DE69109719T2

DE69109719T2 - Selektive 6-Acylierung von Rohrzucker durch zyklische Addukte von Dialkylzinnoxyden und Diolen.

Info

Publication number: DE69109719T2
Application number: DE69109719T
Authority: DE
Inventors: Nicholas M Vernon; Robert E Walkup; Robert E Wingard
Original assignee: Noramco LLC
Current assignee: Tate and Lyle Technology Ltd
Priority date: 1990-03-23
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 1996-01-04
Anticipated expiration: 2011-03-23
Also published as: JPH04217993A; PT97115B; DK0448413T3; JP3064462B2; IE66892B1; CA2038740C; ES2072541T3; DE69109719D1; EP0448413A1; IE910962A1; EP0448413B1; PT97115A; US5089608A; CA2038740A1; GR910100124A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sucrosederivaten durch eine regioselektive Reaktion und kann beispielsweise zur Herstellung van monosubstituierten Sucrosederivaten, in denen der Substituent in der 6-Stellung vorliegt, verwendet werden,

Hintergrund der Erfindung

Das Sucrosemolekül enthält drei primäre Hydroxylgruppen und fünf sekundäre Hydroxylgruppen. Wenn daher Derivate von Sucrose hergestellt werden sollen, die mit einer Reaktion der Hydroxylgruppen verbunden sind, kann es ein Hauptproblem der Synthese sein. die Reaktion lediglich auf die gewünschten Hydroxylgruppen zu richten. Beispielsweise ist der künstliche Süßstoff 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosucrose ("Sucralose") von Sucrose abgeleitet, indem die Hydroxylgruppen in der 4-Stellung, der 1'-Stellung und der 6-Stellung durch Chlor ersetzt sind. (Bei dem Herstellungsverfahren des Süßstoffs wird die Stereokonfiguration an der 4-Stellung umgekehrt - daher ist die Verbindung eine Galactosucrose.) Diese Verbindung und Verfahren zu ihrer Synthese sind in den US-Patenten Nrn. 4,343,934, 4,362,869, 4,380,476 und 4,435,440 beschrieben. Ein Hauptproblem bei der Synthese ist es, die Chloratome lediglich auf die gewünschten Stellungen zu lenken, und zwar insbesondere deshalb, weil die Hydroxylgruppen, die ersetzt werden, eine unterschiedliche Reaktivität aufweisen (zwei sind primär und eine ist sekundär; die Synthese wird darüber hinaus durch die Tatsache verkompliziert, daß die primäre Hydroxylgruppe in der 6-Stellung im Endprodukt unsubstituiert ist). Die Herstellung dieses Süßstoffs ist lediglich ein Beispiel für die Synthese von Sucrosederivaten, bei der es erwünscht ist, entweder bestimmte spezifische Hydroxylgruppen, und nur solche Hydroxylgruppen, zu derivatisieren oder lediglich eine bestimmte Anzahl von Hydroxylgruppen zu derivatisieren, wobei in letzterem Fall vielleicht kein besonderes Augenmerk darauf gerichtet wird, welche spezielle(n) Hydroxylgruppe(n) derivatisiert wird (werden) Die Herstellung von Monoestersurfactantien auf Sucrosebasis ist ein kommerzielles Beispiel für eine Monosubstitution am Sucrosemolekül.
Diese Erfindung stellt ein Mittel zur Synthese von Sucroseverbindungen wie 6-substituierten Sucrosederivaten, bereit, wobei das erfindungsgemäße Verfahren in hohem Maße regioselektiv ist, und zwar sowohl im Hinblick darauf, daß die Reaktion strikt auf die 6-Stellung gelenkt wird, als auch auf die Herstellung von nur monosubstituierten Derivaten. Der Ausdruck "regioselektiv" bezeichnet eine Reaktion, die ein einziges Hauptprodukt stark begünstigt. (Ref., Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions", J. Org. Chem., 33, Nr. 7, 2684 - 6, Juli 1968.)

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Dialkylzinnoxide werden bei Versetzen mit einer Reihe von strukturell verschiedenen Diolen und Dioläquivalenten in cyclische Zinnaddukte umgewandelt (siehe, z. B., US-A-2583084). Versetzen von Sucrose mit z. B. etwa einem Moläquivalent dieser Dialkylzinn-Diol-Cycloaddukte ergibt eine bislang unbekannte Gruppe von reaktiven Zwischenverbindungen bzw. Zwischenstufen. die als Derivate von 6-O-[Dialkyl(hydroxyalkyl)stannoxyl]sucrose identifiziert worden sind. Versetzen der Derivate mit beispielsweise zwei Äquivalenten eines Acylierungsmittels wie einem Carbonsäureanhydrid führt zu der in hohem Maße regioselektiven Bildung von Sucrose-6-acylaten. Insbesondere stellt die Erfindung ein Verfahren bereit das die Schritte umfaßt:
(a) Umsetzen eines Di(hydrocarbyl)zinnoxids, wie einem Dialkylzinnoxid, mit einem zweiwertigen Alkohol, Alkanolamin oder einem enolisierbaren α-Hydroxyketon (d. h. ein α- Hydroxyketon, das in der Lage ist, zu einem Endiol enolisiert zu werden) in einem inerten organischen Reaktionsvehikel, wobei Wasser entfernt wird, bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die zum Erzeugen eines cyclischen Addukts des Dialkylzinnoxids und des zweiwertigen Alkohols, Alkanolamins oder enolisierbaren α-Hydroxyketons ausreichen:
(b) Umsetzen des cyclischen Adduktprodukts von Schritt (a) mit Sucrose in einem inerten organischen Reaktionsvehikel, in dem Sucrose einen geeigneten Löslichkeitsgrad aufweist, wie einer dipolaren aprotischen Flüssigkeit, bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die zur Herstellung einer 6-O-[Dihydrocarbyl-(hydroxy- oder amino- oder oxohydrocarbyl)stannoxyl]sucrose ausreichen; und
(c) Umsetzen des Produkts von Schritt (b) mit einem Acylierungsmittel, um einen Sucrose-6-ester herzustellen.

