PL179308B1 - Sposóbwywarzania 1,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1,8-diaceto ksy-3-karboksyantrachinonu o wzorze 1 obej- ’ mujący etapy (a) acetylowania aloiny o wzorze 2 środkiem· acetylującym w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady lub kwasu jako katalizatora z wytworzeniemacetylowanego produktu, o wzorze 3, (b) utleniania acetylowanego produktu o wzorze 3 środkiemutleniającym z wytworzeniem surowego związku o wzorze 1 i (c) oczyszczania surowego związku o wzorze 1, znamienny tym, że oczyszczanie surowego związku o wzorze 1 prowadzi się przez krystalizację z 2-metoksyetanolu lub N,N-dimety]oacetamidu, ewentualnie po uprzednim wysalaniu polegającym na rozpuszczeniu związku o wzorze 1 w chlorowcowanym rozpuszczalniku węglowodorowym i wysalaniu trietyloaminą usuwaniu wysolonej nierozpuszczalnej pozostałości, wytrącaniu związku owzorze 1 w wodnymzakwaszonym środowisku, wydzielaniu i osuszaniu związku o wzorze 1.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l,8-diacetoksy-3-karbOksyantrachinonu, znanego także jako diacereina, o wzorze 1.

Diacereina jest związkiem mającym działanie antyartretyczne, dostępnym pod różnymi nazwami handlowymi, np. Artrodar® (The Mercklndex, wyd. 11,1989, Merck & Co., Inc., Rahaway, N. J., USA, 2939).

Francuski opis patentowy nr 2508798-B1 i belgijski opis patentowy nr 875945 opisuje otrzymywanie diacereiny przez rozpuszczenie kwasu l,8-dihydroksyantrachinońo-3-karboksyalowego w nadmiarze bezwodnika octowego w obecności kwasu siarkowego jako katalizatora.

Kwas l,8-dihydroksy-antrachinono-3-karboksylowy występuje w postaci wolnej lub w postaci glukozydu w kilku roślinach, np. liściach Senna. Można go także wytwarzać z dioctanu kwasu chryzofanowego (The Merck Index, wyd. 11,1989, Merck & Co., Inc., Rahaway, N. J., USA, 8175 i 2263) przez utlenianie odpowiedniej pochodnej 3-hydroksymetylowej, tj. l,8-dihydroksy-3-hydroksymetyloantrachinonu (aloe-emodyny), bezwodnikiem chromowym (“Sostanze formaceutiche”, tłumaczenie na włoski i poprawa R. Longo, OEMF, Milanop. 1988, str. 596, na podstawie “Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen”, A. Kleeman, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987).

Jednak diacereina otrzymywana w dotychczasowymi sposobami zawiera jako produktpośredni znaczne ilości wymienionej pochodnej (aloe-emodyny) o właściwościach mutagennych nawet w ilości 70 ppm.

Niemieckie zgłoszenie Patentowe DE-A-4120989 ujawnia syntezę diaceryny przez utlenianie pochodnej rein-9-antrono-8-glukozydu, hydrolizę pozostałości glikozydowej i acetylowanie.

Po syntezie jest prowadzone oczyszczanie z aloe-emodyny za pomocą rozdzielania cieczciecz miedzy fazę organiczną i fazę wodną o pH 6,5-7,5, z której odzyskiwana jest diacereina przez zakwaszanie i ewentualnie krystalizację z mleczanu etylu.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na sposób wytwarzania diacereiny z dużą wydajnością, a szczególnie w stanie wolnym od zanieczyszczeń.

Niniejszy wynalazek umożliwia praktyczną, nadającą się do przemysłowego stosowania syntezę diaceryny, pozwalającą na otrzymywanie diaceryny z dużą wydajnością, zasadniczo nie zawierającej, czyli nie zanieczyszczonej przez aloe-emodynę, i nadającej się do bezpośredniego stosowania w kompozycjach farmaceutycznych.

Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania l,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu nadający się z korzyścią do stosowania zamiast dotychczasowych sposobów.

