KR100362224B1

KR100362224B1 - 디아세레인의제조방법

Info

Publication number: KR100362224B1
Application number: KR1019950001499A
Authority: KR
Inventors: 기도디나폴리
Original assignee: 라보라뚜와르메디동에스에이
Priority date: 1995-01-27
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 2003-03-03
Also published as: KR960029302A

Abstract

본 발명은 디아세레인으로 알려진 1,8-디아세톡시-3-카르복시안드라퀴논의 제조방법에 관한 것으로, 본 방법은 알로인을 아세틸화제로 처리하여 아세틸화된 생성물을 얻는 단계, 아세틸화된 생성물을 산화제로 처리하여 생 디아세레인을 얻는 단계 및 생 디아세레인을 정제하는 단계로 구성되며 특히 생 디아세레인을 정제하는 과정에 있어 2-메톡시에탄올 또는 N,N-디메틸아세트아미드로부터의 결정화 및 선택적으로 트리에틸아민으로 처리하는 조염단계등으로 정제하는 방법을 이용함으로써 특히 알로에-에모딘과 같은 불순물이 없는 순도높은 디아세레인을 고수율로 제조할 수 있다.

Description

디아세레인의 제조방법

본 발명은 하기 식( I )의 디아세레인(Diacerein)으로 알려진 1,8-디아세톡시-3-카르복시 안드라퀴논의 제조방법에 관한 것이다.

디아세레인은 관절염 억제활성(antiarthritic activity)을 가진 화합물로 다양한 상명들, 예를들면 아트로다(Artrodar^R)(미국 뉴저지 레이헤이웨이 소재 머크사에서 1989년 출판된 11판, 머크 인덱스, 2939쪽)와 같은 상명의 상품으로 구입할 수 있다.

프랑스특허 제 2,508,798-B1 호 및 벨기에특허 제 875,945호에는 촉매인 황산존재하에서 과량의 아세트산 무수물에 1,8-디히드록시-안드라퀴논-3-카르복실산을 용해시켜 디아세레인을 제조하는 법이 제시되어 있다. 1,8-디히드록시-안드라퀴논-3-카르복실산은 유리되어 또는 예를들어, 센나잎(Senna leaves)과 같은 몇가지의 식물내에 있는 글루코사이드(glucoside)로서 존재한다. 또한 1,8-디히드록시-안드라퀴논-3-카르복실산은 크리소판산 디아세테이트(chrysophanic acid diacetate)(미국 뉴저지 레이헤이웨이 소재 머크사에서 1989년 출판된 11판, 머크 인덱스, 8175쪽 및 2263쪽)로부터 제조되는데 1,8-디히드록시-안드라퀴논-3-카르복실산의 3-히드록시메틸 유도체, 즉 1,8-디히드록시-3-히드록시메틸안드라퀴논(알로에-에모딘:aloe-emodin)을 크롬산 무수물로 산화시킴으로써 이루어진다. (에이 클리이만(A. Kleemann), 제이 엥겔(J. Engel), 죠오지 씨임 버얼락(George Thieme Verlag)이 쓴 "파르마죠이티쉐 비르크스토페, 신테센, 파텐테, 안벤등겐(Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen)", 슈투트가르트-뉴욕, 1982-1987을 알 론고(R. Longo)가 이태리어로 편역한 OEMF, 밀라노, 1988, 596쪽의 "소스탄제 포르마슈티케(Sostanze formaceutiche)" 참조)

그러나, 선행기술의 공정에 의해 수득된 디아세레인은 부산물로서 상기 언급된 알로에-에모딘 유도체를 상당한 양 포함하는데 이것은 70ppm 만큼의 적은양에서 조차 돌연변이 유발 활성(mutagenic activity)을 갖는다.

그러므로, 고수율이면서 특히 상기 불순물이 없는 디아세레인을 제조하는 공정이 절실히 요구되었다.

