CN111574388A - 一种氨甲环酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨甲环酸及其制备方法，通过对溴甲苯为原料，将对溴甲苯制备成格氏试剂，格氏试剂进一步与二氧化碳加成反应，并在酸性条件下水解得到对甲基苯甲酸，对甲基苯甲酸与N‑溴代琥珀酰亚胺进行溴的取代反应制得中间体1，将中间体1通过相转移催化反应制得中间体2，将中间体2与氨气的饱和甲苯溶液进行反应将中间体2上醇羟基替换成氨基，制得中间体3，中间体3与氢气在负载型镍催化剂的作用下氢化制得氨甲环酸，本发明制备氨甲环酸的制备方法制得的氨甲环酸的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低了氨甲环酸的生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化工医药制备技术领域，具体涉及一种氨甲环酸及其制备方法。
背景技术
氨甲环酸：别名止血环酸，氨甲环酸相较于传统止血药氨甲芳酸而言有如下优势14：①止血范围广作用迅速副作用少临床剂型多种多样(如小容量注射剂、大容量注射剂、片剂、冻干粉针等)使用相当方便，②用途广泛不仅在临床上广泛用作各科室一线止血药品而且日常生活中更为广泛的用作日化产品如护肤品、牙膏等。使用范围越来越广用量越来越大开展该产品的工艺深化研究意义重大不仅能创造良好的经济效益更能创造良好的社会效益。
现有的氨甲环酸制备工艺制备出的氨甲环酸产率较低，且制备氨甲环酸使用的原料价格较高，使得氨甲环酸的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨甲环酸及其制备方法。
本发明要解决的技术问题：
现有的氨甲环酸制备工艺制备出的氨甲环酸产率较低，且制备氨甲环酸使用的原料价格较高，使得氨甲环酸的制备成本大大提升，进而不利于市场推广。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种氨甲环酸，由如下步骤制成：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为100-200r/min，温度为155-160℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1-2h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为3-5℃的条件下，进行反应30-40min，加入盐酸溶液，进行反应1-1.5h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为80-90℃的条件下，进行回流反应2-4h，制得中间体1；
反应过程如下：
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为110-120℃的条件下，进行回流反应1.5-2h，制得中间体2；
反应过程如下：
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为5-7MPa，温度为200-220℃的条件下，进行回流反应15-20h，制得中间体3；
反应过程如下：
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.3-1MPa，温度为320-350℃，溶解液空速5-8h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
反应过程如下：
进一步，步骤S1所述的镁粉、碘粉、四氢呋喃、对溴甲苯、盐酸溶液用量比为3g：0.1g：5mL：3mL：2mL,盐酸溶液的质量分数为5-10％。
进一步，步骤S2所述的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳、过氧化二苯甲酰的用量比为1g：2g：5mL：0.5g。
进一步，步骤S3所述的碳酸钠、去离子水、四乙基溴化铵、中间体1的用量比为1g：5mL：0.2mL：1g。
进一步，步骤S4所述的中间体2、氨气的饱和甲苯溶液、活性氧化铝的用量比为2g：5mL：1g。
进一步，步骤S5所述的中间体3和去离子水用量比为1g：3mL。
进一步，一种氨甲环酸的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为100-200r/min，温度为155-160℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1-2h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为3-5℃的条件下，进行反应30-40min，加入盐酸溶液，进行反应1-1.5h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为80-90℃的条件下，进行回流反应2-4h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为110-120℃的条件下，进行回流反应1.5-2h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为5-7MPa，温度为200-220℃的条件下，进行回流反应15-20h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.3-1MPa，温度为320-350℃，溶解液空速5-8h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
本发明的有益效果：本发明制备氨甲环酸，通过对溴甲苯为原料，将对溴甲苯制备成格氏试剂，格氏试剂进一步与二氧化碳加成反应，并在酸性条件下水解得到对甲基苯甲酸，对甲基苯甲酸与N-溴代琥珀酰亚胺进行溴的取代反应制得中间体1，将中间体1通过相转移催化反应制得中间体2，将中间体2与氨气的饱和甲苯溶液进行反应将中间体2上醇羟基替换成氨基，制得中间体3，中间体3与氢气在负载型镍催化剂的作用下氢化制得氨甲环酸，本发明制备氨甲环酸的制备方法制得的氨甲环酸的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低了氨甲环酸的生产成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种氨甲环酸，由如下步骤制成：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为100r/min，温度为155℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为3℃的条件下，进行反应30min，加入盐酸溶液，进行反应1h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为80℃的条件下，进行回流反应2h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为110℃的条件下，进行回流反应1.5h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为5MPa，温度为200℃的条件下，进行回流反应15h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为60℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.3MPa，温度为320℃，溶解液空速5h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
实施例2
