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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyphenylglycin
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 4-Hydroxyphenylglycin.
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4-1ILdroxypenylglycin ist eine auch unter der Bezeichnung 2- (4-Hydroxy-phenyl)
-2-amino-essigsäure bekannte Verbindung der Formel
Sie wird insbesondere für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen und
Cephalosporinen eingesetzt.
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Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyphenylglycin sind bereits bekannt.
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So wird in der belgischen Patentschrift 774 029 4-Hydroxyphenylglycin
aus Glyoxylsäure - oder einer ihrer Vorstufen wie Dichloressigsäure - und Phenol
in 32%igem wäßrigen Ammoniak bei etwa 50°C gewonnen, wobei als reaktive Komponente
Iminoessigsäure diskutiert wird. Das Eintopfverfahren verläuft jedoch mit nicht
mehr als 40 % Ausbeute.
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Das in der deutschen OL£enlegungsschrift 21 34 251 beschriebene Verfahren
bedient sich der gleichen Reaktion.
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Allerdings wird auch hier bei Variation von Temperatur, Lösungsmittel
und Verhältnis der Reaktanden nur eine Ausbeute von etwa 40 % erreicht.
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In der offengelegten niederländischen Patentanmeldung 71 06 054 wird
Cyanameisensäureester zur Reaktion mit einem Phenolderivat in Gegenwart einer Lewissäure
eingesetzt. Die so erhaltene X timinocarbonsäure muß katalytisch hydriert und durch
lthel-st ltullg zum gewünschten Produkt umgesetzt werden.
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N-acyliertes 4-Hydroxyphenylglycin wird gemäß deutscher Offenlegungsschrift
26 40 615 direkt durch Kondensation von Phenol mit einem Glyoxylsäure-Amid-Additionsprodukt
in saurem Medium erhalten. Das Additionsprodukt entsteht in einer Vorstufe aus einem
geeigneten Amid und Glyoxylsäure durch Erwärmen.
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Die skizzierten Darstellungswege gehen alle von der elektrophilen
Substitution eines 2-C-Bausteins in p-Stellung am Phenol aus. In den beschriebenen
Eintopfverfahren ist die Materialbilanz jedoch ungünstig. Außerdem tritt eine starke
Belastung der Ablaugen durch nicht umgesetztes Phenol auf. In der angegebenen niederländischen
Anmeldung 71 06 054 wird von Cyanameisensäureester ausgegangen, der schwierig zu
handhaben ist. Außerdem sind aufwendige Folgereaktionen notwendig. Die Reaktion
über ein Glyoxylsäure-Amid-Additionsprodukt verläuft zwar mit vergleichsweise hohen
Ausbeuten, ist jedoch bei Herstellung von unacyliertem 4-Hydroxyphenylglycin nicht
ökonomisch, da ein zusätzlicher Verseifunqsschritt erforderlich ist.
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Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von
4-Hydroxyphenylglycin bereitzustellen, das bei einfacher Durchführung höhere Ausbeuten
liefert als die bekannten Verfahren.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Hydroxyphenylglycin aus Phenol und Glyoxylsäure oder einem Salz der Glyoxylsäure
gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) 1 Mol Glyoxylsäure
oder eines Salzes der Glyoxylsäure mit 1,0 bis 1,5 Mol Phenol und 2,0 bis 2,5 Mol
Alkalihydroxid in wäßriger Lösung bei einer Temperatur von 5 bis 400C und einem
pH-Wert von mindestens 11 kondensiert wird, das nicht umgesetzte Phenol bei einem
pH-Wert von 3,5 bis 6 extrahiert wird und das entstandene 4-Hydroxymandelsäure-Monohydrat
durch Extraktion bei einem pH-Wert von 1 bis 3 isoliert und gegebenenfalls anschließend
getrocknet wird, b) das 4-Hydroxymandelsäure-Monohydrat aus Stufe a) bei einer Temperatur
von 20 bis 70"C diacetyliert und die entstehende Diacetylverbindung durch Abdampfen
der flüchtigen Anteile isoliert wird und c) die Diacetylverbindung aus Stufe b)
in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von 5 bis 40"C mit Ammoniak umgesetzt
wird und das entstandene 4-Hydroxyphenylglycin in üblich >- Weise isoliert wird.