Sposób wytwarzania l,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu o wzorze 1 według wynalazku obejmuje etapy (a) acetylowania aloiny o wzorze 2 środkiem acetylującym w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady lub kwasu jako katalizatora z wytworzeniem acetylowanego produktu o wzorze 3, (b) utleniania acetylowanego produktu o wzorze 3 środkiem utleniającym z wytworzeniem surowego związku o wzorze 1 i (c) oczyszczania surowego związku o wzorze 1, przy czym oczyszczanie surowego związku o wzorze 1 prowadzi się przez krystalizację z 2-metoksyetanolu lub Ν,Ν-dimetyloacetamidu, ewentualnie po uprzednim wysalaniu polegającym na rozpuszczeniu związku o wzorze 1 w chlorowcowanym rozpuszczalniku węglowodorowym i wysalaniu trietyloaminą, usuwaniu wysolonej nierozpuszczalnej pozostałości, wytrącaniu związku o wzorze 1 w wodnym zakwaszonym środowisku, wydzielaniu i osuszaniu związku o wzorze 1.

Korzystnie surowy związek o wzorze 1 z etapu utleniania (b) oczyszcza się najpierw przez wysalanie stosując jako chlorowcowany rozpuszczalnik węglowodorowy chlorek metylenu, następnie przez krystalizację z 2-metoksyetanolu i krystalizację z bezwodnego N,N-dimetyloacetamidu.

Korzystnie jako chlorowcowany rozpuszczalnik węglowodorowy stosuje się chlorek metylenu, trietyloaminę stosuje się w ilości od 1 do 1,3 mola na 1 mol związku o wzorze 1, a etap wysalania prowadzi się w temperaturze od 15 do 30°C, a wytrącanie związku o wzorze 1 w kwasowym środowisku wodnym polega na dodawaniu stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.

179 308

W korzystnym sposobie środkiem acylującym jest bezwodnik octowy, acylowanie prowadzi się w temperaturze od 30 do 150°C w obecności zasad lub kwasów jako katalizatorów a środkiem utleniającym jest bezwodnik chromowy stosowany w lodowatym kwasie octowym w temperaturze od 0 do 100°C, szczególnie korzystnie bezwodnik chromowy stosuje się w ilości od 5 do 15 moli na 1 mol substratu aloiny. Korzystnie bezwodnik chromowy stosuje się w ilości od 7 do 9 moli na 1 mol substratu aloiny, a temperatura reakcji wynosi od 20 do 70°C.

Korzy śmie środkiem acylującym jest nadmiar bezwodnika octowego użytego jako rozcieńczalnik, w obecności octanu sodu a reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, szczególnie korzystnie ilość octanu sodu waha się od 1% do 10% molowych względem aloiny.

W innym korzystnym wykonaniu utlenianie mieszaniny reakcyjnej prowadzi się korzystając z mieszaniny reakcyjnej z etapu acetylowania bez wydzielania acetylowanego związku pośredniego.

Korzystnie mieszaninę reakcyjną z etapu acetylowania przesącza się i dodaje do niej w temperaturze od 60 do 70°C mieszaninę powstałą ze zmieszania wody w ilości nie przekraczającej stechiometrycznej względem bezwodnika octowego ze środowiska reakcji z bezwodnikiem chromowym i lodowatym kwasem octowym.

W innym korzystnym wykonaniu oczyszczanie prowadzi się poddając związek o wzorze 1 trzem kolejnym operacjom krystalizacji z bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu, ewentualnie w mieszaninie z bezwodnikiem octowym.

Korzystnie trzy kolejne operacje krystalizacji z Ν,Ν-dimetyloacetamidu prowadzi się stosując mieszaniny bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu i bezwodnika octowego w stosunku Wagowym 400:6, a następnie dokonuje się krystalizacji z etanolu o maksymalnej zawartości wody do 5%.

Aloina, naturalna substancja izolowana z różnych gatunków aloesu, składa się prawie wyłącznie z barbaloiny (10-P-gukopiranozylo-l,8-dihydroksy-3-hydroksymetyloantracen-9-onu). Dzięki właściwościom przeczyszczającym stosuje się go w tych celach głównie w weterynarii.

Aloina stosowana w wynalazku jest produktem handlowym.

Środki acetylujące i utleniające według wynalazku można wybrać spośród znanych fachowcom, przy czym związek utleniający musi być zdolny do utleniania pierwszorzędowych alkoholi do kwasów karboksylowych. Można w tym celu posłużyć się ogólnym podręcznikiem chemii organicznej, np. “Advanced Organie Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structures”, Jeny March, John Wiley & Sons, wyd. 3,1985 (w szczególności akapity 0-22 i 0-23, str. 346 i 347, akapit 9-22, str. 1084).