一种氨甲环酸，由如下步骤制成：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为150r/min，温度为158℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1.5h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为4℃的条件下，进行反应35min，加入盐酸溶液，进行反应1.3h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为250r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为85℃的条件下，进行回流反应3h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为115℃的条件下，进行回流反应1.8h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为6MPa，温度为210℃的条件下，进行回流反应18h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为65℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.6MPa，温度为335℃，溶解液空速6.5h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
实施例3
一种氨甲环酸，由如下步骤制成：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为200r/min，温度为160℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应2h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为5℃的条件下，进行反应40min，加入盐酸溶液，进行反应1.5h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为90℃的条件下，进行回流反应4h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为120℃的条件下，进行回流反应2h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为7MPa，温度为220℃的条件下，进行回流反应20h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为70℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为1MPa，温度为350℃，溶解液空速8h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
对比例1
本对比例为市场上一种常见的氨甲环酸合成方法，具体步骤如下：
步骤S1：将对羧基苄胺和去离子水加入反应罐中，在搅拌下加入硫酸加热使对羧基苄胺溶解后，加入二氧化铂，向反应罐内充入高纯氮气，使除尽反应罐内空气然后氢气，在温度40℃，压气为1kg/m3的条件下反应，至吸氢达理论量不再吸氢为止，除尽余氢，取反应液过滤，洗涤铂黑，将滤液加热至90℃后，加入氢氧化钡中和至pH值为7，静置去除硫酸钡，得到对氨基甲基环己烷羧酸溶液；
步骤S2：将步骤S1制得的对氨基甲基环己烷羧酸溶液和氢氧化钡加入反应釜中，在温度为200℃，压强为18kPa的条件下，进行反应14h后，冷却至60℃，加入去离子水，在温度为90℃的条件下，用质量分数为30％的稀硫酸溶液中和反应液至pH为5.5，静置2h后，过滤得到滤液，加入95％的乙醇析晶，制得氨甲环酸。
对实施例1-3和对比例1制备氨甲环酸的方法进行产率检测，检测结果如下表1所示；
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | |
| 产率 | 73.63％ | 75.44％ | 74.52％ | 58.32％ |
由上表1可知实施例1-3制备氨甲环酸的方法制备出的氨甲环酸产率在73.63-75.44％，而对比例1制备氨甲环酸的方法制备出的氨甲环酸产率在为58.32％，表明发明的方法制备出的氨甲环酸产率远远高于对比例1，且该方法使用的原料价格较低，大大减少了氨甲环酸的生产成本。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种氨甲环酸，其特征在于：由如下步骤制成：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为100-200r/min，温度为155-160℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1-2h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为3-5℃的条件下，进行反应30-40min，加入盐酸溶液，进行反应1-1.5h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为80-90℃的条件下，进行回流反应2-4h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为110-120℃的条件下，进行回流反应1.5-2h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为5-7MPa，温度为200-220℃的条件下，进行回流反应15-20h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.3-1MPa，温度为320-350℃，溶解液空速5-8h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸，其特征在于：步骤S1所述的镁粉、碘粉、四氢呋喃、对溴甲苯、盐酸溶液用量比为3g：0.1g：5mL：3mL：2mL,盐酸溶液的质量分数为5-10％。
3.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸，其特征在于：步骤S2所述的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳、过氧化二苯甲酰的用量比为1g：2g：5mL：0.5g。
4.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸，其特征在于：步骤S3所述的碳酸钠、去离子水、四乙基溴化铵、中间体1的用量比为1g：5mL：0.2mL：1g。
5.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸，其特征在于：步骤S4所述的中间体2、氨气的饱和甲苯溶液、活性氧化铝的用量比为2g：5mL：1g。
6.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸，其特征在于：步骤S5所述的中间体3和去离子水用量比为1g：3mL。
7.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤S1：将镁粉、碘粉、四氢呋喃加入反应釜中，并使用氮气进行保护，在转速为100-200r/min，温度为155-160℃的条件下，滴加对溴甲苯后，进行回流反应1-2h后，通入二氧化碳至充满反应釜，在温度为3-5℃的条件下，进行反应30-40min，加入盐酸溶液，进行反应1-1.5h，制得对甲基苯甲酸；
步骤S2：将步骤S1制得的对甲基苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至甲基苯甲酸和N-溴代琥珀酰亚胺完全溶解后，加入过氧化二苯甲酰，在温度为80-90℃的条件下，进行回流反应2-4h，制得中间体1；
步骤S3：将碳酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至碳酸钠完全溶解后，加入四乙基溴化铵和步骤S2制得的中间体1，在温度为110-120℃的条件下，进行回流反应1.5-2h，制得中间体2；
步骤S4：将步骤S3制得的中间体2和氨气的饱和甲苯溶液，加入反应釜中进行搅拌，至中间体2完全溶解，加入活性氧化铝，在压强为5-7MPa，温度为200-220℃的条件下，进行回流反应15-20h，制得中间体3；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体3和去离子水加入搅拌釜中，在温度为60-70℃的条件下，进行搅拌至中间体3完全溶解，制得溶解液，在压强为0.3-1MPa，温度为320-350℃，溶解液空速5-8h-1的条件下，与负载型镍催化剂接触，进行反应制得氨甲环酸。
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