JP6080324B2 - キサンチン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は薬化学の分野、具体的には置換キサンチン誘導体群、その作製方法、及び治療剤、とりわけジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤としての使用に関する。
糖尿病は、インスリンの分泌及び／又は作用の欠陥に起因する糖、脂肪及びタンパク質の代謝障害を伴う慢性高血糖を特徴とする多因子（multi-cause）代謝性疾患である。糖尿病はまた、人体におけるインスリンの相対的又は完全な欠如に起因し、血糖濃度の上昇を引き起こし、尿による大量の糖の排出をもたらし、多飲症、多尿症、多食症、体重減少、眩暈、倦怠感及び他の症状を伴う非常に古くからの疾患である。
糖尿病の治療においては、運動療法及び食事療法が糖尿病の２つの基本的治療である。これら２つの治療が病状の管理に十分でない場合、インスリン又は経口血糖降下薬を使用することができる。しかしながら、これらの既存の血糖降下薬は副作用が過度に多いため、糖尿病の治療においては副作用がより少なく、治療効果のより高い新規の薬物の開発が特に重要である。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、１つのプロリン残基を含有するペプチド鎖のＮ末端ジペプチドをＮ末端から２番目の位置で選択的に切断することができるセリンプロテアーゼである。哺乳動物に対するＤＰＰ−ＩＶの生理的効果は完全には確認されていないが、ＤＰＰ−ＩＶは神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化、がん細胞及び内皮の接着、ＨＩＶウイルスのリンパ球への侵入プロセス、並びに他のプロセスにおいて重要な役割を果たす（特許文献１を参照されたい）。
ＤＰＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を分解でき、すなわちヒスチジン−アラニンジペプチドをＧＬＰ−１のＮ末端で切断することによって分解でき、活性型のＧＬＰ−１が不活性なＧＬＰ−１−（７−３６）アミドへと分解され得、それが更に不活性なＧＬＰ−１−（９−３６）アミドへと分解されることが研究により示されている（非特許文献１を参照されたい）。生理学的条件では、循環血液における無傷ＧＬＰ−１の半減期は非常に短く、ＤＰＰ−ＩＶによるＧＬＰ−１の分解によって生じる不活性な代謝産物がＧＬＰ−１受容体と結合し、活性ＧＬＰ−１に拮抗することにより、ＧＬＰ−１に対するＧＬＰ １受容体の生理学的応答を短縮し得るが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＤＰＰ−ＩＶによる不活性化から内因性、更には外因性のＧＬＰ−１を完全に保護することにより、ＧＬＰ−１の生理活性を大幅に（５倍〜１０倍）増大することができる。ＧＬＰ−１は膵インスリンの分泌に対する重要な刺激であり、グルコースの分配に直接影響を与えることができるため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はインスリン非依存性糖尿病患者の治療において非常に積極的な役割を果たす（特許文献２）。
国際公開第９８／１９９９８号 米国特許第６１１０９４９号
Hansen L, Deacon CF, Orskov C, et al., Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363
本発明は置換キサンチン誘導体、並びにその作製方法及び医学的適用、とりわけ一般式（Ｉ）によって表される置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩、及びＤＰＰ−ＩＶ関連疾患を治療する薬剤の調製におけるその使用に関する。より具体的には、上記使用は２型糖尿病又は耐糖能異常疾患を治療する薬剤の調製におけるものである。本発明の目的の一つは、以下の一般式（Ｉ）に示される構造を有する置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである：
Figure 0006080324
（式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はシアノ基から選択される）。ここで、Ｒ１は好ましくは（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルの５位の置換基であり、Ｒ１は更に好ましくは水素原子、フッ素原子又は塩素原子から選択される。
本発明の置換キサンチン誘導体は以下の一般式（ＩＩ）に示される構造を有するのが好ましい：
Figure 0006080324
ここで、Ｒ１は水素原子、フッ素原子又は塩素原子から選択される。
特に好ましくは、本発明の置換キサンチン誘導体は以下の化合物である：
Figure 0006080324
本発明の薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物及び塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸から選択される酸より形成される塩であり、酸は、好ましくは、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酒石酸である。
より具体的には、本発明の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩は、１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド、
１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド、
である。
本発明の別の目的は、以下の工程を含む上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法を提供することである：
Figure 0006080324
室温（１０℃〜２５℃）で出発原料（ａ）を原料（Ａ）と反応させること；生成中間体（ｂ）を更に原料（Ｂ）との置換反応に供し、中間体（ｃ）を生成すること；中間体（ｃ）と（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンとを加熱条件（５０℃〜１００℃）下で反応させて、中間体（ｄ）を生成すること；中間体（ｄ）を酸性条件での脱保護に供し、標的化合物（Ｉ）を遊離塩基として得ること；及び任意に、標的化合物（Ｉ）を更に酸と反応させて、対応する塩（ｅ）を調製すること。
ここで、原料ＡにおいてＸ１は脱離基であり、該Ｘ１は好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、原料ＢにおいてＸ２は脱離基であり、該Ｘ２は好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、保護基Ｂｏｃの除去に使用される酸は好ましくは塩酸又はトリフルオロ酢酸である。
本発明の別の目的は、医薬の分野における治療剤、特にＤＰＰ−ＩＶの活性阻害剤としての上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供することである。
具体的には、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ関連疾患を治療する薬剤の調製における上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。より具体的には、本発明は、２型糖尿病又は耐糖能異常疾患を治療する薬剤の調製における上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
実施例を用いて本発明を更に詳細に説明するが、この実施例は本発明の保護範囲を限定するものではなく、本発明の開示に従う当該分野における任意の均等物が本発明の範囲に含まれる。