Stand der Technik

In einem Übersichtsartikel mit dem Titel REGIOSELECTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERIVATIVES, Tetrahedron, Bd. 41, Nr. 4, S. 643 - 663 (1985), von David et al. wird die Reaktion von Zinnverbindungen mit hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen zur Herstellung von Stannoxylverbindungen beschrieben, die dann alkyliert oder acyliert werden können, um Ether oder Ester herzustellen. Es wird die Reaktion von Bis(tributylzinn)oxid mit verschiedenen Kohlehydraten (einschließlich Sucrose) und anschließender Acylierung beschrieben, um ein Gemisch von Estern mit variierenden Substitutionsgraden herzustellen. Die Verwendung von Dibutylzinnoxid in einer Reaktion mit kohlehydraten wird in dem Artikel ebenfalls beschrieben.
Holzapfel et al. beschreiben in "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-Tri-O-tritylsucrose", S. Afr. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), S. 57 - 61, die Reaktion von Dibutylzinnoxid mit 6,1',6'-Tri-O-tritylsucrose und anschließender Reaktion mit Benzoylchlorid, wobei 3'-O-Benzoyl-6,1',6'-tri-O-tritylsucrose in 72 %-iger Ausbeute und das 2-O-Benzoatderivat in 9 %-iger Ausbeute und geringere Mengen dem 2,3'-Dibenzoatderivats erzeugt werden.
Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, U.S. Patentanmeldung Serial No. 220,641, eingereicht am 18. Juli 1988 und auf dieselbe Inhaberin übertragen wie die vorliegende Anmeldung (siehe EP-A-0352048) beschreibt die selektive Monoacylierung von Sucrose, die durch Dialkoxydistannoxane und Diphenoxydistannoxane vermittelt wird. Die reaktive Zwischenstufe (zur 6-Acylierung) in der zitierten Navia-Anmeldung ist ein 1,3-Di-(6-O-Sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan (abgekürzt als DBSS für Dibutylstannoxylsucrose, die bevorzugte Verbindung, wobei "Hydrocarbyl" Butyl ist)¹, das durch Reaktion von Sucrose mit einem Dialkoxy- oder Diphenoxydistannoxan gebildet wird, das wiederum durch die Reaktion von Di(hydrocarbyl)zinnoxiden mit gerad- oder verzweigtkettigen Alkoholen oder Phenolen gebildet wird. Literaturangaben bezüglich dieser Chemie sind im folgenden angegeben ²&supmin;¹¹.
Daß Diorganozinnverbindungen und Dialkoxide mit vicinalen Glycolen regieren, ist bekannt¹²&supmin;¹&sup5;. Die Produkte dieser Reaktionen sind cyclische Dialkoxide (Dioxastannolane), die im allgemeinen auf einfache Weise isolierbare Feststoffe sind und von denen berichtet wird, daß sie, relativ zu nicht cyclischen Organozinnalkoxiden oder -phenoxiden, eine verstärkte Stabilität gegenuber Feuchtigkeit aufweisen16, 17.
Die Reaktion von Stoffen, die in der Lage sind, mit Diorganozinnoxiden zu vicinalen Diol-Äquivalenten (d. h. Endiolen) zu tautomerisieren, um ähnliche cyclische Dioxastannolderivate zu bilden, ist auch für den Fall der Reaktion von Benzoin mit Dibutylzinnoxid bekannt¹&sup8;.
Mit der vorliegenden Erfindung ist ein neuer Reaktionsweg gefunden worden, der Dialkyl(hydroxyalkyl)stannoxylsucrosederivate umfaßt und der neu und unerwartet ist. Es war nicht vorauszusehen, daß die Zinn-Sauerstoff-Koordination in diesen Derivaten den Sauerstoff in der 6-Stellung von Sucrose mit einbeziehen würde. der auf diese Weise zu einer signifikant erhöhten Nucleophilie an dieser Stellung führt.

