5mLDMSO助溶，再将0.25mmoL2，3-二甲氧基苯甲醛、5mL甲醇分别加入瓶中，回流反应0.5h，TLC监测反应完全，得到的粘稠液体经硅胶柱色谱纯化，氯仿-甲醇(20∶1)洗脱，得到淡黄色固体即为目标产物五，产率42.4％，m.p.189～190℃。

制备出来的目标产物的化学式为

所得物进行氢谱和质谱分析后所得到的结构表征数据如下：

氢谱分析对结构的表征数据：¹H-NMR(CDCl₃，600MHz)δ：12.70(1H，s，-CO-NH-)，8.73(1H，s，-N＝CH-)，7.52(1H，dd，J₁＝6.6，J₂＝1.8，5”-H)，6.72(2H，d，J＝1.8，4”，6”-H)，5.93(2H，d，J＝16.2，11’，12’-H)，5.02(1H，q，14’-H)，4.88(1H，q，13’-H)，3.73～3.94(28H，m，6-OCH₃，5’，6’，8’-H，α-H)；

碳谱分析对结构的表征数据：¹³C-NMR(CDCl₃，150MHz)δ：160.13(-CO)，151.59(-CH＝N)，152.88(9’-C)，149.97(10’-C)，149.29(3’-C)，149.22(2’-C)，146.95(2”-C)，145.75(3”-C)，127.57，125.05，124.03，122.58，121.66，120.34，119.56，118.57，114.40，114.01，112.13，108.52(芳碳骨架信号)，62.10，61.09，56.59，56.39，56.25，56.08(6×-OCH₃)，48.04(α-C)，70.57(14’-C)，24.47，28.92，55.90，56.00(分别为13’-C，5’-C，6’-C，8’-C)；

红外分析对结构的表征数据：IR(KBr，cm^-1)：3412(N-H)，1691(C＝O)，1610～1406(芳环)，1264(N＝C)。

体外抗菌活性实验

采用二倍稀释法，进行体外抗菌实验，测定肉眼可见菌落生长最小抑菌浓度(MIC)。将实施例得到的2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙分别与与白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌孵育24小时，其MIC结果如图2所示。

从实施例的结果可以看出，本发明的苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙经体外抗菌实验表明，该化合物对白色念珠菌具有很强的抑制作用，具有强的抗菌活性。本发明为研究开发新的抗菌药物提供了新的思路。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (1)

1.一种黄藤素酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，所述黄藤素酰腙类衍生物的结构式为：

该化合物的化学名称是：2，3-二甲氧基苯甲醛四氢巴马丁乙酰腙；

分子式：C₃₂H₃₇N₃O₇；

相对分子量：575.65；

该制备方法包括如下步骤：

1)在黄藤素中加入碳酸钾及甲醇回流溶解，在0℃的温度下分批缓慢加入还原剂硼氢化钠粉末，再于60-80℃的温度下反应1-2h，冷却后析出黄色粉末，抽滤，所得粉末用氯仿溶解，再抽滤，所得固体用硅胶柱色谱纯化，质量百分比为50∶1的氯仿-甲醇溶液洗脱，回收洗脱液，得到白色粉末中间产物二，二氢巴马丁；

2)依次将中间产物二、溴乙酸乙酯加到甲苯中，升温至100℃回流2-3h，减压蒸发溶剂，所得固体用氯仿溶解，加入硼氢化钠乙醇溶液，室温搅拌2h，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸发溶剂后，所得固体加到乙醇溶液中重结晶，得白色粉末的中间产物三，α-四氢巴马丁基乙酸乙酯；

3)将中间产物三溶于乙醇溶液中，回流完全溶解后，3-5min内将水合肼滴加进去，回流3h，TLC检测反应完全，趁热抽滤，得到的白色固体，用氯仿洗涤，得白色粉末中间产物四，α-四氢巴马丁基乙酰肼；

4)将上述中间产物四溶于DMSO中，加入苯甲醛、甲醇，回流0.5-1h，TLC监测反应完全，减压蒸发溶剂后得粘稠液体，经硅胶柱色谱纯化，用质量百分比为20∶1的氯仿-甲醇溶液洗脱得淡黄色固体即为目标产物五。