化合物の構造は質量分析（ＭＳ）又は核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）によって検証する。核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）の変位（δ）はパーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位で定める。核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）による測定はBrukerのＡＶＡＮＣＥ−３００ ＮＭＲ機器で行い、測定溶媒はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
質量スペクトル（ＭＳ）による測定は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Therm、型：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）で行う。
ＩＣ５０値はｅｎｖｉｓｉｏｎ（PerkinElmer Corporation）によって決定する。
Yantai HuanghaiのＨＳＧＦ２５４シリカゲルプレート又はQingdaoのＧＦ２５４シリカゲルプレートを薄層シリカゲルとして使用する。
他に規定のない限り、本発明で言及される反応は窒素雰囲気下で行われる。
本発明において、「窒素雰囲気」という用語は例えば、反応フラスコと１Ｌ容の窒素バルーンとを接続していることを指す。
他に規定のない限り、本発明の反応において言及される溶液は水溶液を指す。
本発明において、「室温」という用語は１０℃〜２５℃の温度を指す。
一実施形態において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）によって表される構造を有する置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 0006080324
（式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はシアノ基から選択され、Ｒ１は、好ましくは５位の（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルであり、Ｒ１は、更に好ましくは、水素原子、フッ素原子又は塩素原子から選択される）。
好ましい実施形態において、上記の薬学的に許容可能な塩は、本発明の置換キサンチン誘導体及び塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸から選択される１以上の酸より形成される。より好ましくは、前記酸は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸又はそれらの混合物から選択される。
更に好ましい実施形態において、本発明の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩は以下のものから選択される：
Figure 0006080324
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、以下の一般式（Ｉ）によって表される構造を有する置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法に関する：
Figure 0006080324
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で原料（ａ）を原料（Ａ）と一晩反応させる。反応が完了した後、得られた反応溶液を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体（ｂ）を得る。ここで、原料（Ａ）におけるＸ１は脱離基であり、該Ｘ１は好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである；
（２）得られた中間体（ｂ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で原料Ｂ及び塩基と一晩反応させる。反応が完了した後、得られた反応混合物を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、中間体（ｃ）を得る。ここで、原料（Ｂ）におけるＸ２は脱離基であり、該Ｘ２は好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムである；
（３）得られた中間体（ｃ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、加熱条件下（５０℃〜１００℃）で（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン及び塩基と２時間〜８時間反応させる。反応溶液を室温に冷却した後、得られた反応溶液を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体（ｄ）を得る。ここで、塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムである；
（４）得られた中間体（ｄ）を有機溶媒中、室温で酸と２時間〜１０時間反応させる。反応が完了した後、残留溶液のｐＨを炭酸カリウム水溶液で７〜８に調整した後、有機溶媒によって抽出する。得られた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。前記粗生成物をクロマトグラフィーによって更に精製し、標的化合物（Ｉ）を得る。ここで、保護基Ｂｏｃの除去に使用される酸は好ましくは塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、使用される有機溶媒は好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである；
任意に、（５）得られた標的化合物（Ｉ）を有機溶媒中で酸溶液と反応させ、適切な時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を洗浄し、乾燥させて、対応する塩（ｅ）を得る。ここで、使用される有機溶媒は好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
別の実施形態では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ関連疾患を治療する薬剤の調製における上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、２型糖尿病又は耐糖能異常疾患を治療する薬剤の調製における上記の置換キサンチン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
実施例１：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
Figure 0006080324
調製スキームを下記に示す：
Figure 0006080324
工程１：３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、８−ブロモ−３−メチル−キサンチン（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−ブチン（２．７１４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で３回洗浄し、乾燥させて、３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ａ（５．１５ｇ、淡黄色の固体）を得た（収率：８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：２９７、２９９［Ｍ＋１］
