KR0177819B1

KR0177819B1 - 수크로오스-6-에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR0177819B1
Application number: KR1019910006387A
Authority: KR
Inventors: 에스. 네이디취 데이비드; 엠. 베르논 니콜라스; 이. 윙가아드 로버어트
Original assignee: 조셉 에프. 셔츠; 맥네일-피피씨 인코포레이티드
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1999-04-01
Also published as: NO911591L; TR27390A; ZA912996B; AU7537691A; NO180010C; GR910100150A; IE911342A1; CA2040927A1; YU71391A; DE69102484D1; IL97890A; YU48790B; DE69102484T2; JP3012355B2; KR910018397A; RU2049791C1; PT97433A; FI911940A; FI97892C; MX166826B

Abstract

본 발명은 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산을 생성하기에 충분한 온도 및 시간동안 물을 제거하면서 수크로오스를 산화 디(하이드로카르빌) 주석과 불활성 유기 반응 매체중에서 반응시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

수크로오스-6-에스테르의 제조방법

본 발명은, 특히 인공 감미제, 수크랄로오스 제조시에 중간물질로 유용한 6-O-수크로오스 디스탄옥산(6-O-sucrose distannoxane) 화합물을 제조하기 위하여 수크로오스를 직접 산화 디(하이드로카르빌) 주석과 반응시킴을 포함하는, 수크로오스 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

수크로오스 분자는 3개의 1차 하이드록실기와 5개의 2차 하이드록실기를 포함하고 있다. 따라서, 하이드록실기의 반응 과정을 포함하여 수크로오스 유도체를 제조하는 것이 바람직한 경우, 원하는 하이드록실기에만 반응이 일어나도록 하는 것이 주된 합성 과제일 수 있다. 예를 들어, 인공 감미제 4,1',6-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시 갈락토수크로오스(수크랄로오스)는 4,1' 및 6' 위치에 있는 하이드록실기들을 염소로 치환함으로써 수크로오스로부터 유도된다(감미제 제조시에, 4위치의 입체 배위는 역전되며 - 따라서 화합물은 갈락토수크로오스임). 이 화합물과 이를 제조하는 방법은 미합중국 특허 제 4,343,934호, 제 4,362,869호, 제 4,380,476호 및 제 4,435,440호에 기재되어 있다. 특히, 치환되는 하이드록실기들이 다른 반응성을 가지므로 (그중 둘은 일차이고 하나는 이차이며; 6위치에 있는 일차 하이드록실기는 최종 생성물에서 비치환되어 있다는 사실에 의해 합성은 보다 더 복잡해짐), 염소원자를 목적하는 위치에만 반응하도록 조종하는 것이 주요한 합성 난제이다. 이 감미제의 제조는, 어떤 특정 하이드록실기들 및 이러한 하이드록실기들만을 유도하거나, 아마도 후자에 있어서 특정 하이드록실(들)이 유도되는 특별한 고려없이 특정 수의 하이드록실기들만을 유도하는 것이 바람직한 경우에 수크로오스 유도체를 합성한 유일한 실례이다. 수크로오스-기본 모노-에스테르 계면 활성제의 제조는 수크로오스 분자에 일치환반응을 시킨 상업적인 예이다.

본 발명은, 엄격히 6위치에만 반응이 일어나도록 조종하고 일-치환 유도체만을 제조하는 두 점에 관하여 매우 위치선택적(regioselective)임이 특징인, 6-치환 수크로오스 유도체와 같은 수크로오스 화합물을 합성하기 위한 개선되고 보다 효과적인 방법을 제공한다. 위치선택적이란 단일한 주 생성물의 생성을 매우 유리하게 하는 반응을 말한다(참조. Hassner, Regiopecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions, J. Org. Chem., 33. No. 7, 2684-6, 1968년 7월).

