CN107987020A - 3,5-二芳基吡唑或3,4-二芳基吡唑类衍生物及其应用 - Google Patents

3,5-二芳基吡唑或3,4-二芳基吡唑类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3,5‑二芳基吡唑或3,4‑二芳基吡唑类衍生物及其应用，选自如式(I)、式(II)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2、R3、R4和R5分别独立的选自：氢原子、羟基、硝基、氨基、烷氧基或具有C1‑C10烷基取代基的酯基，其中，烷氧基中的烷基是C1‑C10烷基；R独立的选自：氢原子、2‑羟乙基、乙酰基、苯基、苯甲酰基、对甲氧苯基、对三氟甲氧基、2‑氰乙基或C1‑C10烷基。3，5‑二芳基吡唑类衍生物或3，4‑二芳基吡唑衍生物在预防和治疗真菌感染中的应用，尤其在治疗白色念珠菌感染和逆转氟康唑耐药中的应用具有良好的开发价值。

Description

3,5-二芳基吡唑或3,4-二芳基吡唑类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及3,5-二芳基吡唑和3,4-二芳基吡唑衍生物及其制备方法和在抗白色念珠菌以及在逆转氟康唑耐药中的应用。
背景技术
白色念珠菌是一种寄生在正常人群口腔、皮肤、消化道、呼吸道和生殖道等部位的机会性致病真菌。近年来，随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂和细胞毒药物的广泛应用，以及修复装置的不断发展与生命维持技术的不断进步，免疫功能低下患者，特别是艾滋病患者、器官移植病人、接受放疗和化疗癌症患者的数量不断增多，导致真菌感染的发病率和死亡率不断上升。据统计，深部真菌的感染多由念珠菌引起，其中以白色念珠菌导致的深部真菌感染比例最高。在长期的临床应用中，真菌耐药的问题也越来越突出，大大降低了抗真菌药物的治疗效果，严重威胁病患的生命安全。值得注意的是，一线抗真菌药物氟康唑的耐药问题变得日益严重，给临床用药带来了巨大的压力。因此，目前临床上迫切需要研制出能够逆转真菌耐药的新型抗真菌药物。
发明内容
针对上述现有技术中存在的对新型抗真菌和逆转真菌耐药药物的重大需求的技术问题，本发明的目的是提供3，5-二芳基吡唑或3，4-二芳基吡唑类衍生物及其应用。
为了解决以上问题，本发明采用如下技术方案：
一种3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物，选自如式(I)、式(II)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中，R1、R2、R3、R4和R5分别独立的选自：氢原子、羟基、硝基、氨基、烷氧基或具有C1-C10烷基取代基的酯基,其中，烷氧基中的烷基是C1-C10烷基；
R独立的选自：氢原子、2-羟乙基、乙酰基、苯基、苯甲酰基、对甲氧苯基、对三氟甲氧基、2-氰乙基或C1-C10烷基。
其中的C1-C10烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
优选的，R1、R2、R3、R4、和R5分别独立的选自：氢原子、羟基、甲氧基；R分别独立的选自氢原子、乙基、2-羟乙基、苯基、对甲氧苯基。
优选的，上述化合物具体如下：
优选的，上述化合物药学上可接受的盐为上述化合物与无机酸或有机酸形成的盐，其中，无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸，有机酸为甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。
本发明的另一目的是提供上述3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物在预防和/或治疗真菌感染中的应用，尤其在治疗白色念珠菌感染和逆转氟康唑耐药中的应用。
优选的，上述3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物与至少一种其它抗真菌药物在预防和/或治疗真菌感染中的联合应用，尤其在治疗白色念珠菌感染和逆转氟康唑耐药中的联合应用，其它抗真菌药物的原子组成或结构均异于式(I)、式(II)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)的化合物。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或其药学上可接受的盐。
优选的，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