본 발명의 출원인은 공지된 1,8-디아세톡시-3-카르복시안드라퀴논의 제조방법 대신에 유리하게 사용될 수 있는 새로운 방법을 발견하였는데, 그 방법은 다음과 간은 반응과정으로 구성된다:

(1) 적당한 희석제내에서 하기 식(II)의 알로인을 아세틸화제로 처리함으로써 하기 식(III)의 아세틸화된 생성물을 얻는 단계,

(2) 아세틸화된 생성물(III)을 산화제로 처리하여 생 디아세레인(raw diacerein)을 얻는 단계 및

(3) 생 디아세레인을 정제시키는 단계.

다양한 알로에 종들에서 단리(單離)된 천연물질(natural substance)인 알로인(aloin)은 거의 전적으로 바르발로인(barbaloin: 10-β-글루코피라노실-1,8-디히드록시-3-히드로시메틸-안드라센-9-온)으로 이루어져 있는데, 이것은 특히 수의사 업(veterinary practice)에서 하제(下刺)로 사용된다.

본 발명에서 사용되는 알로인은 상업적으로 구입가능한 제품이다.

본 제조방법에서 사용되는 아세틸화제 및 산화제는 당해 기술분야의 당업자에 알려진 것들 중에서 선택되어질 수 있으며, 산화제는 1차 알코올 기능기를 카르복실산으로 산화할 수 있는 것들 중 하나로 이해된다. 이러한 목적으로 제리 마치(Jerry March), 존 윌레이 및 선즈(Jokn Wiley & Sons)가 쓴 "고급유기화학-반응,. 메카니즘 및 구조(Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structures(3판, 1985년)"와 같은 유기화학 텍스트를 참조한다.(특히 346쪽 및 347쪽의 0-22및 0-23줄; 1084쪽의 9-22줄)

본 발명의 바람직한 실시예에서, 아세틸화제는 아세트산 무수물이다. 아세틸화제는 알로인에 화학량론적으로 비례하여 사용될 수 있거나 또는 과량으로 사용될 수 있는데, 이경우, 예를들어 반응용매로서 사용되어질 수 있다.

아세틸화시 다양한 유기용매가 예를들어 메틸렌 클로라이드와 같이 비활성이거나 빙초산과 같이 반응조건과 상화(相和)하기만 한다면 희석제로서 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서는, 아세트산 무수물은 가격이 상당히 저렴하므로 희석제로서 바람직하게 사용된다.

아세트산 무수물로의 아세틸화는 일반적으로 염기존재하에(소디움 아세테이트, 피리딘과 같은 방향족아민, 트리에틸아민과 같은 지방족아민) 또는 촉매인 황산과 같은 산존재하에서 수행된다.

본 발명에서는 보다 바람직하게, 소디움 아세테이트가 사용되는데, 그 양은 일반적으로 아세틸화 되는 기질(substrate)에 대하여 몰(mole) 비율로 1%내지 10%의 다양한 양으로 사용된다.

본 발명에서의 아세틸화는 30℃ 내지 150℃의 온도범위에서 수행되는데, 또한 아세트산 무수물이 용매로서 사용될 경우에는 반응혼합물의 끓는 온도(138-139℃)에서 수행하는 것에 바람직하다.

산화 시스템(Oxidizing System)-산화제 및 반응매체(reaction medium)를 집합적으로 표현-의 선택은 중요한데, 그 이유는 아세테이트기의 가수분해와 같은 바람직하지 않은 반응을 최소한으로 줄여야 하기 때문이다. 본 제조방법의 바람직한 산화 시스템은 빙초산내의 크롬산 무수물이다.

본 제조방법에서 빙초산내의 크롬산 무수물이 사용될때 수행온도는 바람직하게 0℃ 내지 100℃의 범위이며 보다 바람직하게는 20℃ 내지 70℃이다.

크롬산 무수물은 출발 알로인 1몰당 5몰 내지 15몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 출발 알로인 1몰당 7몰 내지 9몰의 양으로 사용된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 산화단계는 아세틸화된 중간체를 단리시키지 않고 아세틸화후에 수행된다.