LITERATURANGABEN UND FUSSNOTEN

1) Durch ¹³C-, ¹¹&sup9;Sn- und Hochfeld-¹H-NMR-Analysen wurde gezeigt, daß die Struktur der reaktiven Zwischenverbindung DBSS der US-Patentanmeldung Serial Nr. 220,641 ein 1,3-Sucrose-distibstituiertes Distannoxan ist.
2) R. C. Poller, "The Chemistry of Organotin Compounds", Academic Press, New York. 1970.
3) W. P. Neumann, "The Organic Chemistry of Tin", John Wiley, London, 1970.
4) R. M. Munavu und H. H. Szmant J. Org. Chem., 41. 1832 (1976).
5) C. Auge, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 375 (1976).
6) G. P. Rizzi und H. M. Taylor. U.S. Patent 3,963,699 (1976).
7) J. L. Hickson, "Sucrochemistry", American Chemical Society, Washington, D. C., 1977.
8) H. R. Galleymore, et al., U.S. Patent 4,298,730 (1981).
9) J. Alais, et al., Tetrahedron Lett. 2383 (1983).
10) N. Morishima, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 2849 (1983).
11) S. David und S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985).
12) H. E. Ramsden und C. K. Banks. U.S, Patent 2,789.994 (1957).
13) J. Bornstein, et al., J. Org. Chem., 24, 886 (1959).
14) R. C. Mehrotra und V. D. Gupta; J. Organomet. Chem., 4, 145 (1905).
15) J. Pommier und J. Valade, Bull. Soc. Chim. Fr., 1257 (1965).
16) W. J. Considine. J, Organomet. Chem., 5. 263 (1966).
17) A. G. Davies et al. J Chem. Soc. Dalton Trans., 297 (1986).
18) A. G. Davies und J. A.-A. Hawari, J. Organomet. Chem., 224, C37 (1982).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere als eine Verbesserung des gesamten Verfahrens für die Herstellung des nahrungswertfreien Süßstoffes Sucralose. Die regioselektive Herstellung eines an der 6-Stellung blockierten Sucrosederivats ist ein wichtiger Faktor in einem kosteneffektiven Verfahren zur Herstellung von Sucralose, wie bereits zuvor im Hintergrund der Erfindung dieser Anmeldung erläutert wurde.
Der erste Schritt in dem erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt die Reaktion eines Di(hydrocarbyl)zinnoxides mit einem zweiwertigen Alkohol, einem Alkanolamin oder einem enolisierbaren α-Hydroxyketon in einem inerten organischen Vehikel, wie einem normalerweise flüssigen Kohlenwasserstoff, wobei Wasser entfernt wird, bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die ausreichen, um ein cyclisches Addukt des zweiwertigen Alkohols, Alkanolamins oder α-Hydroxyketons herzustellen. Das verwendete inerte organische Vehikel ist ein Vehikel, das in der Lage ist, Wasser zu entfernen, wie durch azeotrope Destillation. Kohlenwasserstoffe, die Siedepunkte zwischen etwa 80º und 145 ºC aufweisen, sind bevorzugt. Spezielle veranschaulichende Beispiele solcher inerten organischen Vehikel sind Cyclohexan, Benzol, Toluol und sämtliche Xylole oder Gemische davon.
Die erfindungsgemäß verwendeten Di(hydrocarbyl)zinnoxide sind solche, in denen die Hydrocarbylgruppen, die an Zinn gebunden sind, individuell bzw. unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl sein können, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Oktyl. Benzyl, Phenethyl Phenyl, Naphthyl. Cyclohexyl und substituiertes Phenyl. Die bevorzugten Hydrocarbylgruppen sind Alkylgruppen mit bis zu acht Kohlenstoffatomen. Das Di(hydrocarbyl)zinnoxid kann in situ aus dem entsprechenden Dihalogenid, Diester, Dialkoxid und dem 1,3-Dialkoxy- und 1,3-Diacyloxydistannoxan durch Behandeln mit wäßriger Base erzeugt werden. Das Wasser aus der wäßrigen Base wird durch azeotrope Destillation entfernt und das gebildete Salz ist inert und kann auf einfache Weise in einer späteren Verfahrensstufe entfernt werden. Die Dihalogenide und Dialkoxide können direkt für die Reaktion mit Diolen zum Bilden von Cycloaddukten verwendet werden.
Das Di(hydrocarbyl)zinnoxid wird mit einem zweiwertigen Alkohol, einem Alkanolamin oder einem α-Hydroxyketon umgesetzt. Spezielle veranschaulichende Beispiele für zweiwertige Alkohole umfassen Alkandiole, wie Ethylenglycol, 2,3-Propandiol, 2,3-Butandiol 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,3-Propandiol 1,2-Pentandiol 1,2-Hexandiol und andere Alkandiole, die beispielsweise bis zu acht Kohlenstoffatome enthalten, und Cycloalkandiole wie 1,2-Cyclohexandiol, 1,2-Cyclopentandiol und dergleichen. Vorzugsweise sind die Hydroxylgruppen des zweiwertigen Alkohols auf der Kohlenstoffkette, an die sie gebunden sind, nicht mehr als vier Kohlenstoffatome voneinander entfernt. Spezielle veranschaulichende Beispiele für Alkanolamine, die verwendet werden können, umfassen Ethanolamin, 2-Amino-1-propanol und 1-Amino-2-propanol. Vorzugsweise sind die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe des Alkanolamins auf der Kohlenstoffkette, an die sie gebunden sind, nicht mehr als vier Kohlenstoffatome voneinander entfernt. Spezielle veranschaulichende Beispiele für α-Hydroxyketone, die zu Endiolen enolisiert werden können, umfassen Benzoin (2-Hydroxy-2-phenylacetophenon) und Acetoin (3-Hydroxy-2-butanon). Die bevorzugten Verbindungen, die für die Umsetzung mit dem Di(hydrocarbyl)zinnoxid verwendet werden, sind die Alkandiole, insbesondere Ethylenglycol, da es ausgezeichnete Ausbeuten ergibt und kostengünstig ist.
Das Di(hydrocarbyl)zinnoxid, das normalerweise in dem verwendeten inerten organischen Reaktionsvehikel unlöslich ist, kann in dem Vehikel suspendiert werden. Das Diol, Alkanolamin oder α-Hydroxyketon (in geringem stöchiometrischem Überschuß), das für die Adduktbildung verwendet wird, wird dann zugegeben, und das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt, was normalerweise bei einer Temperatur von etwa 80 ºC bis etwa 145 ºC geschieht. Wasser, das als ein Ergebnis der Kondensation zwischen dem Di(hydrocarbyl)zinnoxid und dem Diol, Alkanolamin oder α-Hydroxyketon gebildet wird, wird entfernt, und zwar vorzugsweise durch azeotrope Destillation, wobei man homogene, üblicherweise farblose Lösungen des cyclischen Addukts erhält. Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 4 Stunden sind für diesen Schritt typisch.
Diese Adduktzwischenverbindungen können dann durch Konzentrieren und Kristallisieren isoliert werden. Es ist normalerweise bequemer, das Solvens zu verdampfen, um ein festes oder ein halbfestes Di(hydrocarbyl)zinnaddukt herzustellen, das dann in N,N-Dimethylformamid (DMF) oder einem anderen Solvens, in dem Sucrose einen geeigneten Löslichkeitsgrad aufweist und das als das Reaktionsmedium für Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird. dispergiert wird. Solche Solventien umfassen DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und andere polare, aprotische Solventien, in denen Sucrose löslich ist.
In Schritt (b) wird Sucrose zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das das Adduktprodukt von Schritt (a) und das inerte organische Reaktionsvehikel, wie DMF, umfaßt. Die erhaltene Suspension wird bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum gerührt, der ausreicht, um die 6-O-[Dihydrocarbyl(hydroxy- oder amino- oder oxohydrocarbyl)stannoxyl]sucrose-Zwischenverbindung zu bilden, was bei Umgebungstemperaturen (z. B. etwa 20 - 25 ºC) üblicherweise etwa 12 bis etwa 24 Stunden dauert. Alternativ kann auch erwärmt werden (z. B, bis zu etwa 85 ºC), um die Auflösungsgeschwindigkeit der Sucrose zu erhöhen und die Reaktionszeit zu verkürzen. z. B. auf die Größenordnung von etwa 60 Minuten.
In Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die trüben Gemische, die die reaktive 6-O-[Dihydrocarbyl(hydroxy- oder amino- oder oxohydrocarbyl)-stannoxyl]sucrose-Zwischenverbindung enthalten und die das Produkt von Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen, mit zwei Moläquivalenten eines Acylierungsmittels, wie einem Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Die Gemische werden gerührt und mittels TLC überwacht, bis die Acylierung als vollständig beurteilt wird (typischerweise etwa zwei bis etwa sieben Stunden). Diese trüben Gemische werden während dieser Phase des Verfahrens normalerweise kristallklar.
Die Gemische werden durch Zugabe von Wasser oder Methanol gelöscht bzw. gequencht, falls notwendig abfiltriert, um jegliche fremden Feststoffe zu entfernen, bei Bedarf extrahiert, um Di(hydrocarbyl)zinn-Nebenprodukte zu entfernen, in einem erhitzten Wasserbad unter vermindertem Druck zu einem Gummi- oder Ölrückstand konzentriert und dann weiterverarbeitet und vor der Weiterverarbeitung, wie einer Chlorierung, wenn das Sucrose-6-acylat bei der Herstellung von Sucralose zu verwenden ist, nach Bedarf getestet (Funktion der Acylgruppe).
Die Auswahl des speziellen Acylierungsmittels as bei der Acylierungsreaktion zu verwenden ist, wird teilweise durch die Verwendung, der das acyliert Produkt zugeführt werden soll, vorgegeben. Wenn die Acylgrupp bispielsweise als eine Blockierungsgruppe verwendet wird, wie es bei der Herstellung des künstlichen Süßstoffes Sucralose der Fall ist, wie bereits zuvor im Hintergrund der Erfindung dieser Anmeldung diskutiert wurde, würde man ein Acylierungsmittel wie Benzoesäureanhydrid oder Acetanhydrid verwenden, da sie kostengünstig sind, die Acylgruppe ohne weiteres in einer geeigneten Stufe der Synthese entfernt wird und sie gegenüber Reaktionen, die die acylierte Verbindung vor dem Entfernen der Acylgruppe durchlaufen muß, stabil sind. Wenn ein Sucrose-6-ester das letztendliche Produkt der Synthese sein soll, dann wird ein solches Acylierungsmittel verwendet, das die gewünschte Acylgruppe für das Esterprodukt bildet. Bedenkt man diese Grundsätze, sind unter den Acylierungsmitteln, die verwendet werden können, die verschiedenen Anhydride und Säurehalogenide von Benzoesäure und substituierter Benzoesäure (z. B. 4-Nitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure und dergleichen), Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Cyclohexancarbonsäure, sowohl gesättigte als auch ungesättigte langkettige Fettsäuren, wie Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und dergleichen, die bis zu z. B. 28 Kohlenstoffatome aufweisen, ungesattigte Säuren, wie Acrylsäure und Methacrylsäure, substituierte Säuren, wie Chloressigsäure, Cyanessigsäure, Phenoxyessigsäure und dergleichen, und gesättigte und ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure. Maleinsäure, Glutarsäure und dergleichen.
Der Mechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde am einfachsten Beispiel, das aus Ethylenglycol und Dibutylzinnoxid hergestellt wird, untersucht. Diese Adduktverbindung, formal als 2,2-Dibutyl-1,3-dioxa-2-stannolan bezeichnet, wurde in einer Ausbeute von 92,8 % isoliert. Die im folgenden angegebenen physikalischen Eigenschaften stimmen mit der angegebenen Struktur (in der "Bu" für Butyl steht) überein:
MW = 292,98
empirische Formel = C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub2;O&sub2;Sn
Schmp.(beob.) = 224 - 227 ºC
Schmp. (Lit.) = 223 - 226.5 ºC (Ref. 16)
Elementaranalyse: Galbraith #A2193
%C %H %O %Sn
berechnet 41m00 7,57 10,92 40,51
gefunden 41,07 7,81 40,60
¹¹&sup9;Sn-Resonanz (CDCl&sub3;; (CH&sub3;)&sub4; Sn interner Standard) = δ - 180.1 ppm
¹¹&sup9;Sn-Resonanz (CDCl&sub3;; (Ph)&sub4; Sn interner Standard) = δ - 189 ± 10 ppm (Ref. 17)
Das Cycloaddukt wurde danach mit Sucrose umgesetzt (1 : 1- Stöchiometrie in DMF), das Produkt konzentriert, bis es zu trocknen begann, abfiltriert und getrocknet, wobei man ein feuchtigkeitsempfindliches amorphes Pulver erhält (quantitative nominale Ausbeute, die Rest-DMF enthält). Eine Elementaranalyse, die um den DMF-Restgehalt korrigiert wurde (berechnet aus Gew.-% N), ist mit der folgenden Struktur (in der "SUC" für Sucrose steht) konsistent:
MW = 635,28
empirische Formel = C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;O&sub1;&sub3;Sn
Elementaranalyse Galbraith #A8252
%C %H %O %Sn berechnet 41,59 6,98 32,74 18,68 gefunden 41,59 6,93 18.76
Anders als die Acylierungen, die in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 220,641 beschrieben sind, bei denen eine 1 : 1-Stöchiometrie von Anhydrid zu Dialkylzinnaddukt erforderlich ist, ist bei der Chemie des erfindungsgemäßen Verfahrens ein stöchiometrisches Verhältnis von etwa 2 : 1 (molar) von Anhydrid zu Addukt erforderlich. Dies liegt daran, daß der Monoester der Diolkomponente zur selben Zeit gebildet wird, zu der der Sucrose-6-ester hergestellt wird, wie in der im folgenden dargestellten Reaktionssequenz veranschaulicht ist.
Bei Acylierungen, die mit Benzoesäureanhydrid durchgeführt werden, wird 2-Hydroxyethylbenzoat als eine geringfügige Verunreinigung in festen Sucrose-6-benzoat ("S-6-B")-Proben gefunden, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Dieser Ester wird primär in den Kristallisationsmutterlaugen gefunden. Eine authentische Probe dieses Benzoatesters wurde zu Vergleichszwecken durch die folgende Reaktion hergestellt (in der "Ph" für Phenyl steht):
HOCH&sub2;CH&sub2;OH + PHCOCl Pyridin
PhCO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH
MW = 166,18
68 % umkristallisierte Ausbeute
empirische Formel = C&sub9;H&sub1;&sub0;O&sub3;
270 MHZ ¹H-NMR-Spektrum mit Struktur konsistent.
Elementaranalyse: Galbraith #A3203
%C %H %O
berechnet 65,05 6,07 28,88
gefunden 65,19 6,08
Die HPLC-Retentionszeit des authentischen Materials war identisch mit der der Verunreinigung, die sowohl in S-6-B-Proben als auch in den Mutterlaugen gefunden wurde.
Als eine weitere Prüfung der Interpretation des vorgeschlagenen Mechanismus wurde das amorphe, feuchtigkeitsempfindliche Addukt zwischen dem 2,2-Dibutyl-1, 3-dioxa-2-stannolan und Sucrose nochmals in DMF aufgeschlämmt und mit Benzoesäureanhydrid versetzt. Nach der Kristallisation war das erhaltene Produkt Sucrose-6-Benzoat, das 98,8 % bis 99,4 % des gesamten benzoylierten Kohlehydrats in dem isolierten Produkt ausmachte. Die einzige andere Kohlehydratspezies, die in einem nennenswerten Ausmaß vorlag, war Sucrose, die aus der Hydrolyse des Zinnaddukts in Gegenwart von hinzukommender Feuchtigkeit resultierte.
Aufgrund der vorherigen Ergebnisse wird für die Reaktionen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren beteiligt sind, folgender Reaktionsmechanismus des Synthesewegs vorgeschlagen, wobei zur Veranschaulichung Dibutylzinnoxid, Ethylenglycol und Benzoesäureanhydrid verwendet werden:
Wenn in der zuvor angegebenen Reaktionssequenz beispielsweise Ethanolamin anstelle von Ethylenglycol verwendet werden würde, würde die -O-CH&sub2;CH&sub2;OH-Gruppe in dem Zwischenprodukt (II) durch eine -O-CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;-Gruppe ersetzt sein. In solch einem Fall wäre das Zwischenprodukt (II) eine 6-O-[Dihydrocarbyl(aminohydrocarbyl)stannoxyl]sucrose statt eine 6-O-[Dihydrocarbyl(hydroxyhydrocarbyl)stannoxyl]sucrose.
Wenn in der zuvor angegebenen Reaktionssequenz z. B. Benzoin anstelle von Ethylenglycol verwendet werden würde, würde die -O-CH&sub2;CH&sub2;OH-Gruppe in dem Zwischenprodukt (II) durch eine -O-CH(Ph)-COPh-Gruppe ersetzt sein. In solch einem Fall wäre das Zwischenprodukt (II) eine 6-O-[Dihydrocarbyl(oxohydrocarbyl)stannoxyl]sucrose statt eine 6-O-[Dihydrocarbyl(hydroxyhydrocarbyl)stannoxyl]sucrose.
Die im folgenden dargestellten Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND ETHYLENGLYCOL