W korzystnej odmianie niniejszego wynalazku środkiem acylującym jest bezwodnik octowy.

Środek acylujący można stosować w ilości stechiometrycznej względem aloiny lub w nadmiarze, w tym przypadku np. jako rozpuszczalnik reakcji.

W czasie acetylowania można stosować różne rozpuszczalniki organiczne, jeśli tylko są one obojętne, np. jako chlorek metylenu, lub zgodne z warunkami reakcji, jak np. lodowaty kwas octowy.

W niniejszym wynalazku korzystnie stosuje się jako rozcieńczalnik bezwodnik octowy, który jest stosunkowo tani.

Acylowanie bezwodnikiem octowym prowadzi się zwykle w obecności katalizatora, zasad (octan sodu, aromatyczne aminy, takie jak pirydyna, aminy alifatyczne, takie jak trietyloamina) lub kwasów, takich jak kwas siarkowy.

Korzystniej w niniejszym wynalazku stosuje się octan sodu, zwykle w ilościach od 1% do 10% molowych względem acetylowanego substratu.

W wynalazku acetylowanie prowadzi się w temperaturze od 30°C do 150°C, a w przypadku stosowania octanu etylu jako rozpuszczalnika korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej (138-139°C).

179 308

Wybór “układu utleniającego” - co oznacza tutaj środek utleniający i środowisko reakcji jest bardzo ważny, ponieważ niepożądane reakcje, takie jak hydroliza grup octanowych, muszą być zredukowane do minimum.

Korzystnym układem utleniającym w niniejszym sposobie jest bezwodnik chromowy w lodowatym kwasie octowym.

W niniejszym sposobie przy stosowaniu bezwodnika chromowego w lodowatym kwasie octowym temperatura reakcji korzystnie wynosi od 0°C do 100°C, a korzystniej od 20 do 70°C.

Bezwodnik chromowy stosuje się korzystnie w ilości od 5 do 15 mol aloiny, a korzystniej od 7 do 9 mol na mol aloiny.

W szczególnie korzystnej odmianie sposobu według wynalazku etap utleniania następuje po acetylowaniu bez wydzielania acetylowanego związku pośredniego.

Korzystniej mieszaninę reakcyjnąz acetylowania przesącza się i dodaje w temperaturze od 60 do 70°C do mieszaniny wody (w ilości nie przekraczającej stechiometrycznej względem bezwodnika octowego, zwykle w połowie ilości stechiometrycznej) z bezwodnikiem chromowym i lodowatym kwasem octowym. Typowo po około 3 godzinach w temperaturze około 60 - 70°C mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 20 - 25°C, utrzymuje tę temperaturę przez co najmniej 6 godzin, diacereinę odwirowuje się, przemywa wodnym roztworem kwasu octowego i suszy.

Oczyszczanie surowej diacereiny w sposobie według wynalazku prowadzi się w co najmniej jednym etapie krystalizacji z rozpuszczalnika, 2-metoksyetanolu lub N,N-dimetyloacetamidu.

Odkryto niespodziewanie, że dzięki stosowaniu tych rozpuszczalników można zdecydowanie zmniejszyć zawartość aloe-emodyny do ilości poniżej 70 ppm. jest to bardzo ważny wynik, ponieważ aloe-emodyna jest zanieczyszczeniem uważanym za mutagenne powyżej tej ilości. Oczyszczanie diacereiny obejmuje ewentualny etap wsalania przed krystalizacją, polegający na potraktowaniu jej alifatyczną aminą trzeciorzędową, np. trietyloaminą, w rozpuszczalniku organicznym zdolnym do rozpuszczenia soli diacereiny z wymienioną zasadą organiczną, np. w chlorowcowanym rozpuszczalniku węglowodorowym takim jak chlorek metylenu.

Trietyloaminę stosuje się zwykle w ilości od 1 do 1,3 mol na mol oczyszczanej diacereiny, a w każdym przypadku w ilości odpowiedniej do całkowitego rozpuszczenia diacereiny.

Otrzymany roztwór soli diacereiny przesącza się w celu usunięcia nierozpuszczalnej pozostałości, a następnie odpowiedni kwas wytrąca się zakwaszając wodne środowisko i zbiera osad.