더욱 특별하게 아세틸화로부터 얻어진 반응혼합물은 여과되고 60℃ 내지 70℃의 온도에서 크롬산 무수물 및 빙초산을 함유하는 혼합수(mixing water)(반응매체내에 존재하는 아세트산 무수물의 화학량론적 양을 초과하지 않는 양, 전형적으로 아세트산 무수물의 화학량론적 양의 약 절반의 양으로)를 반응혼합물에 첨가한다. 전형적으로, 60℃-70℃ 온도에서 약 3시간 동안 반응후에 반응혼합물을 20℃-25℃ 온도까지 냉각시키고, 적어도 6시간동안이 온도에서 유지시키면 디아세레인은 원심분리에 의해 회수되며 이 디아세레인을 아세트산 수용액으로 씻고 건조시킨다.

본 제조방법에 따라서 생 디아세레인은 2-메톡시에탄올 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 선택된 용매로부터 적어도 1회 이상의 결정화 단계에 의해 효과적으로 정제되는 것을 특징으로 한다.

출원인은 상기 용매를 사용함으로써 알로에-에모딘의 양을 70ppm 이하로 현저히 떨어뜨릴 수 있음을 뜻하지 않게 발견하였다. 이것은 매우 흥미로운 결과인데 왜냐하면 알로에-에모딘은 70ppm 이상일때 돌연변이 유발물질로 간주되는 불순물이기 때문이다. 디아세레인의 정제공정은 선택적으로 조염(造鹽)단계(salification step)를 포함하는데 상기 단계는 디아세레인을 지방족 3차 아민(예, 트리에틸아민)으로 처리하여 수행되며 상기 유기 염기와 상기 디아세레인염을 용해시킬 수 있는 유기용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소용매내에서 수행된다. 트리에틸아민은 정제되어야할 디아세레인 1몰당 일반적으로 1몰 내지 1.3몰의 양으로 사용되며 어떤 경우에는 디아세레인의 완전한 용해에 적합한 양이 사용된다.

수득된 디아세레인염 용액은 불용성 잔유물을 제거하기 위해 여과되고 디아세레인 산(酸)이 산성화에 의해 수용액상에서 침전되고 수집된다.

본 제조방법에서, 디아세레인의 조염 및 수집은 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.

산성화는 바람직하게는 디아세레인염 유기용액을 아세트산 및 염산의 수용액상 혼합물에 첨가함으로써 수행되고, 산성화 과정에서 디아세레인은 수행온도에서 침전된다.

전형적으로, 디아세레인 트리에틸아민염을 함유하는 여과된 유기용액에는 디아세레인을 침전시키기에 적합한 양의 진한 염산 수용액이 첨가된후, 침전된 디아세레인은 수집되고, 아세트산 수용액 및 물로 세척후 건조시킨다. 디아세레인은 70℃-80℃에서 공기 건조될 수 있다.

산화단계에서 얻어진 생 디아세레인은 전형적으로 1%미만의 수분 함유량까지 건조된다.

결정화 단계전에, 디아세레인은 0.5%이하의 건조손실값을 갖도록 적당히 건조된다.

특히 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 산화단계로부터 얻어진 생 디아세레인은 최초로 조염단계로 들어가는데, 상기 조염단계는 할로겐화된 용매인 메틸렌 클로라이드내에서 디아세레인을 트리에틸아민으로 처리함으로써 수행되고, 다음에 2-메톡시에탄올로 결정화시키며 마지막으로 무수 N,N-디메틸아세트아미드로 결정화시킨다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시예에 따르면, 디아세레인을 무수 N,N-디메틸아세트아미드로 연속 3번 결정화시킴으로써 정제가 효과적으로 이루어지며 이때 아세트산 무수물과 혼합하여 수행하는 것은 선택적이며, 그리고나서 에탄올로 결정화시킨다.

에탄올로의 결정화는 정제된 디아세레인의 디메틸아세트아미드의 함량을1500ppm이하로 감소시킨다.

보다 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드로 연속 3번의 결정화는 무수 N,N-디메틸아세트아미드 및 아세트산 무수물을 400 대 6의 중량 비율로 혼합한 혼합물을 사용함으로써 수행된다. 에탄올은 바람직하게는 최고 5%의 함수율을 갖는다. 전형적으로 무수N,N-디메틸아세트아미드는 0.2%미만의 수분함량을 갖는다.

