ITMI931741A1 - Procedimento per la preparazione della diacereina - Google Patents

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ITMI931741A1 IT001741A ITMI931741A ITMI931741A1 IT MI931741 A1 ITMI931741 A1 IT MI931741A1 IT 001741 A IT001741 A IT 001741A IT MI931741 A ITMI931741 A IT MI931741A IT MI931741 A1 ITMI931741 A1 IT MI931741A1
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Description

Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Procedimento per la preparazione della Diacereina."
DESCRIZIONE
A. Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione dell*l,8-diacetossi-3-carbossiantrachinone, noto anche come Diacereina
La Diacereina ? un composto dotato di attivit? antiartritica, posto in commercio sotto forma di varie specialit?, ad esempio come Artrodar R (The Merck Index, IIth Ed., 1989. MERCK & CO., Ine., Rahaway, N.J., USA, 2939)-B. Tecnica anteriore
Il brevetto francese FR 2 508 798-B1 e il brevetto belga N.
875-945 riportano la preparazione della Diacereina mediante dissoluzione dell'acido 1,8-diidrossi-antrachinon-3-carbossilico in un eccesso di anidride acetica, in presenza di acido solforico come catalizzatore.
L'acido 1,8-diidrossi-antrachinon-3-carbossilico si trova allo stato libero e come glucoside in varie piante, ad esempio nelle foglie di Senna. E' nota anche la sua preparazione dal diacetato dell'acido crisofanico (The Merck Index, 11th Ed., 1989. MERCK &. CO-, Ine., Rahaway, N.J., USA, 8175 e 2263) e per ossidazione con anidride cromica del corrispondente derivato 3" idrossimetilico, cio? 1? ,8-diidrossi-3-idrossiraetilantrachinone (aloe-emodina) (Sostanze Farmaceutiche- traduzione italiana del Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen, A. Kleemann, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1982-1987. traduzione e aggiornamento a cura di R. Longo, OEMF, Milano, 1988, pag. 596).
La diacereina sintetizzata con i processi dell'arte nota, contiene come sottoprodotto tuttavia quantit? rilevanti del suddetto derivato aloe-emodina, prodotto che presenta attivit? mutagena anche se presente in quantit? di 70 ppm.
Era pertanto sentita l'esigenza di disporre di un processo che permettesse di ottenere diacereina in alte rese e soprattutto libera dalle suddette impurezze.
B. Descrizione particolareggiata
La Richiedente ha trovato un nuovo procedimento per la preparazione dell ' 1 ,8-diacetossi-3-carbossiantrachinone , che pu? essere vantaggiosamente usato in alternativa ai metodi noti. Tale procedimento comprende:
a) acetilazione della aioina (II);
per trattamento con un agente acetilante, in un opportuno mezzo diluente per ottenere il prodotto acetilato di formula (III)
b) trattamento del prodotto di acetilazione (III) con un agente ossidante, a dare Diacereina grezza;
c) purificazione della Diacereina grezza.
La aioina ? una sostanza naturale isolata da varie specie di aloe e composta quasi esclusivamente da barbaloina (10-betaGlucopiranosil-1,8-diidrossi-3-idrossimetil-antracen-9-one). La aioina ? un composto dotato di per s? di attivit? purgativa, ed ? usato a tale scopo specialmente in campo veterinario.
La aioina utilizzata nella presente invenzione ? un prodotto disponibile commercialmente.
I passaggi di acetilazione e di ossidazione possono essere realizzati secondo metodologie chimiche convenzionali, fermo restando che l?agente ossidante deve essere scelto fra quelli in grado di ossidare le funzioni alcooliche primarie ad acidi carbossilici . Si rimanda a titolo di esempio ad un testo generale di chimica organica quale "Advanced Organic Chemistry -Reactions, Mechanism and Structure, Jerry March, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1985 {cfr. in particolare par.0-22 e 0-23 alle pag. 346 e 3^7; par. 9-22, pag. 1084).
In condizioni di realizzazione preferite si utilizza come agente acetilante l'anidride acetica.
L'agente acetilante pu? essere usato in quantit? stechiometrica rispetto alla aioina, oppure in eccesso, ad esempio come solvente di reazione.
Vari solventi organici possono essere utilizzati come mezzi diluenti nel passaggio di acetilazione, purch? inerti, come ad esempio il cloruro di metilene, o comunque compatibili con le condizioni di reazione, come l'acido acetico glaciale.