工程２：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ａ（１５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。２−ブロモメチル−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。得られた反応混合物を室温で一晩反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ｂ（２４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）を得た（収率：９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６２、４６４［Ｍ＋１］
工程３：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ｂ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を７５℃で２時間反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応溶液を冷水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン１ｃ（２３０ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：７７．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：５８２［Ｍ＋１］
工程４：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
化合物１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン１ｃ（２３０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を室温で滴加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で２時間反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて３０℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨが１０の炭酸カリウム水溶液を用いてｐＨを７〜８に調整して、混合溶液を得た。混合溶液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出系としてジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離精製し、化合物１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン１（１５３ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
Figure 0006080324
調製スキームを下記に示す：
Figure 0006080324
工程１は実施例１の工程１と同様に行った。
工程２：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ａ（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾール（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン２ｂ（４００ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４４、４４６［Ｍ＋１］
工程３：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン２ｂ（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解した。（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８６．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を７５℃で２時間反応させて、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応溶液を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン２ｃ（４６０ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：９０．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：５６４［Ｍ＋１］
工程４：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、化合物１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン２ｃ（４６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）を室温で滴加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で２時間反応させて、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応を完了した後、得られた反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて３０℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨが１０の炭酸カリウム水溶液を用いてｐＨを７〜８に調整して、混合溶液を得た。混合溶液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出系としてジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離精製して、化合物１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン２（２１０ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：５５．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．０９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
Figure 0006080324
調製スキームを下記に示す：
Figure 0006080324
工程１は実施例１の工程１と同様に行った。
工程２：１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン１ａ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。２−ブロモメチル−５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン３ｂ（４６０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た（収率：９６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７８、４８０［Ｍ＋１］
工程３：１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−ブロモ−キサンチン３ｂ（４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノピペリジン（１９３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を７５℃で２時間反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応溶液を冷水に注ぎ入れ、吸引濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて、１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン３ｃ（４１７ｍｇ、灰色の固体）を得た（収率：７２．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：５９８［Ｍ＋１］