결정화 단계에서 요구되는 것처럼 용매/디아세레인 혼합물을 가열하기 전에 0.2%-0.3%의 수분함량을 가지는 N,N-디메틸아세트아미드는 상온에서 아세트산 무수물(6.6kg/물 1ℓ)로 처리될 수 있다.

본 결정화 단계에서, 디아세레인은 전형적으로 용매/디아세레인 혼합물을 가열함으로써 (일반적으로 약 75℃-l25℃의 온도까지) 선택된 용매에서 용해되고, 그 결과로 얻어진 유기용액을 냉각시킴으로써 (일반적으로 약 0℃∼5℃와 온도까지) 디아세레인은 침전된다.

본 명세서에서 특허청구된 제조방법에 의하여 매우 순수한 디아세레인을 고수율로 얻게 되고 이 방법은 약품조성물의 제조를 위해 직접적으로 사용될 수 있다, 특히, 전술한 디아세레인의 정제방법으로, 알로에-에모딘 돌연변이 유도물의 양을 20ppm 이하의 값으로 줄이는 것이 가능하다.

하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않는 범위내에서 본 발명을 보다 자세히 설명해줄 것이다.

알로인

출발물질로 사용되는 알로인은 황록색의 냄새가 없는 분말로 빛에 노출되면진한색으로 된다.

물리화학적 성질은 하기와 같다:

용해성: 물(1:130) 및 알코올(1:20)에는 거의 완전한 가용성, 아세톤에 가용성

정성분석의 확인: 비교시료의 IR 스펙트럼에 상응하는 누졸(nujol)내 IR 스펙트럼

건조손실값: 60℃에서 3시간동안 초기 증량의 최대 3%

황재(Sulphuric ash) 함량: 시료의 1g을 측정시 최대 0.2%

산도: 시료를 100㎖의 물과 혼합하여 여과지로 여과하고 여과액의 pH를 측정시, 허용값(Acceptable values); pH 4.5내지 5.5

물에 불용성(insolubles in water): 조사중에 있는 시료 1g(W =시료의 중량)과 5㎖의 물을 막자사발(mortar)에서 섞었고 그 결과로 얻어진 혼합물에 15㎖의 물을 첨가하여 섞는 것을 계속하였다. 그 혼합물을 250㎖ 비이커에 넣고 100㎖의 물로 정량적으로 희석시켰다. 희석된 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한후 여과기(T = 여과기의 중량)를 통해 여과시키고, 잔유물은 진공하에서 70℃의 온도로 3시간동안 건조하였다. 결과 생성물을 냉각하고 다시 중량을 측정하였다.(G = 건조된 생성물 및 여과기의 총중량)

불용성 잔유물 퍼센트는 다음식에 의해 결정되었다:

허용값: 최대 1.5%

α- 및 β-비트발로인 함유량(α-& β-Barbaloin Content)

분석시험: 하이퍼실(Hypersil^R) 50DS 컬럼(Column)(250 × 4.6mm)으로 구성된

HPLC 시스템,

용리제: 물-아세토니트릴, 80:20 V/V,

유량속: 2㎖/min

검출 : 295 nm.

다음의 용액이 준비되었다:

(A) 정확히 측정된 조사중에 있는 시료 0.2g을 20㎖의 메탄올로 희석하고, 희석된 용액 2㎖를 메탄올 20㎖로 희석하였다.(용액 시험)

(B) 정확히 측정된 α-바르발로인 0.15g을 20㎖의 메탄올로 희석하고, 희석된 용액 2㎖를 메탄올 20㎖로 희석하였다.

(A) 및 (B) 용액 각각 20㎖를 HPLC 컬럼에 주입시켰다.

α- 및 β-바르발로인의 반응계수(response factor)는 동일한 것으로 간주되었다.

여기서, Aso = (B)용액 영역의 평균

Wst =기준 시료 중량(mg)

A = 기준 시료 영역

M =기준 시료 수분

As =조사중에 있는 시료의 피크영역

F =반응계수

Ws =조사중에 있는 시료의 중량

허용값: 생성물이 무수물일 경우를 기준으로 결정시, α- 및 β-바르발로인의 합계로서 최소 90%.