Nel caso della anidride acetica, trattandosi di un liquido di costo moderato, esso pu? essere convenientemente utilizzato come mezzo diluente.
L*acetilazione con anidride acetica ? generalmente condotta in presenza di basi (sodio acetato, animine aromatiche come la piridina, animine alifatiche come la trietilammina) o di acidi, quali ad esempio l'acido solforico.
Si utilizza preferibilmente sodio acetato, in quantit? generalmente variabile dall'1 al 10% in moli rispetto al substrato da acetilare.
L'acetilazione ? generalmente condotta a temperature comprese fra 30? e 150? C e, quando si utilizza l?anidride acetica come solvente, ? condotta preferibilmente alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione (138-139 ?C).
La scelta del sistema ossidante, intendendo per sistema ossidante l'insieme costituito da agente ossidante e dal mezzo di reazione impiegato, ? critica, in quanto devono essere ridotte al minimo reazioni indesiderate, come la idrolisi dei gruppi acetato.
Fra i sistemi ossidanti ? preferito il sistema anidride cromica in acido acetico glaciale.
In particolare, utilizzando anidride cromica in acido acetico glaciale si opera preferibilmente a temperature comprese fra 0? e 100?C, e preferibilmente fra 20? e 70?C.
L?anidride cromica ? preferibilmente utilizzata in quantit? compresa fra le 5 e le 15 moli per mole di aioina di partenza, e pi? in particolare fra le 7 e le 9 moli per mole di aioina di partenza.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente conveniente, il passaggio di ossidazione ? effettuato direttamente sulla miscela di reazione proveniente dall 'acetilazione , dopo filtrazione, senza isolare il prodotto intermedio acetilato. La purificazione della diacereina grezza pu? essere effettuata con varie metodologie, in particolare mediante salificazione con basi organiche e mediante cristallizzazione, sia da sole che in combinazione fra loro.
Una realizzazione particolarmente preferita del processo della presente invenzione contempla entrambi i suddetti passaggi.
La cristallizzazione ? preferibilmente effettuata da solventi quali 2-metossietanolo e ?,?-dimetilacetammide anidra.
La purificazione della diacereina mediante salificazione ? preferibilmente effettuata per trattamento con un'ammina alifatica terziaria quale la trietilammina, in un solvente organico in cui il sale della diacereina con detta base organica sia solubile, ad esempio il cloruro di metilene; la soluzione del sale di diacereina cos? ottenuto ? quindi filtrata, eliminando cos? il residuo insolubile, e si recupera l'acido corrispondente per acidificazione.
Generalmente, la base organica ? utilizzata in quantit? compresa fra 1 e 1,3 moli per mole di diacereina da purificare, e comunque tale da avere dissoluzione completa della diacereina. Sia salificazione che recupero della diacereina sono condotte preferibilmente ad una temperatura compresa fra 15? e 30?C.
Preferibilmente, l'acidificazione ? condotta aggiungendo la soluzione organica del sale di diacereina ad una miscela di acido acetico e di acido cloridrico acquosi in cui la diacereina precipita alla temperatura di lavoro.
Il procedimento dell'invenzione consente di ottenere la Diacereina con rese elevate ed in forma notevolmente pura, direttamente utilizzabile per la preparazione di composizioni farmaceutiche. In particolare grazie alla purificazione, ottenuta come sopra descritto, mediante salificazione con una base organica e successiva cristallizzazione della diacereina in ?,?-dimetilacetammide o 2 metossietanolo ? possibile ridurre il contenuto del mutageno aloe-emodina al di sotto delle 70 ppra. Gli esempi di seguito riportati hanno lo scopo di illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla.
ALOINA
La aioina utilizzata come materiale di partenza ? una polvere giallo-verdognola inodore, che diviene scura alla luce.
Si riportano di seguito le sue caratteristiche chimico-fisiche: Solubilit?: quasi completamente solubile 1:130 in acqua, 1:20 in alcool, solubile in acetone.
Identificazione: lo spettro IR in nujol corrisponde all'IR di un campione di riferimento.
Perdita all'essicamento: a 60?0 per 3 ore la perdita non ? superiore al 3% del peso iniziale.
Ceneri solforiche: non superiori allo 0,2 %, valutato su 1 g.di prodotto.