工程４：１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンの調製
既知の方法を用いることによって、１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン３ｃ（４１７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を室温で滴加して反応混合物を得た。反応混合物を室温で２時間反応させ、ＴＬＣを用いて反応進行をモニタリングした。反応が完了した後、得られた反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて３０℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨが１０の炭酸カリウム水溶液を用いてｐＨを７〜８に調整して、混合溶液を得た。混合溶液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出系としてジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離精製し、化合物１−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン３（３１０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た（収率：８８．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．０７〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリドの調製
Figure 0006080324
調製スキームを下記に示す：
Figure 0006080324
工程１は実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は実施例１の工程２と同様に行った。
工程３は実施例１の工程３と同様に行った。
工程４は実施例１の工程４と同様に行った。
工程５：１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリドの調製
化合物１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン１（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。０．１４ｍｌの塩化水素のジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を１０分間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標的化合物１−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド４（４７ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，３Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，４Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１９．４、１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリドの調製
Figure 0006080324
調製スキームを下記に示す：
Figure 0006080324
工程１は実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は実施例２の工程２と同様に行った。
工程３は実施例２の工程３と同様に行った。
工程４は実施例２の工程４と同様に行った。
工程５：１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリドの調製
化合物１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン２（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。０．２４ｍｌの塩化水素のジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を１０分間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標的化合物１−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド５（８５ｍｇ、黄色の固体）を得た（収率：７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｓ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１１〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，４Ｈ）、３．３１〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＤＰＰ−ＩＶ活性阻害アッセイ
１． 実験の目的：
上記の実施例で調製した化合物の阻害効果を評価するために、上記の実施例で調製した化合物のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害能を観察した。
２． 実験材料：
２．１ ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）：SIGMA製品、商品番号Ｄ４９４３−１ＶＬ。
２．２ 基質：Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−メチルクマリン溶液、SIGMA製品、商品番号Ｇ２７６１−２５ｍｇ、ＦＷ＝４１．０３。
２．３ ＤＰＰ−ＩＶバッファー：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、８０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有、ｐＨを８．０に調整。
２．４ 実薬（リナグリプチン）：Shanghai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd.により提供、規格：２ｇ、ＣＡＴ：ＹＲＹ０６８７、ＬＣＴ＃：ＹＲ１１１１３０、分子量４７２．５４、１０ｍＭ原液としてＤＭＳＯに溶解、希釈標準溶液として蒸留水で１０μＭまで希釈、最終濃度１μＭ。
２．５ 試験装置：ｅｎｖｉｓｉｏｎ（PerkinElmer社）。
３． 実験原理：
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−メチルクマリンを、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）によって室温で加水分解し、波長４６０ｎｍの蛍光を励起波長３５５ｎｍで発し得る７−アミド−４−メチルクマリンを生成することができる。生成物量の変動は、酵素の活性レベルを反映するように蛍光強度の変動によって決定することができる。