실시예 1

i ) 생 디아세레인의 제조

1500ℓ 용량의 글래스라인(glass-lined) 반응용기에 75kg 알로인, 75kg 무수소디옴 아세테이트 및 708.8kg 아세트산 무수물을 넣고 그 혼합물을 가열 환류시키고(138℃), 상기 온도에서 20분동안 유지시킨 후 40℃로 냉각하고 가압여과기를 통해 여과하였다, 여과된 용액을 3000 ℓ 용량의 글래스라인 반응용기에 수집하였다. 1500 ℓ 반응용기 및 여과기를 488.8kg 아세트산 무수물로 세척하였고 세척한 물을 상기 3000 ℓ 반응용기에 수집하였다.

온도를 60℃ 내지 70℃로 유지시키면서, 그 용액에 다음과 같은 방법으로 준비된 용액을 3시간 내지 3시간 30분 이상의 시간동안 첨가하였다: 1500 ℓ 글래스라인 반응용기에 탈이온화된 물(81.32kg)을 넣고, 최대 30℃의 온도에서 크롬산 무수물(135.54kg) 및 빙초산(1137.5kg)을 넣어 용액을 준비하였다. 첨가가 완료되면 온도를 60℃에서 70℃까지 3시간동안 유지한 후 20℃-25℃로 낮추고 상기 온도에서 적어도 6시간동안 유지시켰다. 그 결과 얻은 생성물을 질소 흐름(nitrogen stream)하에서 원심분리하였고 모액은 적당한 용기에 회수하였다. 생성물을 50% 아세트산(l50kg)으로 씻었고 씻은물은 모액과 함께 수집하였다. 상기 생성물을 1% 아세트산 용액(매번 1050kg)으로 다시 2번 씻었고 씻은 물을 정제 플랜트(purification plant)에 넣었다. 생성물을 원심분리기에서 빼내어 70℃ 내지 80℃에서 공기 건조시켰다. 이 방법에 의해 얻어진 디아세레인의 평균 수득량은 52,5kg이었다.

수득된 생성물은 무취의 미세한 황색 분말로 1% 미만의 수분함량을 갖는다.(칼 피셔 방법(karl Fischer method) )

ii) 생 디아세레인의 예비정제

1500ℓ 용량의 글래스라인 반응용기에 생 디아세레인(100kg) 및 메틸렌 클로라이드(626.7kg) (상업적인 또는 재생된 메틸렌 클로라이드가 사용되어질 수 있음)를 넣었다.

18℃ 내지 22℃의 온도를 유지하면서, 트리에틸아민(26.33kg)을 첨가하여 pH 8이 되도록 하고 용해를 완료시켰다.

먼저 탈이온화된 물(212kg) 및 80% 아세트산(108kg)을 넣은 반응용기내로 상기 수득된 결과 용액을 여과하고 온도를 180℃ 내지 22℃로 유지시켰다. 메틸렌 클로라이드(83.33kg)로 1500ℓ 반응용기 및 여과기를 씻었고 여과된 용액을 3000ℓ 반응용기에 회수하였다. 약 32%(w/w) 염산 수용액(6.67kg)을 첨가하였고, 그 결과 혼합물을 18℃ 내지 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 원심분리하였고 모액을 적당한 용기에 수집하였다. 생성물을 반복하여 80% 아세트산(200kg)으로 씻은 후 씻은 물로부터 클로라이드 이온 제거를 막기 위해 다량의 탈이온화된 물로 씻었다. 수득된 생성물은 70℃ 내지 80℃에서 공기 건조되고, 건조시 생성물 손실은 0.5% 미만이었다. 상기 정제방법에 의해 디아세레인의 평균 수득량은 85kg이었다.

iii) 메틸 셀로솔브(Methyl Cellosolve^R)에 의한 디아세레인의 정제

ii)에서 정제된 디아세레인(130kg) 및 새로운 또는 재생된 메틸 셀로솔브(698.15kg)(2-메톡시에탄올의 상명)를 1500ℓ 용량의 글래스라인 반응용기에 넣었고 그 혼합물을 3시간동안 가열, 환류시켰고 5℃로 냉각시킨 후 상기 온도에서 1시간동안 유지시켰다.