Ein 2000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer. Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 27,4 g (110 mmol) Dibutylzinnoxid, 6,83 g (6,15 ml, 110 mmol) Ethylenglycol und 1250 ml Toluol gefüllt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur 12 Std. lang gehalten. Die erhaltene Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und 4 Stunden lang rühren. Der auf diese Weise hergestellte feine, nadelartige Feststoff wurde auf einer groben Fritte mit Sinterglasfilter abfiltriert, mit Toluol (100 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/ 8 std./ 66,7 Pa (0,5 mm Hg)), wobei man 28,5 g (97,3 mmol, 88,4 % Ausbeute) 2,2-Dibutyl-1,3-dioxa-2-stannolan erhielt.
Eine Probe des obigen Stannolans (25,0 g, 85,3 mmol), Sucrose (29,2 g, 85,3 mmol) und DMF (400 ml) wurden in einen 1000ml-Rundkolben gegeben und mechanisch unter Argon bei Umgebungstemperatur 20 Std. lang gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 38,6 g (171 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 60 Minuten homogen. Die Bildung von S-6-B (Rf 0,5) und das Verschwinden von Sucrose (Rf 0,2) wurden mittels SiO&sub2;-TLC verfolgt (15:10:2) (CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-H&sub2;O, gesprüht mit 5 %-iger ethanolischer H&sub2;SO&sub4; und verkohlt). Nach Rühren über Nacht erschien die Konversion im TLC vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol (25 ml) versetzt, 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und vakuumverdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein viskoses Öl erzeugt wurde, das direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 250 ml Aceton versetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der so erhaltene weiße Feststoff abfiltriert, mit 100 ml eiskaltem Aceton gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/13 Std./66,7 Pa (0,5 mm Hg)), wobei man 37,6 g eines Produkts erhielt, von dem mittels HPLC- Analyse gezeigt wurde, daß es aus 85,9 Gew.-% Sucrose-6- Benzoat (32,3 g, 72,5 mmol. 85.0 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 2