디스탄옥산-기본한 수크로오스-6-에스테르의 제조방법은, 1988년 7월 18일에 출원되고 본 출원과 동이한 양수인에게 양도된 미합중국 특허 출원 일련번호 제 220,641호, 나비아(Navia)씨의, Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction에 처음 기술되었다. 나비아씨는, 산화 디부틸주석, 산화 디옥틸주석, 디메톡시화 디부틸주석 등과 같은 적합한 디(하이드로카르빌)주석-기본 종류는 1가 알코올 또는 단순 페놀과 같은 하이드록실기-함유 화합물과 반응시킬 수 있으며, 이러한 방법으로 반응성 디스탄옥산 중간 화합물[즉, 1,3-디(하이드로카르빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산]을 제조한 후, 수크로오스와 반응시켜 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산을 수득할 수 있음을 발표하였다. 나비아씨는 또한 상기 유기주석-수크로오스 첨가생성물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물중에서 적합한 아실화제로 처리하여 수크로오스-6-에스테르를 쉽게 제조하는 방법에 대해 기술하였다. 나비아씨는, 비용, 독물학적면에서의 고려 및 후속 제거의 용이성 때문에 수크랄로오스 제조를 위한 바람직한 보호기로서, 무수물로부터 제조된 단순 에스테르 아세테이트 및 벤조에이트에 대해 추가로 기술되었다. 디스탄옥산-중개된 수크로오스-6-에스테르(S-6-E)의 제조방법에 대해 나비아씨에 의해 발표된 방법은 하기와 같은 별개의 3단계로 이루어진다(반응물의 예로 산화 디부틸주석과 n-부탄올을 사용함):

(1) 물을 공비 제거하면서 산화 디부틸주석(DBTO)을 화학량론적 과량의 n-부탄올과 반응시켜 일수화물로 존재하는 1,3-디부톡시-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산(DBDS)를 제조함;

(2) 물과 n-부탄올을 제거하면서 DBDS를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중에서 수크로오스와 반응시켜 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산, 통칭 디부틸스탄옥실수크로오스(DBSS)를 형성함. 다음 단계의 아실화 반응은 적정수율의 수크로오스 에스테르 생성물을 생성하기 위해 하이드록실-부재 환경에서 수행되어야 하므로, 모든 n-부탄올과 물은 이 단계중에서 제거되고 DMF로 교체되어야 함; 및

(3) DBSS를 화학량론적 약간 과량의 아실화제, 예컨대 아세트산 무수물과 반응시켜 수크로오스-6-아세테이트(S-6-A)와 같은 수크로오스-6-아실레이트를 형성함.

상기 반응 순서에 따라 반응시키면, S-6-A는 일반적으로 잔류 수크로오스, 수크로오스 디아세테이트 및 다른 수크로오스 모노아세테이트에 의한 소량의 불순물만이 포함된 우수한 수율로 제조된다.

공업 화합분야의 전문가에 의해 평가되듯이, 상술한 3단계 반응 과정들은 실행시에 경제적, 영리적인 면에서 몇가지 단점을 가지고 있다. 이러한 단점들은 배취-식 공정을 이용하는 상업적 실행이 바람직한 경우에 특히 심각하다. 첫 번째 단점은 DBSS 형성 과정중에 n-부탄올을 DMF 용매로 교체하는 것이다. 이 용매 매트릭스중에서의 DBSS의 온도 민감성(약 90℃에서 분해가 시작됨) 때문에, 용매 교체는, 혼합물중 n-부탄올의 함량이 감소함에 따라 진공증가를 필요로 하는 진공 증류의 부분으로서 성취되어야 한다. n-부탄올을 충분히 제거하는데 실패하면 단계(3)의 아세틸화 반응시 나쁜 결과를 초래한다. 따라서, 증류된 n-부탄올의 재순환은 DMF와 물에 의한 오염 때문에 착물을 만든다(n-부탄올의 재순환은 경제적인 이유로 필요함).

3단계 공정의 두 번째 단점은 DBSS(및 산화 주석과 알코올 또는 페놀과 관련 축합 생성물)의 습기 민감성이다. DBDS는 외적으로는 일수화물로 존재하여도, 대기중의 습기와 접촉하면 빠르게 DBTO와 n-부탄올로 역전환된다. 그러므로, DBDS는 대기중의 습기를 철저히 배제하도록 조성된 조건하에서 취급하여야 한다. 제조 과정에 있어서, 공정 장치의 표면상에 DBTO의 축적을 초래하는 조건은, DBTO가 대부분의 용매에 불용성인 중합성 고체이므로 비용이 많이 드는 청결화 작업을 필요로 한다.