상기 생성물을 원심분리하여 모액을 적당한 용기에 수집하였고 생성물을 메틸 셀로솔브(216.7kg)로 씻은 후 다량의 탈이온화된 물로 씻었다. 수득된 생성물을 70℃ 내지 80℃의 온도에서 공기 건조시켰으며 건조손실값은 최고 0.5%이었다. 이 정제방법에 의하여, 디아세레인의 평균 수득량은 121. 5kg이었다.

iv) 디메틸아세트아미드에 의한 디아세레인의 정제

iii)에서 정제된 디아세레인(120kg) 및 새로운 또는 재생된 디메틸아세트아미드(242.4kg)를 1500 ℓ 용량의 글래스라인 반응용기에 넣었다. 0.2% 내지 3%의 물을 함유하고 있는 재생된 디메틸아세트아미드가 사용될 수 있는데, 이 경우에는 물 1ℓ 당 6.6kg의 아세트산 무수물을 첨가하고 110℃의 온도로 울리기전에 디메틸아세트아미드-디아세레인 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 1시간동안 교반하면서 유지시킨다.

혼합물을 110℃까지 가열하고 상기 온도에서 30분동안 유지시켰다, 0℃까지 냉각시킨 후, 얻어진 생성물을 원심분리하고 모액은 적당한 용기에 수집하였다. 생성물을 디메틸아세트아미드(19.2kg)로 씻은 후 탈이온화된 물(684kg)로 씻었다. 결과 생성물을 탈이온화된 물(1714.2kg)과 함께 2000 ℓ 글래스라인 반응용기에 넣었다. 상기 생성물을 상온에서 1시간동안 교반하고 원심분리한 후 탈이온화된 물(매번 68.52kg)로 6번 씻었다. 수득된 생성물을 70℃ 내지 80℃에서 공기 건조시켰다. 상기 결정화 방법에 의해 수득된 디아세레인의 평균 수득량은 112kg이었다.

수득된 상기 생성물의 구조는 하기 분석 데이타에 의해 결정되었다:

A) IR 스펙트럼

브롬화칼륨(KBr)하에서 분산된 디아세레인의 IR 스펙트럼은 다음과 같다:

˚카르복실 그룹의 -OH기의 신축진동(stretching vibration)에 기인한 일련의 띠가 3300 내지 2400cm^-1의 범위에 존재:

˚ 방향족 CH기의 신축에 기인한 일련의 띠가 3100 내지 3000cm^-1의 범위에 존재:

˚ CH³기의 신축에 기인한 띠가 2930cm^-l에 존재;

˚ 아세트산기들의 2개의 카르복실기에 기인한 띠가 1769cm^-1에 존재;

˚ 벤조퀴논 고리 및 카르복실 그룹의 카르보닐기의 신축에 기인한 2개의 피크,가 1690 및 1679cm^-l에 존재;

˚ 아세트산기들에 기인한 띠가 1210 내지 1025cm^-1의 범위에 존재;

˚ CH₃기의 비대칭 변형에 기인한 시그날(sigial)이 1369cm^-l에 존재;

˚ CH₃기의 비대칭 변형에 기인한 띠가 1450cm^-l에 존재.

B)¹H-NMR 스펙트럼

본 스펙트럼은 중수소 치환된 디메틸설폭사이드([d₆-DMSO)하에서 이루어졌으며 결과는 다음과 같다:

˚ 방향족 수소에 기인한 8.6 내지 7.6δ(ppm)(5H)사이에 흡수;

˚ 카르복실 작용기의 양성자에 기인한 약 4.40δ(ppm)(1H)에 매우 넓은 시그날;

˚ 아세틸 그룹의 2개의 CH3기의 6개 양성자에 기인한 2.40δ(mm)(6H) 단일선(singlet).

C) 성분분식

이론값에 대한 실험값은 다음과 같다.