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND ETHYLENGLYCOL

Ein 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 54,8 g (220 mmol) Dibutylzinnoxid, 14,9 g (13,4 ml, 240 mmol) Ethylenglycol und 500 ml ortho-Xylol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die so erhaltene klare Lösung 2 Std. lang zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfung (mechanische Pumpe, 25 ºC Bad) entfernt. Vakuumtrocknen (50 ºC/12 Std./133,3 Pa (1,0 mm Hg)) ergab 64,6 g rohes 2,2-Dibutyl- 1,3-dioxa-2-stannolan als einen gebrochen weißen kristallinen Feststoff.
Das rohe Zinn-Glycol-Cycloaddukt wurde mit Sucrose (68,4 g, 200 mmol) und DMF (500 ml) mit magnetischem Rühren unter Argon bei 85 ºC 60 Min. lang behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt (teilweise Niederschlag) und tropfenweise mit 42.9 g (420 mmol) Acetanhydrid versetzt, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war. Dieses Gemisch wurde 60 Min lang bei 0 ºC gerührt, anschließend 60 Min. lang bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar nach Zugabe des Anhydrids homogen. Die Bildung von Sucrose-6- acetat (Rf 0,4) wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen TLC-Systems verfolgt.
Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser versetzt (50 ml) und mit Cyclohexan (2 x 1000 ml) extrahiert. Die Cyclohexanschichten wurden verworfen und die DMF-Schicht verdampft (Kotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei man ein viskoses, blaßgelbes Öl erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde. daß es 59,3 g (155 mmol, 77,3 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) Sucrose-6-acetat enthält.

Beispiel 3

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIOKTYLZINNOXID UND ETHYLENGLYCOL

Ein 1000-ml-Dreihalsrundkolben der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war ausgestattet war, wurde mit 39,7 g (110 mmol) Dioktylzinnoxid 7,44 g (6,70 ml. 120 mmol) Ethylenglycol und 500 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 2 Std. unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfen entfernt (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad). Vakuumtrocknen (50 ºC/12 Std./ 133,3 Pa (1,0 mm Hg)) ergab 44,2 g rohes 2,2-Dioktyl-1,3-dioxa- 2-stannolan als einen wachsartigen weißen kristallinen Feststoff.
Das rohe Cycloaddukt wurde mit Sucrose (34,2 g, 100 mmol) in DMF (500 ml) unter magnetischem Rühren unter Argon 120 Min. lang bei 85 ºC behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wurde auf 0 ºC (teilweise Niederschlag) abgekühlt und tropfenweise mit 21,4 g (210 mmol) Acetanhydrid, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, versetzt. Dieses Gemisch bildete eine sehr trübe Lösung, während es bei Raumtemperatur 120 Min. lang gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Cyclohexan (2 x 1000 ml) extrahiert. Die Cyclohexanschichten wurden verworfen und die DMF-Schicht wurde verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe. 50 ºC Bad) wobei man ein viskoses, gelbes Öl erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß es 29.0 g (75,4 mmol. 75,4 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) Sucrose-6-acetat enthält.

Beispiel 4

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND 2,3-BUTANDIOL

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,5 g (50,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 4,55 g (4,59 ml, 50,5 mmol) 2,3-Butandiol (Gemisch aus dl- und meso-Isomeren) und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfen (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad) entfernt. Vakuumtrocknen (25 ºC/2 Std./66,7 Pa (0,5 mm Hg)) ergab 16,3 g rohes 2,2- Dibutyl-4,5-dimethyl-1,3-dioxa-2-stannolan, Schmp. 135 - 8 ºC.
Eine Probe des obigen Stannolans (15,2 g, 47,2 mmol), Sucrose (16,1 g, 47,1 mmol) und DMF (250 ml) wurden in einen 500- ml-Rundkolben gegeben und unter Argon bei Umgebungstemperatur 16 Std. lang magnetisch gerührt. Das so erzeugte trübe Gemisch wurde auf einmal mit 21,3 g (94,2 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt, wobei wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde.
Nach 8,5-stündigem Rühren war die Reaktion offenbar vollständig. Das Gemisch wurde mit Methanol (50 ml) versetzt, kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein gebrochen weißer Gummi gebildet wurde, der direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der so erhaltene weiße Feststoff abfiltriert, mit Aceton (3 x 25 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (25 ºC/14 Std./133,3 Pa (1,0 mm Hg)), wobei man 17,2 g Produkt erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß es aus 90,7 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (15,6 g, 35,0 mmol, 74,3 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 5