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Dieses dreistufige Verfahren zeichnet sich gegenüber den bekannten
Verfahren bei vergleichbarem Materialeinsatz durch eine günstigere Glyoxylsäurebilanz
und eine geringere Belastung der Ablaugen durch nicht umgesetztes Phenol aus. Durch
die niedrigen Kosten der verwendeten Einsatzstoffe ist das Verfahren ökonomisch,
die Reaktionsschritte sind einfach und erfordern keinen besonderen technischen Aufwand.
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Reaktionsstufe a) Die Kondensation von Phenol mit Glyoxylsäure wird
bereits in den deutschen Patentschriften 617 763 und 621 567 beschrieben. Darin
übersteigen allerdings die Ausbeuten an 4-Hydroxymandelsäure nie 10 % (bezogen auf
Glyoxylsäure).
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NacH. dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Ausbeute an 4-Hydroxymandelsäure
jedoch auf über 80 % (bezogen auf Glyoxylsäure) und mehr als 95 % (bezogen auf Phenol)
gesteigert werden. Die Kontamination der Ablaugen durch Phenol ist damit weitgehend
vermindert.
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Die Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol in alkalischwäßrigem
Medium ist stets von einer Cannizarro-Reaktion begleitet, in der die Glyoxylsäure
zu Oxalsäure und Glykolsäure disproportioniert. Die günstigsten Reaktionsbedingungen
liegen bei einem pH-Wert von mindestens 11, vorzugsweise von 11,3 bis 11,5, und
bei äquimolaren Einsatzmengen an Glyoxylsäure und Phenol. Da bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren nicht umgesetztes Phenol zurückgewonnen wird, kann auch mit einem bis
zu 1,5-fachen molaren Uberschuß an Phenol gearbeitet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft
in einem Volumen durchgeführt, das 1 bis 3 und vorzugsweise 1,3 bis 2 Liter pro
Mol Glyoxylsäure beträgt.
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Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Lösung zweckmäßigerweise
5 bis 10, vorzugsweise 6 bis 8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nicht
umgesetzte Phenol wird durch Extraktion bei einem pH-Wert von 3,5 bis 6, vorzugsweise
4,0 bis 4,5 ,entfernt. Für diese Extraktion wird als Lösungsmittel ein Gemisch aus
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, der vorzugsweise 7 bis 8 Kohlenstoffatome
aufweist, und einem aliphatischen Ether, der vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält, verwendet. Dieses Gemisch besteht insbesondere aus 10 bis 90 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 40 bis 60 Gewichtsprozent Kohlenwasserstoff und 90 bis 10 Gewichts
prozent,
vorzugsweise 60 bis 40 Gewichtsprozent Ether. Als Kohlenwasserstoff werden beispielsweise
Toluol und Xylol, eingesetzt; geeignete Ether sind z.B. Diethylether und Diisopropylether.
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Von den Disproportionierungsprodukten Oxalsäure und Glykolsäure sowie
der anfallenden Salzfracht wird die 4-Hydroxymandelsäure durch Extraktion mit einem
geeigneten Lösemittel bei einem pH-Wert von 1 bis 3, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 abgetrennt.
Als Lösemittel wird hier insbesondere ein Keton verwendet, das vorzugsweise 4 bis
6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylethylketon, Methylisopropylketon und Methylisobutylketon.
Aus der Lösemittelphase wird 4-Hydroxymandelsäure als Monohydrat durch Abdampfen
des Lösemittels gewonnen, vorzugsweise unter schonenden Bedingungen, d.h. bei vermindertem
Druck und einer Temperatur von 40 bis 800C. Die Trocknung der 4-Hydroxymandelsäure
erfolgt bei einer Temperatur von 20 bis 50"C, vorzugsweise 35 bis 45"C. Vorteilhaft
ist die Trocknung bei vermindertem Druck von 25 bis 40 bar.
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Reaktionsstufe b) Die Acetylierung des 4-Hydroxymandelsäure-Monohydrats
kann in Analogie zur Mandelsäure wahlweise mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid oder
einem Gemisch dieser Acetylierungsmittel durchgeführt werden (Ber. deutsch. chem.