W sposobie według wynalazku wysalanie i zbieranie diacereiny prowadzi się korzystnie w temperaturze od 15 do 30°C.

Zakwaszanie prowadzi się korzystnie dodając sól diacereiny w roztworze organicznym do wodnej mieszaniny kwasu octowego i solnego, a diacereina wytrąca się w temperaturze procesu.

Zwykle przefiltrowany roztwór organiczny zawierający sól trietyloaminową diacereiny dodaje się do stężonego kwasu solnego w ilości dostatecznej do jej wytrącenia,, następnie wytrąconądiacereinę zbiera się, przemywa wodnym roztworem kwasu octowego i wodą, i suszy.

Przed etapem krystalizacji diacereinę należy wysuszyć tak, aby zmieniała wartość suszącą do wartości poniżej 0,5%.

Zgodnie ze szczególnie korzystną odmianą niniejszego wynalazku surową diacereinę z etapu utleniania poddaje się najpierw omówionemu wysalaniu traktując jątrietyloaminą w chlorku metylenu jako chlorowcowanym rozpuszczalniku, następnie krystalizacji z 2-metoksyetanolu i w końcu krystalizacji z bezwodnego N,N-dimetyloacetamidu.

Zgodnie z kolejną korzystną odmianą sposobu według wynalazku oczyszcza się diacereinę poddając ją trzykrotnie krystalizacji z bezwodnego .N,N-dimetyloacetamidu, ewentualnie z domieszką bezwodnika octowego, a następnie krystalizacji z etanolu.

Krystalizacja z etanolu zmniejsza do wartości poniżej 1500 ppm zawartość dimetyloacetamidu w oczyszczonej diacereinie.

179 308

Korzystniej kolejne trzy krystalizacje z Ν,Ν-dimetyloacetamidu prowadzi się stosując mieszaniny bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu i bezwodnika octowego w stosunku Wagowym 400:6. Etanol korzystnie zawiera najwyżej 5% wody.

Zwykle bezwodny Ν,Ν-dimetyloacetamid zawiera mniej niż 0,2% wody.

Ν,Ν-dimetyloacetamid zawierający 0,2 do 3% wody można potraktować bezwodnikiem octowym (6,6 kg na litr wody) w temperaturze pokojowej przed ogrzaniem mieszaniny rozpuszczalnika z diacereinąw etapie krystalizacji.

W etapach krystalizacji w niniejszym sposobie diacereinę rozpuszcza się zwykle w wybranym rozpuszczalniku ogrzewając mieszaninę rozpuszczalnika z diacereiną(zwykle do temperatury od 75 do 125°C), następnie wytrącając przez ochłodzenie roztworu organicznego (zwykle do temperatury od 0 do 5° C).

Zastrzegany tutaj sposób pozwala na osiągnięcie z dużą wydajnościąbardzo czystej diacereiny, którą można bezpośrednio zastosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. W szczególności dzięki takiemu oczyszczaniu diacereiny możliwe jest zredukowanie zawartości mutagennej aloe-emodyny do ilości poniżej 20 ppm.

Poniższe przykłady podano tylko w celu zilustrowania wynalazku, nie zaś w celu jego ograniczenia.

Aloina stosowana jako substratbyła żółto-zielonym proszkiem bez zapachu, ciemniejącym na świetle.

Wartości fizykochemiczne podano poniżej.

Rozpuszczalność: całkowicie prawie rozpuszczalna w wodzie (1:130), w alkoholu (1:20), rozpuszczalna w acetonie.

Identyfikacja: widmo IR w nujolu odpowiada widmu próbki odniesienia.

Utrata masy przy suszeniu: w temperaturze 60°C przez 3 godziny, najwyżej 3% masy początkowej.

Popiół siarkowy: obliczony na 1 g produktu, najwyżej 0,2%.

Kwasowość: produkt zmieszano ze 100 ml wody i przesączono przez papierowy filtr. Zmierzono odczyn pH przesączu. Dopuszczalne wartości: od 4,5 do 5,5.

Części nierozpuszczalne w wodzie: 1 g produktu (W = masa) zmieszano z 5 ml wody w moździerzu; powstałą mieszaninę uzupełniono 15 ml wody i mieszano nadal. Całość umieszczono w zlewce o pojemności 250 ml i rozcieńczono 100 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 25°C, następnie przesączono przez zważony filtr (T = tara) i pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Powstały produkt ochłodzono i zważono ponownie (G = masa całkowita). Procentową zawartość nierozpuszczalnej pozostałości określono ze wzoru:

G-T

----* 100

W

Dopuszczalne wartości: najwyżej 1,5%.