优选的，所述药物组合物包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用的辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实施例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
优选的，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
进一步优选的，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
大输液是指大容量注射液，通常是指容量大于等于50ml并直接由静脉滴注输入体内的液体灭菌制剂；小输液是指小容量注射液，通常是指容量小于50ml并直接由静脉滴注输入体内的液体灭菌制剂。
以上化合物的制备原理是：
含有羟基、甲氧基、烃氧基、异戊烯氧基等取代基的黄酮类化合物与肼及肼的各类衍生物发生反应，快速构建具有3，5-二芳基或3，4-二芳基吡唑类衍生物，具有良好的抗真菌感染的活性和逆转抗菌药物耐药的活性，特别是针对普通白色念珠菌以及耐氟康唑的菌株，在制备治疗真菌感染性疾病的药物中具有很好的应用前景。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的化合结构新颖，具有良好的抗真菌感染的活性和逆转抗菌药物耐药的活性，特别是针对普通白色念珠菌以及耐氟康唑的菌株，在制备治疗真菌感染性疾病的药物中具有很好的应用前景。
(2)制备本发明的化合物的起始原料为各种黄酮类和异黄酮类化合物。这些原料皆为常见的活性天然产物，自然界中广泛存在、廉价、易得。以黄酮类和异黄酮类化合物为起始原料，利用其结构中的α、β不饱和酮与肼及其衍生物反应，一步生成含有多种取代基的具有抗真菌活性和逆转抗菌药物耐药活性的化合物，制备方法简单、通过1到3步反应即可达到大量结构复杂新颖的化合物，具有反应条件简单温和，产率较高的特点，可快速、大规模制备目标化合物，同时具有良好的经济性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
实施例1：化合物I-1和Ⅱ-1的制备
取金雀异黄酮(I)400mg置于圆底烧瓶，再加入1.8g K2CO3，加50mL无水丙酮溶解，再加入800μL碘甲烷，60℃回流过夜。反应完毕，旋蒸去除丙酮，加入水-乙酸乙酯萃取，有机相加压蒸干得黄色固体化合物Ⅱ(产率95％)。
取化合物Ⅱ100mg置于圆底烧瓶，加入10mL乙醇溶解，再加入300μL苯肼，90℃加热48h。反应完毕，减压除去溶剂，过硅胶柱，得黄色化合物Ⅰ-1(22mg，产率22％)，Ⅱ-1(77mg，产率77％)。
Ⅰ-1：MS m/z 403(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),7.26(m,7H),6.82(d,J＝8.8,2H),6.12(d,J＝2.2,1H),5.97(d,J＝2.2,1H),3.78(s,6H),3.36(s,3H).
Ⅱ-1:MS m/z 403(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(s,1H),7.72(d,J＝7.7,2H),7.47(t,J＝8.0,2H),7.30(t,J＝7.4,1H),7.20(d,J＝8.7,2H),6.86(d,J＝8.7,2H),6.31(d,J＝2.3,1H),5.96(d,J＝2.3,1H),3.82(d,J＝8.3,6H),3.11(s,3H)。
实施例2：化合物Ⅲ-4的制备
取7,8-二羟基黄酮(Ⅲ)400mg置于圆底烧瓶，再加入1.5g K2CO3，加50mL无水丙酮溶解,再加入500μL碘甲烷，60℃回流过夜。反应完毕，旋蒸去除丙酮，加入水-乙酸乙酯萃取，有机相加压蒸干得黄色固体化合物Ⅳ(产率90％)。
取化合物Ⅳ100mg置于圆底烧瓶，加入10mL乙醇溶解，再加入100μL水合肼，100℃加热24h。反应完毕，减压除去溶剂，水-乙酸乙酯萃取得黄褐色固体Ⅴ92mg(产率92％)。
取化合物Ⅴ50mg置于圆底烧瓶，溶入6mL无水DCM，降温至-78℃，再加入2mL 1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，-78℃搅拌1h，然后恢复至室温，搅拌过夜。反应完毕，加入3mL的饱和碳酸氢钠溶液,蒸干溶剂,过硅胶柱,得42mg黄色固体Ⅲ-4(84％)。