Acidit?: si mescola il prodotto in questione in 100 mi di acqua, si filtra su carta e si misura il pH del filtrato. Valori accettabili compresi tra 4,5 e 5.5-Insolubili in acqua: Si miscela in un mortaio 1 g (P = peso) del prodotto in esame con 5 ml di acqua, si aggiungono 15 mi di acqua e si continua a miscelare in un beker da 250 mi quantitativamente si diluisce con 100 ml di acqua. Si agita per 2 ore a 25?C, si filtra la soluzione attraverso un filtro tarato (T=tara), si secca il residuo, sottovuoto per 3 ore a 70?C. Si raffredda e si ripesa ancora (L=peso lordo secco), si calcola il residuo con la seguente formula:
Valori accettabili non superiori a 1, 5%.
CONTENUTO IN a e ?-BARBALOINA
Saggio: metodo HPLC su colonna in acciaio 250 x 4,6 mm. Hypersil 50DS. Eluenti: acqua- acetonitrile 80:20 v/v. Flusso: 2 ml/minuto. Rivelazione: 295nm.
Si preparano le seguenti soluzioni:
A) Si pesano esattamente 0,2 g del prodotto in esame e si diluisce a 20 mi con metanolo. 2 mi della soluzione cos? ottenuta vengono diluiti a 20 mi con il medesimo solvente (Soluzione test).
B) Si pesano esattamente 0,15 g di ?-barbaloina e si diluisce a 20 mi con metanolo. 2 mi della soluzione cos? .ottenuta vengono diluiti a 20 mi con il medesimo solvente.
Si iniettano 20 mcl della soluzione A e della soluzione B.
Il fattore di risposta per la a - ? considerato il medesimo di quello della & -barbaloina.
in cui Ago = media delle aree della soluzione B
Wst = peso dello standard in mg.
A = area dello standard
M = umidit? dello standard
Ag = area del picco del campione in esame
F = fattore di risposta
Ws = peso del campione in esame
Valori accettabili: non meno del 90,0% come somma di alfa e beta barbaloina, calcolata sul prodotto anidro.
Esempio 1
PREPARAZIONE DELLA DIACEREINA GREZZA
In un reattore da 1500 litri rivestito di vetro si caricano in 75 Kg di aioina, 75 Kg di acetato di sodio anidro e 708,8 Kg di anidride acetica.
Si riscalda a riflusso (138?C circa) e si mantiene questa temperatura per 20 minuti. Si raffredda a 40?C e si filtra su filtro a pressione raccogliendo la soluzione in un reattore da 3000 litri rivestito di vetro. Si lavano il reattore da 1500 litri ed il filtro con 488,8 Kg di anidride acetica, raccogliendo le acque di lavaggio nel reattore da 3000 litri sopra menzionato.
A questa soluzione ,in un tempo di circa 3 ore, 3 ?re e mezzo, mantenendo la temperatura fra 60 e 70?C, si aggiunge una soluzione preparata nel seguente modo:
si caricano in un reattore rivestito di vetro da circa 1500 litri 8l,32 Kg acqua deionizzata, e quindi, mantenendo la temperatura sotto i 30?C, 135.54 Kg di anidride cromica e 1137.5 Kg di acido acetico glaciale.
Quando l'aggiunta ? terminata, si mantiene la temperatura fra 60 e 70?C per 3 ore; quindi si raffredda a 20-25?C e si mantiene tale temperatura per almeno 6 ore. Si centrifuga il prodotto sotto flusso di azoto raccogliendo le acque madri in un adatto recipiente. Si lava con 150 Kg di acido acetico al 50%, raccogliendo le acque di lavaggio con le acque madri; quindi si lava due volte usando ogni volta 1050 Kg di soluzione di acido acetico all'1%, inviando le acque di lavaggio all'impianto di depurazione. Si scarica il prodotto dalla centrifuga e lo si essicca in aria calda a 70-80?C.
Seguendo questo procedimento la diacereina ? ottenuta con resa media di 52,5 Kg-Il prodotto ottenuto si presenta come una polvere microcristallina gialla, inodore, con un contenuto massimo di acqua dell'1% (metodo Karl Fisher).
PRIMA PURIFICAZIONE DELLA DIACEREINA GREZZA
Si caricano 100 Kg di diacereina grezza in un reattore da 1500 litri rivestito di vetro insieme a 626,7 Kg di metilene cloruro (si pu? utilizzare metilene cloruro commerciale o di recupero). Mantenendo la temperatura fra l8?C e 22?C, si aggiungono 26,33 Kg di trietilammina, finche si raggiunge pH 8 e la dissoluzione ? completa.