Zawartość a- i β-barbaloiny ustalono w poniższym teście.

Układ HPLC złożony z kolumny Hypersil® 50DS (250 x 4,6 mm), eluent: woda z acetonitrylem, 80:20 objętościowo, natężenie przepływu 2 ml na minutę, wykrywanie: 295 nm.

Sporządzono następujące roztwory:

A) dokładnie zważone 0,2 g produktu badanego rozcieńczono do 20 ml metanolem, 2 ml powstałego roztworu rozcieńczono do 20 ml tym samym rozpuszczalnikiem (test rozpuszczania).

B) dokładnie zważone 0,15 g α-barbaloiny rozcieńczono do 20 ml metanolem, 2 ml powstałego roztworu rozcieńczono do 20 ml tym samym rozpuszczalnikiem (test rozpuszczania).

μΐ roztworu A i odpowiednio roztworu B wstrzyknięto na kolumnę HPLC. Współczynniki odpowiedzi a- i β-barbaloiny uznano za jednakowe.

A_so* 100*100 współczynnik odpowiedzi = *A*(100—M)

179 308 % α - barbaloiny =

A_s*100 F*W.

% β - barbaloiny =

A_s*100 F*W.

gdzie:

A_so = średnie pole dla roztworu B

W_st = masa standardowej próbki

A = pole dla standardowej próbki

M = wilgotność standardowej próbki

A_s = pole pod pikiem badanej próbki

F = współczynnik odpowiedzi

W_s = masa badanej próbki

Dopuszczalne wartości: minimum 90% jako suma a- i β-barbaloiny określone na bazie produktu bezwodnego.

Przykład I

i) wytwarzanie surowej diacereiny

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 15001 napełniono 75 kg aloiny, 75 kg bezwodnego octanu sodu i 708,8 kg bezwodnika octowego.

Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (13 8°C) i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie ochłodzono ją do temperatury 40°C i przesączono przez filtr ciśnieniowy. Roztwór zebrano w wyłożonym szkłem reaktorze o pojemności 3000 1. Poprzedni reaktor i filtr przemyto 488,8 kg bezwodnika octowego i wodę z przemywania zebrano w reaktorze o pojemności 3000 1.

W temperaturze od 60 do 70°C dodano do roztworu w czasie 3-3,5 godziny roztwór utworzony w następujący sposób: reaktor o pojemności 1500 1 napełniono dejonizowaną wodą (81,32 kg) i w temperaturze do 30°C bezwodnikiem chromowym (135,54 kg) i lodowatym kwasem octowym (1137,5 kg). Po dodaniu temperaturę utrzymywano na wysokości 60 do 70°C przez 3 godziny, obniżono do 20-25°C i utrzymywano w tej temperaturze przez co najmniej 6 godzin. Produkt odwirowano w atmosferze azotu i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt przemyto 50% kwasem octowym (150 kg) i wodę przemywającą zebrano wraz z cieczami macierzystymi. Produkt przemyto ponownie dwukrotnie 1% roztworem kwasu octowego (1050 kg za każdym razem) i wodę przemywającą skierowano do oczyszczania. Produkt usunięto z wirówki i osuszono na powietrzu w temperaturze 70°C do 80°C.

Średnia wydajność diacereiny w tym sposobie wynosiła 52,5 kg.

Otrzymany produkt był mikrokrystalicznym żółtym proszkiem bez zapachu, zawierającym mniej niż 1% wody (metodą Karla Fischera).

ii) wstępne oczyszczanie surowej diacereiny

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 1500 1 napełniono surową diacereiną (100 kg) i chlorkiem metylenu (626,7 kg) (handlowy lub odzyskany chlorek metylenu).

Utrzymując temperaturę od 18 do 22°C dodano trietyloaminę (26,33 kg) w celu osiągnięcia pH 8 i pełnego rozpuszczenia.