Ⅲ-4:MS m/z 269(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.64(d,J＝7.5,2H),7.34(t,J＝7.6,2H),7.24(t,J＝7.2,1H),7.16(s,1H),5.88(s,2H)。
实施例3：化合物I-2和Ⅱ-2的制备
取刺芒柄花素Ⅵ100mg，溶于6mL无水乙醇，再加入200mg乙基肼马来酸，100℃搅拌12h反应完毕，减压蒸干溶剂，过硅胶柱。得Ⅰ-2 35mg(产率35％)，Ⅱ-2 50mg(产率50％)。
Ⅰ-2:MS m/z 311(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.60(d,J＝2.7,1H),7.19(d,J＝7.8,2H),6.97(d,J＝8.5,1H),6.86(d,J＝7.9,2H),6.36(d,J＝1.6,1H),6.12(dd,J＝8.5,2.4,1H),4.17(dd,J＝7.3,1.6,2H),3.77(d,J＝0.9,3H),1.55–1.41(m,3H)。
Ⅱ-5:MS m/z 310(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.70(s,1H),7.15(d,J＝8.8,2H),6.80(d,J＝8.3,1H),6.76(d,J＝8.8,2H),6.45(d,J＝2.2,1H),6.35(dd,J＝8.3,2.3,1H),3.96(q,J＝7.2,2H),3.80–3.56(m,3H),1.30(t,J＝7.2,3H)。
实施例4：化合物的生物活性(抗野生型白色念珠菌(SC5314)和CDR1、CDR2基因缺失的白色念珠菌的活性(DSY654))测定：
采用微量稀释法，按照美国临床和实验标准协会所制定的真菌敏感性检测方法(M27-A3)检测化合物在RPMI1640培养基中对野生型和敲除型白色念珠菌的最小抑菌浓度(MIC80)。
1.用RPMI1640培养基将待测菌株浓度调整至0.5-2.5×103cell/mL；
2.在96孔板第一个孔中加入200μL含有最高浓度待测药物的菌液，其余每孔各加入100μL不含药物的空白菌液。
3.采用二倍梯度稀释的方法将菌液稀释至一系列浓度梯度；
4.将孔板放在35℃恒温静置培养24h；
5.采用直接肉眼观察的方法观察每孔的白色念珠菌生长情况，以不生长菌落所对应的浓度为最小抑菌浓度。
部分化合物的活性筛选结果如表1所示：
表1
实施例5：化合物的生物活性(逆转氟康唑耐药的活性)测定
采用微量稀释法检测化合物与氟康唑联合用药对酵母态白色念珠菌的生长抑制活性。
1.用RPMI1640培养基将待测菌株浓度调整至0.5-2.5×103cell/mL，用稀释好的菌液配置2倍浓度的化合物工作液；
2.在96孔板每孔中各加入50μL浓度为4mg/μL的氟康唑溶液，然后每孔加入一系列稀释好的含有2倍浓度化合物的菌液。
3.将孔板静置于35℃的恒温培养箱中培养24h；
4.采用直接肉眼观察的方法观察每孔的白色念珠菌生长情况，以不生长菌落所对应的浓度为最小抑菌浓度(MIC80)。
部分吡唑类化合物逆转氟康唑耐药的活性如表2所示：
表2
化合物I-3的制备参照实施例3，MS m/z 313(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.63(s,1H),7.12(d,J＝8.5,2H),6.99(d,J＝8.5,1H),6.74(d,J＝8.5,2H),6.36(d,J＝2.4,1H),6.15(dd,J＝8.5,2.4,1H),4.23(t,J＝5.2,2H),3.94(t,J＝5.2,2H),3.45(d,J＝4.1,1H)。
化合物I-4的制备参照实施例3，MS m/z 431(M+1)；1H NMR(600MHz,MeOD)δ＝7.63(s,1H),7.13(d,J＝8.6,2H),6.97(d,J＝8.5,1H),6.74(d,J＝8.5,2H),6.23(d,J＝8.5,1H),5.03(d,J＝9.9,1H),3.95(t,J＝8.9,1H),3.87(dd,J＝12.1,2.2,1H),3.78(dd,J＝12.2,4.8,1H),3.49-3.54(m,2H),3.43(ddd,J＝6.8,4.4,1.9,1H)。
化合物I-5的制备参照实施例3，MS m/z 459(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.62(s,1H),7.11(d,J＝8.5,2H),6.99(d,J＝8.6,1H),6.76(d,J＝8.6,2H),6.17(d,J＝8.6,1H),5.03(d,J＝9.9,1H),4.21(q,J＝7.3,2H),4.08(t,J＝9.1,1H),3.86(dd,J＝12.1,2.2,1H),3.79(dd,J＝12.02,4.7,1H),3.48-3.56(m,2H),3.39-3.45(m,1H),1.52(t,J＝7.3,3H)。