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND (±)-1,3-BUTANDIOL

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,7 g (51,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 4,55 (4,53 ml, 50,5 mmol) (±)-1,3-Butandiol und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 2,5 Std. lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfen (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad) entfernt, wobei man einen farblosen festen Rückstand des Zinn-Diol-Addukts (16,6 g) erhielt.
Das zuvor beschriebene Produkt wurde mit Sucrose (17,1 g, 50,0 mmol) in DMF (250 ml) unter magnetischem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur 60 Std. lang behandelt. Das erhaltene trübe Gemisch wurde auf einmal mit 23,1 g (102 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt, wobei wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde. Das Gemisch war nach 60 Min. homogen.
Nach 6-stündigem Rühren war die Konversion offenbar vollständig. Das Gemisch wurde mit Methanol (50 ml) versetzt kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein viskoses blaßgelbes Öl gebildet wurde, das direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton (2 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25 ºC/19 Std./66,7 Pa (0,5 mm Hg)), wobei man 16,9 g eines Materials erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß es aus 98,0 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (16,5 g, 37,0 mmol, 74,0 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 6

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND (±)-1,2-PROPANDIOL

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,7 g (51,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 3,84 g (3,71 ml, 50,5 mmol) (t)-1,2-Propandiol und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfen (Wasserstrahlpumpe 50 ºC Bad) entfernt, wobei man 16,0 g rohes 2,2-Dibutyl-1,3-dioxa-4-methyl- 2-stannolan als einen farblosen Feststoff erhielt.
Das rohe Cycloaddukt wurde mit Sucrose (17,1 g, 50,0 mmol) in DMF (250 ml) unter magnetischem Rühren unter Argon zunächst bei 55 ºC 2 Std. lang und dann bei Raumtemperatur 15 Std. lang behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 23,1 g (102 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt wobei die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde. Das Gemisch war nach 2 Std. homogen.
Nach 6-stündigem Rühren war die Reaktion offenbar vollständig. Das Gemisch wurde mit Methanol (50 ml) versetzt, kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein viskoses blaßgelbes Öl gebildet wurde, das direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das feste Produkt abifiltriert, mit Aceton (2 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (40 ºC/24 Std./93,3 Pa (0,7 mm Hg)), wobei man 19,6 g eines Materials erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß es aus 93,0 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (18,2 g, 40,9 mmol, 81,8 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 7

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND trans-1,2-CYCLOHEXANDIOL

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,5 g (50,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 5,81 g (50,0 mmol) trans-1,2-Cyclohexandiol und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens mittels Rotationsverdampfen (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad) entfernt, wobei man 17,8 g rohes Zinn-Diol-Addukt als einen gebrochen weißen Feststoff erhielt.
Das obige Produkt wurde mit Sucrose (16,8 g, 49,1 mmol) in DMF (250 ml) versetzt wobei unter Argon zunächst bei 55 ºC 3,5 Std. lang und dann bei Raumtemperatur 30 Min. lang magnetisch gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 22,6 g (100 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und weiter bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, wobei die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde.
Nach 17-stündigem Rühren wurde die trübe Lösung mit Methanol (50 ml) gelöscht, kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein hellgelber gummiartiger Feststoff gebildet wurde, der direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Aceton (2 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (40 ºC/2 Std./80 Pa (0,6 mm Hg)), wobei man 17,3 g weißen Feststoff erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß er aus 94,0 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (16,3 g, 36,4 mmol, 74,1 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 8

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND 1,4-BUTANDIOL

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,5 g (50,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 4,55 g (4,47 ml, 50,5 mmol) 1,4-Butandiol und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung 2,5 Std. lang unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens mittels Rotationsverdampfung (Wasserstrahlpumpe, 45 ºC Bad) entfernt. Trocknen im Vakuum (25 ºC/2 Std./66,7 Pa (0,5 mm Hg)) ergab 16,8 g rohes Zinn-Diol-Addukt als einen gelatineartigen weißen Feststoff.
Das zuvor beschriebene Material wurde mit Sucrose (16,8 g, 49,1 mmol) in DMF (250 ml) versetzt, wobei unter Argon bei Raumtemperatur 15 Std. lang magnetisch gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 22,6 g (100 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt, wobei die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde. Das Gemisch war nach 20 Min. homogen.
Nach 5-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Methanol (50 ml) versetzt, kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein trüber gelber Gummi erhalten wurde, der direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Nach Abkühlen und Kratzen an der Innenwand des Kolbens mit einem Spatel, um Kristallisation zu induzieren, wurde das Produkt abfiltriert, mit Aceton (1 x 50 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (25 ºC/13 Std./133,3 Pa (1,0 mm Hg)), wobei 16,3 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß er aus 86,1 Gew.-% S-6-B (14,0 g, 31,4 mmol, 64,0 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 9

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND BENZOIN

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Dean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,5 g (50,0 mmol) Dibutylzinnoxid, 10,8 g (51,0 mmol) Benzoin (2-Hydroxy-2-phenylacetophenon) und 350 ml Benzol gefüllt. Die Suspension wurde 4 Std. lang zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein goldgelbes Gemisch gebildet wurde, das fein zerteiltes teilchenförmiges Material enthielt, und das Solvens durch Rotationsverdampfung (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad) entfernt. Trocknen im Vakuum (25 ºC/1 Std./66,7 Pa (0,5 mm Hg)) ergab 24,9 g rohes 2,2-Dibutyl-1,3-dioxa-3,4-diphenyl-2-stannol.
Das rohe Stannol wurde mit Sucrose (17,1 g, 50,0 mmol) in DMF (250 ml) versetzt wobei unter Argon bei Raumtemperatur 14 Std. lang magnetisch gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 22,6 g (100 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt, wobei die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde.
Nach 7-stündigem Rühren wurde das trübe Gemisch mit Methanol (50 ml) versetzt, durch Glaswolle abfiltriert, um eine geringe Menge kolloidales Material zu entfernen, und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50 ºC Bad), wobei ein klarer gelblicher Gummi erhalten wurde, der direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton versetzt wurde. Mach dem Abkühlen wurde das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton (3 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25 ºC/14 Std./133,3 Pa (1,0 mm Hg)), wobei man 16,6 g weißen Feststoff erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß er aus 90,4 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (15,0 g, 33,6 mmol, 67,2 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand.