Powstały roztwór przesączono do wyłożonego szkłem reaktora o pojemności 3000 1 napełnionego uprzednio dejonizowaną wodą (212 kg) i 80% kwasem octowym (108 kg), w temperaturze od 18 do 22°C. Reaktor o pojemności 15001 i filtr przemyto chlorkiem metylenu (83,33. kg) i roztwór zebrano w reaktorze o pojemności 3000 1. Dodano wodny roztwór 32% (około) kwasu chlorowodorowego (6,67 kg) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze od 18 do 22°C. Produkt odwirowano i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt prze

179 308 myto wielokrotnie 80% kwasem octowym (200 kg) i dużą ilością dejonizowanej wody, aby usunąć jony chlorkowe z wody przemywającej.

Otrzymany produkt osuszono na powietrzu w temperaturze od 70 do 80°C.

Utrata masy przy suszeniu była niższa niż 0,5%.

Średnia wydajność diacereiny w tym sposobie oczyszczania wynosiła 85 kg.

iii) oczyszczanie diacereiny Metylocelosołwem®

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 15001 napełniono diacereinąoczyszczonąjak w p. (ii) (130 kg) i Metylocelosołwem® (698,15 kg) (nazwa handlowa 2-metoksyetanolu). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Następnie ochłodzono ją do 5°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę.

Produkt odwirowano i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt przemyto Metylocelosolwem® (216,7 kg) i dużą ilością dejonizowanej wody, aby usunąć jony. Otrzymany produkt osuszono na powietrzu w temperaturze od 70 do 80°C.

Utrata masy przy suszeniu była niższa niż 0,5%.

Średnia wydajność diacereiny w tym sposobie oczyszczania wynosiła 121,5 kg.

iv) oczyszczanie diacereiny dimetyloacetamidem

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 15001 napełniono diacereinąoczyszczoną]ak w p. (iii) (120 kg) i bezwodnym dimetyloacetamidem (242,4 kg), świeżym lub odzyskanym. Można stosować odzyskany dimetyloacetamid zawierający od 0,2 do 3% wody, jeśli doda się do niego 6,6 kg bezwodnika octowego na litr wody i miesza mieszaninę dimetyloacetamidu z diacereiną przez 1 godzinę w temperaturze od 25 do 30°C.

Mieszaninę ogrzewano do temperatury 110°C i utrzymywano w niej przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C otrzymany produkt odwirowano i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt przemyto dimetyloacetamidem (19,2 kg) i dejonizowaną wodą (684 kg). Powstały produkt umieszczono w wyłożonym szkłem reaktorze o pojemności 20001 z dejonizowaną wodą (1714,2 kg). Produkt mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, odwirowano i przemyto sześciokrotnie dejonizowaną wodą (po 68,52 kg).

Otrzymany produkt osuszono na powietrzu w temperaturze od 70 do 80°C.

Średnia wydajność diacereiny w tym sposobie krystalizacji wynosiła 112 kg.

Strukturę produktu określono na podstawie danych analitycznych.

A) widmo IR

Widmo IR diacereiny zdyspergowanej w KBr wykazuje

- serię pasm w zakresie od 3300 do 2400 cm’¹ przypisywanych drganiom rozciągającym -OH w grupie karboksylowej;

- serię pasm w zakresie od 3100 do 3000 cm’¹ przypisywanych drganiom rozciągającym aromatycznych grup CH;

- pasmo przy 2930 cm’¹ przypisywane drganiom rozciągającym grup CH₃;

- pasmo przy 1769 cm'¹ przypisywane dwu grupom karboksylowym grup octanowych;

- dwa piki przy 1690 i 1679 cm’¹ przypisywane drganiom rozciągającym grup karboksylowych pierścienia benzochinonowego i grupy karboksylowej;

- pasmo w zakresie od 1210 do 1025 cm'¹ przypisywane grupom octanowym;

- sygnał przy 1369 cm’¹ przypisywane asymetrycznej deformacji grup CH₃;

- pasmo przy 1450 cm’¹ przypisywane asymetrycznej deformacji wymienionych grup.

B) widmo 'H-NMR

Widmo rejestrowano w deuterowanym dimetylosulfotlenku (d₆-DMSO) i zawierało ono - pasma absorpcji od 8,6 do 7,6 δ (ppm) (5H) przypisywane aromatycznym protonom;

- bardzo szeroki sygnał około 4,40 δ (ppm) (1H) przypisywany protonowi karboksylowemu;

- singlet przy 2,40 δ (ppm) (6H) przypisywany 6 protonom dwu grup CH₃ grup acetylowych.