Ges. 42 (1909), 3872). Die Acetylierung läßt sich auch mit einem geringen Überschuß
an Acetylierungsmitteln durchführen.
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Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 700C,
vorzugsweise 25 bis 60°C durchgeführt.
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Während bei Verwendung von Acetylchlorid eine zusätzliche Erwärmung
der Reaktionslösung nicht unbedingt erforderlich ist, ist es bei Verwendung von
Acetanhydrid als Acetylierungsmittel zweckmäßig, die Reaktionslösung auf eine Temperatur
von 40 bis 60"C zu erwärmen.
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Das Acetylierungsprodukt wird nach Entfernung, vorzugsweise
durch
Abdestillieren, des überschüssigen Acetylchlorid und/oder der aus dem Acetanhydrid
gebildeten Essigsäure als Feststoff oder sirupartige Masse in nahezu quantitativer
Ausbeute erhalten. Eine Aufreinigung der erhaltenen O-Acetyl-4-acetoxy-mandelsäure
ist nicht erforderlich.
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ReaK-tionsstufe c) Die Ammonolyse von 4-Acetoxyacetylmandelsäure führt
überwiegend zu 4-Hydroxyphenylglycin (Ac = Acetylrest):
Dazu wird die nach Stufe b) erhaltene Diacetylverbindung in eine wäßrige Ammoniaklösung
eingetragen, deren Konzentraktion 30 bis 1 5 Gewichtsprozent vorzugsweise15 bis
25 Gewichtsprozent beträgt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 5 bis
400C, vorzugsweise 10 bis 300C. Danach wird der Ammoniak entfernt, vorzugsweise
durch einfaches Verkochen. Die beim Entfernen des Ammoniaks bereits ausfallende
- in Wasser schwerer lösliche - Aminosäure wird vorzugsweise durch Filtration abgetrennt.
Die anschließende Trocknung erfolgt wie bei Stufe a).
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Die Ausbeuten liegen in dieser Stufe bei mindestens 60 %.
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Die Reinheit der so erhaltenen Aminosäure reicht ohne Umkristallisation
für anschließende Racematspaltungsverfahren aus.
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Als Gesamtausbeute über alle 3 Stufen werden meistens mehr als 50
% (bezogen auf Glyoxylsäure oder Phenol) crreicht.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1: Reaktionsstufe a) In einen 4-Liter-Dreihalskolben
mit Thermometer, Rührer und Tropftrichter mit Druckausgleich wird eine Lösung aus
153 g (1,626 Mol) Phenol und 800 ml Wasser eingebracht, die vorher mit 197 g wäßriger
Natronlauge (35 Gew.%) unter Kühlen auf eine Temperatur von 20auf einen pH-Wert
von 12,5 eingestellt wurde. In diese Lösung wird zügig unter Rühren und anfänglichem
Kühlen bei 15 bis 20"C innerhalb einer Stunde eine Lösung aus 241 g (1,627 Mol)
Glyoxylsäure (wäßrig, 50 Gew.%) und 1210 ml Wasser eingetragen, die zuvor mit 133
g wäßriger Natronlauge (35 Gew.%) unter Kühlen auf 20"C auf pH 3 gestellt wurde.
Zur Einhaltung eines pH-Bereiches von 11,3 bis 11,5 werden weitere 80 g wäßrige
Natronlauge (35 Gew.%) gleichzeitig zugetropft (Gesamtnatronlauge-Einsatz 410 g
= 3,588 Mol).
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Die Lösung wird anschließend 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen;
dann wird sie in einen 5-Liter-Glasstutzen überführt und unter Rühren und Kühlen
bei einer Temperatur von 20 - 250C 124 g Schwefelsäure (50 Gew.%) auf einen pH-Wert
von 4,5 eingestellt. Die Lösung wird in einen 6-Liter-Scheidetrichter gegeben und
zur Entfernung des überschüssigen Phenols mit insgesamt 900 ml Toluol und 600 ml
Di-iso-propylether extrahiert. Anschließend wird die Lösung mit 198 g Schwefelsäure
(50 Gew.%) auf einen pH-Wert von 1,5 gestellt und am Rotationsverdampfer auf
1200
ml eingeengt. Die eingedampfte Lösung wird in einen 2-Liter-Scheidetrichtcr überführt
und mit insgesamt 1200 ml Methylethylketon extrahiert. Die vereinigten Methylethylketonphasen
werden in ein 2-Liter-Becherglas gegeben und mit 15 g Natriumsulfat 30 min unter
Rühren getrocknet.