化合物I-6的制备参照实施例3，MS m/z 475(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(s,1H),7.12(d,J＝8.5,2H),6.98(d,J＝8.6,1H),6.76(d,J＝8.5,2H),6.17(d,J＝8.6,1H),5.03(d,J＝9.9,1H),4.26(t,J＝5.2,2H),4.03–4.08(m,1H),3.95(t,J＝5.2,2H),3.86(dd,J＝12.1,2.0,1H),3.76(dd,J＝12.1,4.9,1H),3.51(dd,J＝7.1,3.7,2H),3.40-3.44(m,1H)。
化合物I-7的制备参照实施例3，MS m/z 297(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.62(s,1H),7.02(d,J＝8.6,2H),6.53(d,J＝8.6,2H),5.92(dd,J＝8.8,1.9,2H),3.40(s,3H)。
化合物Ⅱ-3的制备参照实施例3，MS m/z 313(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.70(s,1H),7.05(d,J＝8.7,2H),6.84(d,J＝8.3,1H),6.62(d,J＝8.7,2H),6.45(d,J＝2.3,1H),6.36(dd,J＝8.3,2.3,1H),4.10–3.99(m,2H),3.79(t,J＝6.2,2H),3.45(d,J＝4.1,1H)。
化合物Ⅱ-4的制备参照实施例3，MS m/z 313(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.91(s,1H),7.36-7.21(m,7H),6.80(d,J＝8.8,2H),6.74(d,J＝8.3,1H),6.29(d,J＝2.2,1H),6.24(dd,J＝8.3,2.3,1H),3.74(s,3H)。
化合物Ⅱ-5的制备参照实施例3，MS m/z 459(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.70(s,1H),7.09(dd,J＝15.0,8.6,2H),6.83(dd,J＝14.2,8.4,1H),6.65(dd,J＝8.4,5.2,2H),6.46(t,J＝7.7,1H),5.07(dd,J＝9.9,5.1,1H),4.05–3.93(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.86–3.70(m,2H),3.63–3.52(m,2H),3.49(s,1H),1.31(dt,J＝12.2,7.2,3H)。
化合物Ⅱ-6的制备参照实施例3，MS m/z 475(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.72(s,1H),7.09(dd,J＝11.2,8.7,2H),6.86(dd,J＝16.6,8.4,1H),6.65(dd,J＝8.5,3.5,2H),6.47(dd,J＝7.9,6.8,1H),5.06(dd,J＝9.9,4.8,1H),4.06(dt,J＝16.7,6.4,2H),3.89(dd,J＝14.0,5.8,1H),3.86–3.72(m,4H),3.55(dd,J＝10.9,5.8,2H),3.48(s,1H)。
化合物Ⅱ-7的制备参照实施例3，MS m/z 327(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.73(s,1H),7.15(d,J＝8.9,2H),6.84(d,J＝8.3,1H),6.76(d,J＝8.9,2H),6.44(d,J＝2.3,1H),6.35(dd,J＝8.3,2.3,1H),4.12–3.99(m,2H),3.75-3.83(m,2H),3.73(s,3H)。
化合物Ⅱ-8的制备参照实施例3，MS m/z 345(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(s,1H),7.21-7.39(m,5H),7.16(d,J＝8.6,2H),6.75(d,J＝8.3,1H),6.67(d,J＝8.6,2H),6.29(d,J＝2.2,1H),6.24(dd,J＝8.3,2.3,1H).