179 308

C) analiza elementarna

Wartości obliczone odpowiadają teoretycznym:

Teoretyczne (%)

Znalezione (%)

61,83

3,34

61,95

3,26

Przykład II

i) Surową diacereinę wytworzono zgodnie z opisem z przykładu I (i) i oczyszczono w poniższy sposób ii) pierwsze oczyszczanie diacereiny

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 1500 1 napełniono surową diacereiną (100 kg) i świeżym i bezwodnym lub odzyskanym dimetyloacetamidem (400 kg) i 6 kg bezwodnika octowego. Można stosować odzyskany dimetyloacetamid zawierający od 0,2 do 3% wody, jeśli doda się do niego 6,6 kg bezwodnika octowego na litr wody. Mieszano całość przez 30 minut w temperaturze od 25 do 30°C, ogrzewano do 100°C i utrzymywano w niej przez 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury 0-2°C i utrzymywaniu w tej temperaturze przez 2 godziny produkt odwirowano i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt przemyto ochłodzonym świeżym lub odzyskanym dimetyloacetamidem o maksymalnej wilgotności 5%, następnie nadmiarem dejonizowanej wody, aby usunąć co najmniej dimetyloacetamid.

Otrzymany produkt osuszono gorącym powietrzem w temperaturze od 70 do 80°C.

Średnia wydajność 79 kg.

W celu odzyskania dimetyloacetamidu z cieczy macierzystej i wody do przemywania napełniono nimi reaktor wyłożony szkłem. Oddestylowano produkt pod zmniejszonym ciśnieniem 20-66,5 · 10'¹ kPa (15-50 mmHg) w temperaturze 50-80°C. Odzyskany dimetyloacetamid można po kontroli analitycznej zastosować w dalszych procesach lub magazynować.

iii) drugie oczyszczanie diacereiny

100 kg diacereiny z pierwszego sposobu oczyszczania ponownie poddaje się krystalizacji z dimetyloacetamidu w sposób opisany w (ii).

Otrzymany produkt osuszono gorącym powietrzem w temperaturze od 70 do 80°C.

Średnia wydajność 90 kg.

Dimetyloacetamid z cieczy macierzystej i wody do przemywania można odzyskać w wymieniony wyżej sposób.

iv) trzecie oczyszczanie diacereiny

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 15001 napełniono diacereiną oczyszczoną według drugiego sposobu oczyszczania (iii) z tego przykładu (100 kg), świeżym lub odzyskanym dimetyloacetamidem (400 kg) i 6 kg bezwodnika octowego. Można stosować odzyskany dimetyloacetamid zawierający od 0,2 do 3% wody, jeśli doda się do niego 6,6 kg bezwodnika octowego na litr wody. Mieszano całość przez 50 minut w temperaturze od 25 do 30°C, ogrzewano do 100°C i utrzymywano w niej przez 15 minut. Po przesączeniu przez filtr ciśnieniowy aparat przemyto 37,5 świeżego lub odzyskanego dimetyloacetamidu. Po ochłodzeniu do temperatury 0-2°C i utrzymywaniu w tej temperaturze przez 2 godziny produkt odwirowano i ciecze macierzyste zebrano w pojemniku. Produkt osuszono i przemyto nadmiarem dejonizowanej wody, aby usunąć w najlepszym razie dimetyloacetamid.

Otrzymany produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60-65°C lub zastosowano bezpośrednio do obróbki alkoholem.

Średnia wydajność 95,5 kg.

Dimetyloacetamid z cieczy macierzystej i wody do przemywania można odzyskać w wymieniony wyżej sposób.

v) obróbka alkoholem etylowym

179 308

Obróbkę tę prowadzi się w celu wyeliminowania w najlepszym razie dimetyloacetamidu zawartego w diacereinie.

Wyłożony szkłem reaktor o pojemności 15001 napełniono diacereiną oczyszczoną według trzeciego sposobu oczyszczania z tego przykładu (iv) i pochodzącąze 100 kg diacereiny z drugiego sposobu oczyszczania (ii) z tego przykładu i świeżym lub odzyskanym alkoholem etylowym (350 kg) o maksymalnej wilgotności 5%. Całość ogrzano do temperatury wrzenia na 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury 0-2°C i utrzymywaniu w tej temperaturze przez 1 godzinę produkt odwirowano i w najlepszym razie osuszono. Produkt przemyto nadmiarem przesączonej dejonizowanej wody, aby usunąć w najlepszym razie alkohol etylowy.