Beispiel 10

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID UND ETHANOLAMIN

Ein 500-ml-Vierhalsrundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer, Argoneinlaß und Eean-Stark-Wasserseparator, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 12,7 g (51,0 mmol) Dibutylzinnoxid. 3,05 g (3,01 ml, 50,0 mmol) Ethanolamin und 350 ml Toluol gefüllt. Die Suspension wurde 2,5 Std. lang zum Rückfluß erhitzt und die erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Solvens durch Rotationsverdampfen (Wasserstrahlpumpe, 50 ºC Bad) entfernt. wobei man 15,0 g Zinn-Ethanolamin-Addukt erhielt.
Das rohe Addukt wurde mit Sucrose (17,1 g, 50,0 mmol) in DMF (250 ml) versetzt, wobei unter Argon bei Raumtemperatur 18 Std. lang magnetisch gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde auf einmal mit 23,1 g (102 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon weitergerührt, wobei die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben mittels SiO&sub2;-TLC überwacht wurde. Das Gemisch war nach 45 Min. homogen.
Nach 7,5-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Methanol (50 ml) versetzt, kurz bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, 50ºC Bad), wobei man ein viskoses gelbes Öl erhielt, das direkt am Rotationsverdampfer bei 50 ºC mit 150 ml Aceton verrieben wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert, mit Aceton (2 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (40 ºC/24 Std./93,3 Pa (0,7 mm Hg)), wobei man 16,3 g weißen Feststoff erhielt, von dem mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde, daß er aus 81,6 Gew.-% Sucrose-6-benzoat (13,3 g, 29,9 mmol, 59,7 % Ausbeute auf der Basis von Sucrose) bestand. Weitere 2,27 g von 81,1 Gew.-% des Produktes wurden durch Aufarbeiten der abfiltrierten Mutterlaugen wiedergewonnen (67,9 % Gesamtausbeute).
Die vorherigen Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: REGIOSELEKTIVE ACYLIERUNG VON SUCROSE MIT HILFE VON DIALKYLZINN-DIOL-ADDUKTEN VERWENDETS DIOL ZINNALKYL SOLVENS¹ ZEIT² TEMP.³ ZEIT&sup4; ANHYDRID ZEIT&sup5; AUSBEUTE&sup6; Ethylenglycol 2,3-Butandiol 1,3-Butandiol 1,2-Cyclohexandiol 1,4-Butandiol Benzion Ethanolamin n-Butyl Toluol -Xylol Benzoesäure-Acet¹ Für die Bildung des Cycloaddukts verwendetes Solvens. ² Für die Bildung des Cycloaddukts verwendete Zeit in Std. ³ Für die reaktion des Cycloaddukts mit Sucrose verwendete Temperatur in ºC. &sup4; Für die reaktion des Cycloaddukts mit Sucrose verwendete Zeit in Std. &sup5; Für die Acrylierungsreaktion verwendet Zeit in Std. &sup6; Prozent Ausbeute, die auf die Reinheit des Sucrose-6-ester-Produkts korrigiert wurde.

Claims

1. Verfahren zur selektiven 6-Acylierung von Sucrose, das die Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen eines Di(hydrocarbyl)zinnoxids (das Hydrocarbylgruppen aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl) mit einem zweiwertigen Alkohol, einem Alkanolamin oder einem enolisierbaren α-Hydroxyketon in einem inerten organischen Reaktionsvehikel unter Entfernen von Wasser und bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die ausreichen, um ein cyclisches Addukt des Di(hydrocarbyl)zinnoxids und des zweiwertigen Alkohols, Alkanolamins oder enolisierbaren α-Hydroxyketons zu bilden;

(b) Umsetzen des cyclischen Adduktprodukts aus Schritt (a) mit Sucrose in einem inerten organischen Reaktionsvehikel bei einer Temperatur und für einen Zeitraum, die ausreichen, um eine 6-O-[Dihydrocarbyl(hydroxy- oder amino- oder oxohydrocarbyl)-stannoxyl]sucrose zu bilden: und

(c) Umsetzen des Produkts aus Schritt (b) mit einem Acylierungsmittel um einen Sucrose-6-ester zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Di(hydrocarbyl)zinnoxid ein Dialkylzinnoxid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung, die mit dem Di(hydrocarbyl)zinnoxid umgesetzt wird, ein zweiwertiger Alkohol ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der zweiwertige Alkohol ein Alkandiol ist, das von zwei bis acht Kohlenstoffatome aufweist.

5. Verfahren nach Anspruch 4 wobei das Alkandiol Ethylenglycol ist und wobei das Di(hydrocarbyl)zinnoxid Dibutylzinnoxid ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Produkt aus Schritt (a) vor dem Schritt (b) aus dem in Schritt (a) verwendeten Reaktionsvehikel isoliert wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das in Schritt (c) verwendete Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Carbonsäureanhydrid in Anteilen von etwa zwei Molen pro Mol des Produkts von Schritt (b) verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Carbonsäureanhydrid Benzoesäureanhydrid ist.

10. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid ist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das in Schritt (a) verwendete inerte organische Reaktionsvehikel ein Kohlenwasserstoff ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Kohlenwasserstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Toluol, Cyclohexan und Xylol.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das in Schritt (b) verwendete inerte organische Reaktionsvehikel eine dipolare aprotische organische Flüssigkeit ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die dipolare aprotische organische Flüssigkeit N,N-Dimethylformamid ist.