化合物Ⅲ-1的制备参照实施例1，MS m/z 327(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69–7.58(m,2H),7.47(t,J＝7.4,2H),7.40(t,J＝7.3,1H),7.22(s,1H),6.42(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)。
化合物Ⅲ-2的制备参照实施例1，MS m/z 327(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96–7.88(m,2H),7.48–7.18(m,9H),6.81(s,1H),6.37(s,1H),3.86(s,3H),3.65(s,3H),3.36(s,3H)。
化合物Ⅲ-3的制备参照实施例1，MS m/z 433(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.36–7.28(m,5H),7.24(d,J＝8.9,2H),7.16(s,1H),6.87(d,J＝8.9,2H),6.42(s,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H)。
化合物Ⅲ-5的制备参照实施例2，MS m/z 285(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.56(d,J＝8.5,2H),7.13(s,1H),6.86(d,J＝8.5,2H),5.96(s,2H)。
化合物Ⅲ-6的制备参照实施例2，MS m/z 289(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.75(d,J＝7.5,2H),7.44(t,J＝7.5,2H),7.35(t,J＝7.3,1H),7.07(d,J＝8.5,1H),6.92(s,1H),6.44(d,J＝8.5,1H)。
化合物Ⅳ-1的制备参照实施例1，MS m/z 341(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.61–7.56(m,2H),7.53-7.43(m,3H),6.91(s,1H),6.17(s,2H),4.23(t,J＝5.7,2H),3.95(t,J＝5.7,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H)。
化合物Ⅳ-2的制备参照实施例1，MS m/z 433(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95–7.88(m,2H),7.43(t,J＝7.5,2H),7.35(t,J＝7.4,1H),7.30(d,J＝9.0,2H),6.82(d,J＝9.0,2H),6.78(s,1H),6.35(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.43(s,3H)。
化合物Ⅳ-3的制备参照实施例1，MS m/z 403(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝7.3,2H),7.41(t,J＝7.6,2H),7.32(dd,J＝8.1,6.1,3H),6.84(s,1H),6.82(d,J＝3.1,2H),6.45(d,J＝8.7,1H),5.91(s,1H),3.88(d,J＝1.3,6H),3.80(s,3H)。
化合物Ⅳ-3的制备参照实施例3，MS m/z 281(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.81(d,J＝7.4,2H),7.40(t,J＝7.6,2H),7.30(t,J＝7.4,3H),7.00–6.89(m,2H),6.59(s,1H),4.16(t,J＝6.2,2H),3.85(t,J＝6.2,2H)。
化合物Ⅳ-5的制备参照实施例1，MS m/z 373(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.93–7.82(m,2H),7.48–7.21(m,8H),6.71(s,1H),6.07(d,J＝2.2,1H),6.00(d,J＝2.2,1H),3.75(s,3H),3.47(s,3H)。
化合物Ⅳ-6的制备参照实施例1，MS m/z 403(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40–7.27(m,10H),7.18(s,1H),6.43(s,1H),3.97(s,3H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)。
化合物Ⅳ-7的制备参照实施例1，MS m/z 341(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88–7.78(m,2H),7.40(t,J＝7.5,2H),7.31(t,J＝7.4,1H),6.98(d,J＝8.6,1H),6.58(d,J＝7.3,2H),4.15(t,J＝4.9,2H),4.02(t,J＝4.9,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物，其特征在于：选自如式(I)、式(II)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中，R1、R2、R3、R4和R5分别独立的选自：氢原子、羟基、硝基、氨基、烷氧基或具有C1-C10烷基取代基的酯基，其中，烷氧基中的烷基是C1-C10烷基；
R独立的选自：氢原子、2-羟乙基、乙酰基、苯基、苯甲酰基、对甲氧苯基、对三氟甲氧基、2-氰乙基或C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物，其特征在于：R1、R2、R3、R4、和R5分别独立的选自：氢原子、羟基、甲氧基；R分别独立的选自氢原子、乙基、2-羟乙基、苯基、对甲氧苯基。
3.根据权利要求1所述的3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物，其特征在于：具体选自以下化合物：
4.根据权利要求1所述的3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物，其特征在于：其药学上可接受的盐为各个化合物与无机酸或有机酸形成的盐，其中，无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸，有机酸为甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。
5.权利要求1-4任一所述3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑类衍生物在预防和/或治疗真菌感染中的应用，尤其在治疗白色念珠菌感染和逆转氟康唑耐药中的应用。
6.权利要求1-4任一所述3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物与至少一种其它抗真菌药物在预防和/或治疗真菌感染中的联合应用，尤其在治疗白色念珠菌感染和逆转氟康唑耐药中的联合应用；
其它抗真菌药物的原子组成或结构均异于式(I)、式(II)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)的化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-4任一所述3，5-二芳基吡唑类衍生物或3，4-二芳基吡唑衍生物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：还包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：还包括一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。
10.一种由权利要求7-9任一所述药物组合物制备得到的药物，其特征在于：为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；
优选为，片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
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