Otrzymany produkt osuszono gorącym powietrzem w temperaturze od 70 do 80°C.

Średnia wydajność 95 kg.

W celu odzyskania alkoholu etylowego z cieczy macierzystej po odwirowaniu napełniono nimi odpowiedni reaktor i oddestylowano alkohol etylowy pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze do 80°C. Odzyskany alkohol etylowy można po kontroli analitycznej zastosować w dalszych procesach lub magazynować.

179 308

Wzór 2

179 308

CH₃0C0 OCOCH3OCOCH3

OCOCH3 o Ihc-ococh₃]₃ ¹-----CH

CH2-OCOCH3

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania l,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinonu o wzorze 1 obejmujący etapy (a) acetylowania aloiny o wzorze 2 środkiem acetylującym w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady lub kwasu jako katalizatora z wytworzeniem acetylowanego produktu o wzorze 3, (b) utleniania acetylowanego produktu o wzorze 3 środkiem utleniającym z wytworzeniem surowego związku o wzorze 1 i (c) oczyszczania surowego związku o wzorze 1, znamienny tym, że oczyszczanie surowego związku o wzorze 1 prowadzi się przez krystalizację z 2-metoksyetanolu lub Ν,Ν-dimetyloacetamidu, ewentualnie po uprzednim wysalaniu polegającym na rozpuszczeniu związku o wzorze 1 w chlorowcowanym rozpuszczalniku węglowodorowym i wysalaniu trietyloaminą, usuwaniu wysolonej nierozpuszczalnej pozostałości, wytrącaniu związku o wzorze 1 w wodnym zakwaszonym środowisku, wydzielaniu i osuszaniu związku o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że surowy związek o wzorze 1 z etapu utleniania (b) oczyszcza się najpierw przez wysalanie stosując jako chlorowcowany rozpuszczalnik węglowodorowy chlorek metylenu, następnie przez krystalizacje z 2-metoksyetanolu i krystalizację z bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcowany rozpuszczalnik węglowodorowy stosuje się chlorek metylenu, trietyloaminę stosuje się w ilości od 1 do 1,3 mola na 1 mol związku o wzorze 1, a etap wysalania prowadzi się w temperaturze od 15 do 30°C, a wytrącanie związku o wzorze 1 w kwasowym środowisku wodnym polega na dodawaniu stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem acylującym jest bezwodnik octowy, acylowanie prowadzi się w temperaturze od 30 do 150°C w obecności zasad lub kwasów jako katalizatorów a środkiem utleniającym jest bezwodnik chromowy stosowany w lodowatym kwasie octowym w temperaturze od 0 do 100°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem acylującym jest nadmiar bezwodnika octowego użytego jako rozcieńczalnik, w obecności octanu sodu a reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ilość octanu sodu waha się od 1% do 10% molowych względem aloiny.
7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że bezwodnik chromowy stosuje się w ilości od 5 do 15 moli na 1 mol substratu aloiny.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że bezwodnik chromowy stosuje się w ilości od 7 do 9 moli na 1 mol substratu aloiny, a temperatura reakcji wynosi od 20 do 70°C.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenianie mieszaniny reakcyjnej prowadzi się korzystając z mieszaniny reakcyjnej z etapu acetylowania bez wydzielania acetylowanego związku pośredniego.
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjnąz etapu acetylowania przesącza się i dodaje do niej w temperaturze od 60 do 70°C mieszaninę powstałą ze zmieszania wody w ilości nie przekraczającej stechiometrycznej względem bezwodnika octowego ze środowiska reakcji z bezwodnikiem chromowym i lodowatym kwasem octowym.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oczyszczanie prowadzi się poddając związek o wzorze 1 trzem kolejnym operacjom krystalizacji z bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu, ewentualnie w mieszanie z bezwodnikiem octowym.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że trzy kolejne operacje krystalizacji z Ν,Ν-dimetyloacetamidu prowadzi się stosując mieszaniny bezwodnego Ν,Ν-dimetyloacetamidu i bezwodnika octowego w stosunku wagowym 400:6, a następnie dokonuje się krystalizacji z etanolu o maksymalnej zawartości wody do 5%.

    * * *

    179 308