Si filtra la soluzione cos? ottenuta in un reattore da 3000 litri rivestito di vetro, preventivamente caricato con 212 Kg di acqua deionizzata e 108 Kg di acido acetico all'80#, sempre mantenendo la temperatura fra 18? e 22?C.
S? lava il reattore da 1500 litri ed il filtro con 83,33 Kg di metilene cloruro, raccogliendo la soluzione nel reattore da 3000 litri. Si aggiungono 6 , 67 Kg di una soluzione acquosa di acido cloridrico approssimativamente al 32% peso/peso, mantenendo la miscela ottenuta sotto agitazione fra 18? e 22?C per due ore. Si centrifuga il prodotto raccogliendo le acque madri in un adatto recipiente e lavandolo a pi? riprese con 200 Kg di acido acetico all'80% e quindi in abbondanza con acqua deionizzata fino a scomparsa degli ioni cloruro nelle acque di lavaggio.
Il prodotto cos? ottenuto ? seccato all'aria fra 70? e 80?C. Il prodotto ottenuto ha una perdita all'essicamento inferiore allo 0,5%-Seguendo questo metodi di purificazione la diacereina ? ottenuta con resa media di 85 Kg.
PURIFICAZIONE DELLA DIACEREINA CON METHYL CELL0S0LVER
Si caricano 130 Kg di diacereina purificata come descritto sopra in un reattore da 1500 litri rivestito di vetro insieme a 698,15 Kg di Methyl Cellosolve (nome commerciale del 2-metossietanolo), sia fresco che di recupero.
Si scalda a riflusso e si mantiene per 3 ore. Si raffredda a 5?C e si mantiene a tale temperatura per 1 ora.
Si centrifuga il prodotto ottenuto, raccogliendo le acque madri in un adatto contenitore e si lava il prodotto con 216,7 Kg di Methyl Cellosolve e quindi in abbondanza con acqua deionizzata. Il prodotto cos? ottenuto ? seccato all?aria fra 70? e 80?C. Il prodotto ottenuto ha una perdita all'essicamento inferiore allo 0,5%?
Seguendo questo metodo di purificazione la diacereina ? ottenuta con resa media di 121,5 Kg.
PURIFICAZIONE DELLA DIACEREINA CON DIMETILACETAMMIDE
Si caricano 120 Kg di diacereina ottenuta dalla precedente purificazione in un reattore da 1500 litri rivestito di vetro insieme a 242,4 Kg di dimetilacetammide anidra (sia fresca che di recupero). La dimetilacetammide di recupero che contiene fra 10 0,2 e il 3% di acqua pu? essere utilizzata aggiungendo 6,6 Kg di anidride acetica per ogni 1 di acqua contenuto e mantenendo la miscela dimetilacetammide-diacereina sotto agitazione a 25-30?C per 1 ora prima di intraprendere il successivo riscaldamento a 110?C.
Si scalda a 110?C e si mantiene a tale temperatura per 30 minuti. Si raffredda a 0?C e si centrifuga il prodotto ottenuto, raccogliendo le acque madri in un adatto contenitore e lavando 11 prodotto con 19,2 Kg di dimetilacetammide e quindi con acqua 684 Kg di acqua deionizzata.
Il prodotto cos? ottenuto ? caricato in un reattore da 2000 litri rivestito di vetro insieme a 1714,2 Kg di acqua deionizzata. Si agita a temperatura ambiente per 1 ora e si centrifuga lavando 6 volte con 68,52 Kg di acqua deionizzata ogni volta.
Il prodotto cos? ottenuto ? seccato all'aria fra 70? e 80?C. Seguendo questo metodo di cristallizzazione la diacereina* ? ottenuta con resa media di 112 Kg.
La struttura del prodotto ottenuto ? dimostrata dai seguenti dati identificativi, ricavati dall'analisi di un campione di Diacereina, ottenuto come sopra descritto:
A) SPETTRO I.R.