실시예 2

i ) 생 디아세레인은 실시예 1의 i)과 같은 방법으로 제조되고 다음과 같이 정제된다.

ii) 디아세레인의 1차 정제

1500ℓ 글래스라인 용기에 생 디아세레인 100kg, 천연(새로운 및 무수) 또는 재생 디메틸아세트아미드 400kg 및 아세트산 무수물 6kg을 채운다. 0.3% 내지 2%의 수분을 가진 재생 디메틸아세트아미드를 사용할 경우, 디메틸아세트아미드내에 함유되어 있는 물 1kg당 6.6kg의 아세트산 무수물을 첨가한다. 25℃-30℃에서 30분간 교반하고 100℃까지 가열하여 이온도에서 15분동안 유지한다. O℃-2℃까지 냉각하고 이 온도에서 2시간동안 유지시킨 후 생성물을 원심분리하여 모액을 적당한 용기에 모은다, 생성물을 최대한 5%의 수분온 함유하는 냉각된 천연 또는 재생 디메틸아세트아미드(60kg)로 씻은 후 최대한으로 디메틸아세트아미드를 제거하기 위해 충분한 양의 탈이온화된 물로 씻는다. 상기 방법으로 수득된 생성물을 70℃-80℃의 열풍에서 건조한다. 평균 수득량은 79kg이다.

모액 및 씻은 물로부터 디메틸아세트아미드의 회수

모액 및 씻은 물을 글래스라인 용기에 채우고 50℃∼80℃의 온도, 진공하에서(15~50mmHg) 증류시킨다. 분석 컨트롤(analytical control) 후 상기 방법으로 중류된 디메틸아세트아미드는 다음의 제조를 위해 사용되거나 저장될 수 있다.

iii) 디아세레인의 2차 정제

1차 정제방법에 의해 얻어진 디아세레인 100kg을 단계 ii)에서 제시된 것과 같이 디메틸아세트아미드로부터 다시 결정화시킨 후 생성물을 70℃-80℃ 온도의 열풍에서 건조시킨다. 평균 수득량은 90kg이다. 디메틸아세트아미드는 상기에 제시된 것처럼 모액 및 씻은액으로 부터 회수될 수 있다.

iv) 디아세레인의 3차 정제

본 실시예의 2차 정제방법(단계 iii)에 따라 정제된 디아세레인 100kg, 천연 또는 재생 디메틸아세트아미드 400kg 및 아세트산 무수물 6kg을 1500ℓ 글래스라인 용기에 채운다. 0.3% 내지 2%의 수분을 함유하는 재생 디메틸아세트아미드를 사용할 경우, 디메틸아세트아미드내에 포함된 물 1kg당 아세트산 무수물 6.6kg을 첨가한다. 25℃∼30℃에서 50분간 교반하고 100℃까지 가열한 후 이 온도에서 15분간 유지시킨다. 가압여과기를 통해 여과하고 천연 또는 재생 디메틸아세트아미드로 상기 기구를 헹군다. 0℃∼2℃까지 냉각, 이 온도에서 2시간동안 방치하고 생성물을원심분리한 후 적당한 용기에 모액을 모은다. 최대한으로 건조시키고 디메틸아세트아미드를 최대한으로 제거하기 위하여 여과된 탈이온화된 물로 충분히 씻는다. 이 방법으로 수득된 생성물을 60℃∼65℃ 온도의 진공하에서 건조시키거나 에틸알코올로 처리할 때 사용한다. 평균 수득량은 95.5kg이다. 디메틸아세트아미드는 상기에 제시되었듯이 모액 또는 씻은 물로부터 회수될 수 있다.

v ) 에틸알코올로 처리

에틸알코올로의 처리는 디아세레인내에 포함되어 있는 디메틸아세트아미드를 최대한으로 제거하기 위해 수행하는 것이다.

본 실시예의 3차 정제방법(단계 iv)에서 얻어진 디아세레인, 본 실시예의 2차 정제방법(단계 iii)에서 얻어진 디아세레인 100kg 및 최대 5%의 수분을 가진 여과된 천연 또는 재생 에틸알코올 350kg을 1500ℓ 글래스라인 용기에 채운다. 가열, 환류시키고 1시간동안 유지한다. 0~2℃까지 냉각, 1시간동안 이 온도를 유지한후, 생성물을 원심분리하고 최대한도로 건조시킨다. 최대한으로 에틸알코올을 제거하기 위하여 여과된 탈이온화된 물로 충분히 씻는다. 이렇게 수득된 생성물을 70℃-80℃에서 열풍 건조시킨다. 평균 수득량은 95kg이다.