４． 実験方法：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、ＤＰＰ−ＩＶバッファー及び試験サンプルを用いて２００μＬの反応系を構築し、同じ容量のブランク対照（酵素及びサンプルを含まない）及び陰性対照（サンプルを含まない）を設定した。反応系及び対照を室温で１０分間反応させた後、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ基質をそれぞれ添加し、続いて室温で３０分間反応させた。蛍光強度Ｆ（励起波長３５５ｎｍ、発光波長４６０ｎｍ）を決定した。阻害率を蛍光強度Ｆ値に従って算出した（阻害率＝［１−（Ｆサンプル−Ｆブランク）／（Ｆ陰性−Ｆブランク）］×１００）。異なる濃度の各々のサンプルを二連で予備スクリーニングする場合、阻害率が７０％を超えるサンプルを偽陽性排除実験に供した。陽性と確認されたサンプルについては、そのＩＣ５０値を決定し、各サンプルを６つの濃度に段階希釈し（３倍）、各々の濃度について二連で設定した。阻害率に応じて、Ｘｌｆｉｔソフトウェアの４パラメーターロジスティックモデルを適用してＩＣ５０を算出した。
５． 実験結果：
本発明の上記の実施例の測定された各化合物のＩＣ５０データは以下のとおりである。
Figure 0006080324
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＤＰＰ−ＩＶ活性阻害アッセイの上記の表のデータから、実薬リナグリプチンと比較して本発明の実施例の化合物が顕著なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有することがわかる。
実験例２：正常マウスの耐糖能に対する影響
１． 実験材料：
１．１ 薬物：
ツール薬物：グルコース、ＧＣ≧９９．５％、sigma社により提供、ロット番号１０１０２１９４１、規格：１００ｇ／ボトル、
調査薬物：実施例１の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０３１５、
調査薬物：実施例２の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０３２０、
調査薬物：実施例３の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、淡黄色粉末、ロット番号：２０１２０３２３、
調査薬物：実施例４の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０４０１、
陽性対照：リナグリプチン、Shanghai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd.により提供、規格：２ｇ、ＣＡＴ：ＹＲＹ０６８７、ＬＣＴ＃：ＹＲ１１１１３０。
１．２ 実験装置：
ＦＡ２２０４Ｂ電子天秤：Shanghai Precision Instruments Scientific Instrument Co., Ltd.により提供、
ＭＥＴＴＬＥＲ−ｔｏｌｅｄｏ化学天秤、ＸＳ−１０５型、Mettler-Toledo社（Swiss）により提供、
血糖試験ストリップ：ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ活性グルコース試験ストリップ、規格：５０ストリップ、ロット番号：２３４３５５３２、Roche Diagnostics (Shanghai) Co., Ltdにより提供、
外科用ハサミ、シリンジ等。
１．３ 実験動物：
ＫＭマウス、６週齢、体重１８ｇ〜２２ｇ、雄半数、雌半数、６０匹、Chengdu Dashuo Biological Technology Co., Ltd.により提供、生産ライセンス：ＳＣＸＫ（Ｃｈｕａｎ）２００８−２４。動物を購入後に動物飼育室に収容し、少なくとも３日間適応観察し、隔離基準の対象でない限りアッセイに使用した。
２． 実験方法：
２．１ 動物をアッセイの開始前に少なくとも１２時間絶食した。
２．２ グループ分け：絶食マウスの空腹時血糖値を測定し、マウスを表１に従ってグループ間に大きな差がないように無作為にグループ分けした。
Figure 0006080324
２．３ 血糖値の測定：
各群の動物に表１に従う対応する調査化合物を胃内投与（ｉ．ｇ）によって投与した後、グルコース（８ｇ／ｋｇ）を薬物投与の３０分後にそれぞれ胃内投与により投与し、その血糖値をグルコース投与（グルコース負荷）の３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれ測定した。
３． 統計的方法：
Ｅｘｃｅｌを統計に用い、実験データを、
Figure 0006080324
 で表し、両側ｔ検定法を用いて複数の群間の実験データを統計的に比較した。
４． 実験結果
Figure 0006080324
５． 結論
（１）表２から、ブランク群と比較してグルコース負荷の３０分後、６０分後及び１２０分後に実施例第１群、実施例第２群、実施例第３群、実施例第４群及び実薬群の血糖値が有意差を有する（＊＊Ｐ＜０．０１）ことがわかり、実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例３の化合物、実施例４の化合物及び実薬（リナグリプチン）の全てが血糖レベルを極めて有意に低下させ得ることが示された。
（２）実薬（リナグリプチン）と比較して、グルコース負荷の３０分後、６０分後及び１２０分後に実施例第１群の血糖値は極めて有意に低下し（▲▲Ｐ＜０．０１）、一方で実施例第２群の血糖値、実施例第３群の血糖値及び実施例第４群の血糖値は有意に低下し（▲Ｐ＜０．０５）、本発明の実施例における化合物の血糖降下効果が顕著であることが示された。
実験例３：自然発症糖尿病マウスの血糖に対する影響
１． 実験材料：
１．１ 薬物：
ツール薬物：グルコース、ＧＣ≧９９．５％、sigma社により提供、ロット番号１０１ ０２１ ９４１、規格：１００ｇ／ボトル、
調査薬物：実施例１の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０３１５、
調査薬物：実施例２の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０３２０、
調査薬物：実施例３の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、淡黄色粉末、ロット番号：２０１２０３２３、
調査薬物：実施例４の化合物、Synthetic Laboratory of Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd.により提供、黄色粉末、ロット番号：２０１２０４０１、
陽性対照：リナグリプチン、Shanghai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd.により提供、規格：２ｇ、ＣＡＴ：ＹＲＹ０６８７、ＬＣＴ＃：ＹＲ１１１１３０。
１．２ 実験装置：
ＦＡ２２０４Ｂ電子天秤：Shanghai Precision Instruments Scientific Instrument Co., Ltd.により提供、
ＭＥＴＴＬＥＲ−ｔｏｌｅｄｏ化学天秤、ＸＳ−１０５型、Mettler-Toledo社（Swiss）により提供、
血糖試験ストリップ：ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ活性グルコース試験ストリップ、規格：５０ストリップ、ロット番号：２３４３５５３２、Roche Diagnostics (Shanghai) Co., Ltdにより提供、
外科用ハサミ、シリンジ等。
１．３ 実験動物：
自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙ肥満マウス、６０匹、１４週齢、雄半数、雌半数、Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciencesから購入（認定番号：ＳＣＸＫ（Ｊｉｎｇ）２００９−０００４）。動物を購入後に動物飼育室に収容し、少なくとも３日間適応観察し、隔離基準の対象でない限りアッセイに使用した。
２． 実験方法：
２．１ 動物をアッセイの開始前に少なくとも１２時間絶食した。