Lo spettro I.R. della dispersione in KBr della Diacereina ? cos? caratterizzato:
- una serie di bande nella zona 3300-2400 cm-1 attribuibili alle vibrazioni di stretching dell'-OH del gruppo carbossilico;
- una serie di bande fra 3100 e 3000 cm -1 dovute allo stretching dei CH aromatici;
- una banda a 2930 cm-1 dovuta allo stretching dei gruppi CH3; - una banda a 1769 cm da attribuire ai due gruppi carbossilici dei gruppi acetato;
- due picchi a 1690 e 1679 cm-1 dovuti allo stretching dei gruppi carbonilici dell'anello benzochinonico e del gruppo carbossilico;
- una banda tra 1210 e 1025 cm-1 dovuta al gruppo acetato;
- un segnale a 1369 cm-1 dato dalla deformazione asimmetrica dei gruppi CH3;
- una banda a 1450 cm-1? dovuta alla deformazione asimmetrica di tali gruppi.
B) SPETTRO 1H-NMR
Lo spettro ? stato realizzato in dimetilsolfossido deuterato (d6-DMS0) ed ? caratterizzato da :
- un assorbimento compreso fra 8,6 e 7,6 delta (p.p.m.) (5H) da attribuire agli idrogeni aromatici;
- un segnale molto slargato intorno a 4,40 delta (p.p.m.) (IH) da assegnare al protone della funzione carbossilica;
- un singoletto a 2,40 delta (p.p.m.) (6H) da attribuire ai 6 protoni dei due gruppi CH3 degli acetili.
C) ANALISI ELEMENTARE
I valori trovati sono in accordo con quelli teorici:

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dell'1,8-diacetossi-3 carbossiantrachinone
    comprendente i seguenti passaggi: a) acetilazione della aioina (II);
    per trattamento con un agente acetilante, in un opportuno mezzo diluente per ottenere il , corrispondente prodotto acetilato (III);
    b) trattamento del prodotto? di acetilazione (III)- con un agente ossidante, a dare Diacereina grezza; c) purificazione della Diacereina grezza.
  2. 2. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l'agente acetilante ? l'anidride acetica.
  3. 3. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l'acetilazione ? condotta a temperature comprese fra 30? e 150 C.
  4. 4. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l'agente acetilante ? anidride acetica usata in eccesso, come diluente, in presenza di sodio acetato, e la temperatura di reazione ? quella di ebollizione della miscela di reazione.
  5. 5. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui il sodio acetato ? in quantit? compresa Fra l'I e il 10% in moli rispetto all'aioina.
  6. 6. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l'agente ossidante ? anidride cromica.
  7. 7- Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui l'anidride cromica ? utilizzata in acido acetico glaciale, in quantit? compresa fra le 5 e le 15 moli per mole di aioina di partenza e ad una temperatura compresa fra 0? e 100?C.
  8. 8. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 7, in cui l'anidride cromica ? in quantit? compresa fra 7 e 9 moli per mole di aioina di partenza e la temperatura di reazione ? compresa fra 20? e 70?C.
  9. 9. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione.1, in cui il passaggio di ossidazione ? effettuato direttamente sulla miscela di reazione proveniente dall 'acetilazione , dopo filtrazione, senza isolare il prodotto intermedio acetilato.
  10. 10. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, in cui il passaggio c) ? effettuato mediante una metodologia scelta nel gruppo costituito da salificazione con una base organica, cristallizzazione da solventi e loro combinazioni.
  11. 11. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui la cristallizzazione ? effettuata da un solvente scelto fra 2-metossietanolo e N,N-dimetilacetammide.
  12. 12. Procedimento come rivendicato nelle rivendicazioni 10 e 11 la cui purificazione comprende sia la salificazione con base organica che la cristallizzazione con uno dei suddetti solventi.
  13. 13- Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 10, in cui la salificazione della diacereina ? effettuata per trattamento con un'ammina alifatica terziaria, in un solvente organico in cui il sale della diacereina con detta base organica ? solubile; la soluzione del sale di diacereina cos? ottenuto ? quindi filtrata, eliminando cos? il residuo insolubile, e si recupera l'acido corrispondente per acidificazione .
  14. 14. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 13, in cui l'ammina alifatica terziaria ? la trietilammina, il solvente ? il cloruro di metilene, la base organica ? in quantit? fra 1 e 1,3 moli per mole di diacereina da purificare, salificazione e recupero della diacereina sono condotte ad una temperatura compresa fra 15? e 30?C, l'acidificazione ? condotta aggiungendo la soluzione organica del sale di diacereina ad una miscela di acido acetico e di acido cloridrico acquosi in cui la diacereina precipita alla temperatura di lavoro.
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