원심분리된 모액으로부터 에틸알코올의 회수

원심분리된 모액을 적당한 용기에 넣고 대기압하에서 8℃의 온도까지 에틸알코올을 증류시킨다. 분석 컨트롤 후 상기 방법으로 증류된 에틸알코올은 다음의 제조를 위해 사용될 수 있거나 저장될 수 있다.

Claims

하기 구조식( I )을 갖는 1,8-디아세톡시-3-카르복시안드라퀴논의 제조방법에 있어서,

(1) 염기하 또는 촉매인 산존재하에서 하기 구조식(II)의 알로인을 비활성 회석제내에서 아세틸화제로 처리하여 하기 구조식(III)의 상응하는 아세틸화된 생성물을 얻는 단계,

(2) 아세틸화된 생성물(III)을 산화제로 처리하여 생 디아세레인을 얻는 단계 및

(3) 생 디아세레인를 정제하는 단계를 포함하며, 상기 디아세레인의 정제는 2-메톡시에탄올로부터의 결정화 및 N,N-디메틸아세트아미드로부터의 결정화로 구성되는 군에서 선택되는 정제 단계 및 할로겐화된 탄화수소용매내에 용해된 디아세레인을 트리에틸아민으로 처리하여 염을 생성시키고 불용성 잔유물을 제거후 산성수용액 매체에서 디아세레인을 침전시켜 회수하고 침전된 디아세레인을 건조시키는 것을 포함하는 선택적인 조염단계에 의해 수행됨을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 산화단계(2)로부터 얻어진 생 디아세레인은 할로겐화된 용매인 메틸렌 클로라이드를 사용하는 상기조염단계에 의해 1차로 정제되고, 다음에 2-메톡시에탄올로부터의 결정화에 의해 정제되고, 마지막으로 무수 N,N-디메틸아세트아미드로부터의 결정화에 의해 정제됨을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 할르겐화된 용매인 메틸렌클로라이드가 사용되고 트리에틸아민이 디아세레인의 1몰당 1몰 내지 1.3몰의 양으로 사용되며, 조염단계가 15℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되고, 진한 농도의 염산 수용액을 첨가함으로써 산성수용액 매체에서 디아세레인이 침전되는 것을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 아세틸화제가 아세트산 무수물이고, 염기하 또는 촉매인 산존재하에서 아세틸화가 30℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되고, 산화제는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 빙초산내에서 사용되는 크롬산 무수물임을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제1 항에 있어서, 아세틸화제는 소디움 아세테이트의 존재하에서 희석제로서 사용되는 과량의 아세트산 무수물이고, 반응온도는 138-139℃임을 특징으로 하는디아세레인의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 소디움 아세테이트의 양은 알로인에 대하여 몰 비율로 1% 내지 10%임을 특징으르 하는 디아세레인의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 크롬산 무수물이 출발 알로인 1몰당 5몰 내지 15몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 7 항에 있어서, 크롬산 무수물이 출발 알로인 1몰당 7몰 내지 9몰의 양으로 사용되고 반응온도는 20℃ 내지 70℃의 범위임을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 반응혼합물의 산화가 아세틸화된 중간체를 단리시키지 않고, 아세틸화 단계로부터 얻어진 반응혼합물 상에서 이루어짐을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 9 항에 있어서, 아세틸화로부터 얻어진 반응혼합물은 여과되고 60℃-70℃에서 크롬산 무수물 및 빙초산을 포함하는 혼합수(반응매체에 존재하는 아세트산 무수물의 화학량론적 양을 초과하지 않는 양으로)를 반응혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 디아세레인을 무수 N,N-디메틸아세트아미드로 연속 3번 결정화시키며 선택적으로 아세트산 무수물과 혼합하여 수행하는 것을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.
제 11 항에 있어서, N,N-디메틸아세트아미드로의 연속 3번 결정화는 무수 N,N-디메틸아세트아미드 및 아세트산 무수물을 400 대 6의 중량비율로 혼합사용함으로 수행되고, 그후 최고 5%의 수분함량을 갖는 에탄올로 결정화시키는 것을 특징으로 하는 디아세레인의 제조방법.