２．２ 絶食マウスの空腹時血糖値をＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ活性グルコース試験ストリップによって測定し、マウスを表３に従って無作為にグループ分けした。加えて、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをブランク対照群に用い、自然発症２型糖尿病ＫＫＡｙマウスをモデル群に用いた。
Figure 0006080324
２．３ 血糖値の測定：
各群の動物に表３に従う対応する調査化合物を胃内投与（ｉ．ｇ）によって投与した後、グルコース（８ｇ／ｋｇ）を薬物投与の３０分後にそれぞれ胃内投与により投与し、その血糖値をグルコース投与（グルコース負荷）の３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれ測定した。
３． 統計的方法：
Ｅｘｃｅｌを統計に用い、実験データを、
Figure 0006080324
 で表し、両側ｔ検定法を用いて複数の群間の実験データを統計的に比較した。
４． 実験結果
Figure 0006080324
５． 結論
（１）表４から、ブランク群と比較してモデル群における空腹時血糖値及びグルコース負荷後の血糖値の両方が有意に増大する（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）ことがわかり、自然発症糖尿病マウスモデルが安定であることが示された。
（２）モデル群と比較して、グルコース負荷の３０分後、６０分後及び１２０分後に全薬物投与群の血糖値が有意に低下し（▲▲Ｐ＜０．０１）、実施例１〜実施例４の化合物及び実薬リナグリプチンの全てが血糖レベルを極めて有意に低下させ得ることが示された。
（３）実薬リナグリプチンと比較して、グルコース負荷の３０分後に実施例１群の血糖値は極めて有意に低下し（★★Ｐ＜０．０１）、一方で実施例２群の血糖値、実施例３群の血糖値及び実施例４群の血糖値は有意に低下し（★Ｐ＜０．０５）、グルコース負荷の６０分後に全実施例群の血糖値は有意に低下し（★Ｐ＜０．０５）、本発明の実施例における化合物の血糖降下効果が顕著であることが示された。
上記の結果から、本発明の実施例における化合物が顕著なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性及び血糖降下効果を示すことが示される。
本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物及び作製方法に様々な修正及び変更を加えることができ、したがって本発明の保護範囲が、それらに加えられる様々な修正及び変更を、その修正及び変更が特許請求の範囲及びその均等な実施形態に包含される範囲に含まれる限りにおいて含むことが当業者には明らかである。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0006080324
     （式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はシアノ基から選択される）。
  2. Ｒ１が（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルの５位で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１が水素原子、フッ素原子又は塩素原子から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物が、
    Figure 0006080324
     から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化合物が、
    Figure 0006080324
     から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記化合物が、
    Figure 0006080324
     から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記薬学的に許容可能な塩が、前記化合物及び塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸から選択される酸より形成されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、酒石酸又はトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記化合物又は前記その薬学的に許容可能な塩が、
    １−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
    １−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
    １−［（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、
    １−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド、又は、
    １−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンヒドロクロリド、
    であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 以下の工程を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法：
    工程１：室温（１０℃〜２５℃）で出発原料（ａ）を原料（Ａ）と反応させることであって、中間体（ｂ）を得ること
    Figure 0006080324
     （前記原料（Ａ）においてＸ１は脱離基である）；
    工程２：室温（１０℃〜２５℃）で前記中間体（ｂ）を更に原料（Ｂ）との置換反応に供することであって、中間体（ｃ）を得ること
    Figure 0006080324
     （前記原料（Ｂ）においてＸ２は脱離基である）；
    工程３：加熱条件（５０℃〜１００℃）下で、得られた前記中間体（ｃ）を（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンと反応させて、中間体（ｄ）を得ること
    Figure 0006080324
     ；工程４：室温（１０℃〜２５℃）で、得られた前記中間体（ｄ）を酸性条件下での脱保護に供し、標的化合物Ｉを遊離塩基として得ること
    Figure 0006080324
     （酸は塩酸又はトリフルオロ酢酸である）；及び、
    任意の工程である工程５：室温（１０℃〜２５℃）で、得られた前記標的化合物（Ｉ）を更に酸（ＨＡ）と反応させて、対応する塩（ｅ）を調製すること
    Figure 0006080324
     （前記酸はｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、酒石酸又はトリフルオロ酢酸であり、Ｒ１は請求項１に規定されるとおりである）。
  11. 該Ｘ １ はＣｌ、Ｂｒ又はＩである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法。
  12. 該Ｘ ２ はＣｌ、Ｂｒ又はＩである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法。
  13. ジペプチジルペプチダーゼＩＶ関連疾患を治療する薬剤の調製における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  14. ２型糖尿病又は耐糖能異常疾患を治療する薬剤の調製におけるものであることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
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