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Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer
zur Trockne eingeengt.
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Der kristalline Rückstand wird in eine Porzellanschale überführt
und im Vakuumschrank bei 400C und ca. 30 mbar getrocknet.
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Ausbeute: 250,5 g rohes4-HydroxymandelsäurbMonohydrat Afp. : 72 -
730C Reaktionsstufe b) In einen 250-ml-Rundkolben werden 50 g 4-Hydroxymandelsäure-Monohydrat
aus Stufe a) in gepulverter Form in kleinen Portionen in 110,5 g Acetanhydrid eingetragen.
Während der Zugabe wird zur vollständigen Auflösung auf 500C erwärmt. Die Lösung
wird 11 Stunden bei 500C nachgerührt und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei
82 g Essigsäure abdestilliert werden. Der feste Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxid
getrocknet.
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Ausbeute: 67,15 g rohe 2-(p-Acetoxyphenyl)-2-acetoxyessigsäure Fp.:
105-1090C
Reaktionsstufe c) In einem 1-Liter-Erlenmeyerkolben werden
zu 200 ml wäßriger Ammoniaklösung (25 Gew.%) 56,6 g rohe 2- 2-(p-Acetoxyphenyl)-2-Acetoxy-essigsäure
aus Reaktionsstufe b) hinzugefügt. Nach ein-- stündigem Rühren läßt man das Gemisch
über Nacht stehen. Der überschüssige Ammoniak wird unter Zusatz von insgesamt 150
ml Wasser vollständig verkocht, wobei es zur Bildung eines Niederschlages kommt.
Sobald ein Volumen von 100 ml erreicht ist, wird die Lösung bei Raumtemperatur,
danach im Eisbad, gekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser
gewaschen und bei 50"C getrocknet.
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Ausbeute: 24,0 g 4-Hydroxyphenylglycin (64 %) Afp. : 220 - 2210C Gesamtausbeute
52,4 % (bezogen auf Glyoxylsäure)
Beispiel 2: Analog Beispiel 1
werden in Reaktionsstufe a) 199 g (2,115 Mol) Phenol 241 g (1,627i;ol)G1yoxylsäure
(wäßrig 50 %) und 459 'g (4,019 Mol) wäßrige Natronlauge (35 Gew.%) in einem Reaktionsvolumen
von 2,5 Liter bei einer Temperatur von 200C umgesetzt. Da durch Extraktion des nicht
umgesetzten Phenols 61,3 g (0,65 Mol) Phenol zurückgewonnen werden beträgt die Rohausbeute
in dieser Stufe 257 g,d.h. 85,5% (bezogen auf Glyoxylsäure) und 94,1 % (bezogen
auf Phenol).
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Reaktionsstufe b) In einem 500-ml-Rundkolben werden 100 g 4-Hydroxymandelsäure-1lonohydrat
aus Stufe a) in gepulverter Form vorsichtig in kleinen Portionen in 158,6 g Acetylchlorid
gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, und der sich dabei
abscheidende Kristallbrei wird am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei 1,8 g Acetylchlorid
abdestilliert werden. Der Rückstand wird bei 30"C an der Luft getrocknet.
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Ausbeute: 134,7 g rohe 2-(p-Acetoxyphenol)-2-acetoxyessigsäure Fp.:
95-96"C
Reaktionsstufe c) 110 g rohe 2-(p-Acetoxyphenyl)-2-acetoxyessigsäure
aus Reaktionsstufe b) werden in 400 ml wäßriger Ammoniaklösung (25 Gew.%) wie in
Beispiel 1 angegeben der Ammonolyse unterworfen. Die analoge Aufarbeitung ergibt
eine Ausbeute von 47,0 g 4-Hydroxyphenylglycin (= 64 %).
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Afp. : 220 - 2210C Die Gesamtausbeute beträgt 54 % (bezogen auf Glyoxylsäure)
und 60 % (bezogen auf Phenol).