세 번째 단점은 유기주석 최종-생성물, 디스탄옥산 디아세테이트(DSDA)의 재순환에 관한 것이다. DSDA는, 추출후 부톡시화 칼륨 또는 부톡시화 나트륨으로 처리함으로써 DBDS로 재전환된다. 이러한 전환과정의 부산물, 아세트산 칼륨 또는 아세트산 나트륨은 여과가 어렵다 이러한 힘든 여과 과정은 DBDS의 소실을 초래하며 S-6-A 제조 비용상에 역영향을 미치는 것으로 보인다 또한, 상기에서 지적한 바와 같이, DBDS는 습기로부터 보호되어야 한다.

본 발명의 방법은 위와 같은 세가지 난제를 피하면서, 수크로오스-6-에스테르 제조를 위한 간편하고 보다 경제적으로 유리하며 덜 까다로운 방법을 제공한다. 본 방법은 배취-공정 방식에서 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명의 발명자들은, DBTO을 용해를 촉진시키고, 산화 주석과 수크로오스의 반응에서 발생되는 모든 물을 공증류 제거시키는데 영향을 줄 수 있는 공용매의 존재하에, DMF와 같은 극성 비양자성 용매중에서 수크로오스를 DBTO와 같은 산화 디(하이드로카르빌) 주석과 직접 반응시켜 유기주석-수크로오스 첨가생성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이 첨가생성물은 나비아씨의 알코올-중개된 방법에 의해 제조된 것(예, DBSS)와 동일한 구조의 디스탄옥산임이 NMR 조사에 의해 밝혀졌다. 나비아 공정을 이용한 경우에서와 같이, DBSS는 그 상태에서 쉽게 아실화시켜 S-6-E를 우수한 수율로 수득할 수 있다.

본 발명의 방법은 하기 이유에서, 나비아씨의 알코올-중개된 방법보다 개선된 방법이다:

(a) 하나의 반응물(즉, 부탄올과 같은 알코올류)이 생략됨;

(b) 습기-민감성 중간 화합물(예. DBDS)이 생략됨;

(c) 복잡한 진공 증류-용매 교체 과정, 더하여 DMF와 물을 포함하는 혼합물로부터 n-부탄올(또는 유사 하이드록실성 반응물)을 회수하기 위해 필요한 과정이 생략됨;

(d) 여과하기 어려운 아세트산염과 습기-민감성 유기주석 유도체보다 쉽게 여과 가능한 산화 디(하이드로카르빌)주석 (예. DBTO)을 포함하는 간편한 유기주석 재순환 과정이 가능함[이 재순환 과정은 N.M.Vernon과 R. E. Walkup(Vernon 등)에 의해 본 출원과 동일한 일자에 출원되고 본 출원과 동일한 양수인에게 양도되어 계류중인 미합중국 특허 출원 일련번호 (NOR 9), Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds에 기술되어 있음]; 및

(e) S-6-A 또는 수크로오스-6-벤조에이드(S-6-B)와 같은 수크로오스-6-에스테르가 더 우수한 수율과 순도(공정 경로에서의 하나의 전이 단계를 생략한 결과)로 수득됨.

본 발명은, 충분한 온도 및 시간동안 불활성 유기 매체중에서 수크로오스를 산화 디(하이드로카르빌)주석과 반응시켜 1,3-디-(6-O-수크로오스_-1,1,3,3-테트라-(하이드로카르빌)디스탄옥산을 제조함을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 바람직한 양태에서, 그 다음, 상기 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라-(하이드로카르빌)디스탄옥산은 충분한 시간 및 온도에서 아실화제와 반응시켜 수크로오스-6-에스테르를 제조한다.

Regioselective manipulation of hydroxyl groups via organotin derivat ives, Tetrahedron, Vol. 41, No. 4, No. 4, pp 643-663(1985)로 표제된 논문에서, David 등은 주석 화합물을, 하이드록실기 함유 화합물과 반응시켜 스탄옥실 화합물을 생성한 후 알킬화 또는 아실화하여 에테르 또는 에스테르를 제조할 수 있음을 발표하였다. 산화 비스(트리부틸주석)을 다양한 탄수화물(수크로오스 포함)가 반응시킨 후 아실화 반응하여 다양한 치환도를 갖는 에스테르의 혼합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 탄수화물과의 반응에 산화 디부틸주석을 사용하는 방법이 기재되어 있다. 저자들은 두 개의 디알킬스탄일렌 탄수화물 유도체, 메틸 4,6-O-벤질리덴-α-D-글루코피라노사이드 및 4,6-O-벤질리덴-2,3-O-디부틸스탄일렌-α-D-만노피라노사이드의 2,3 -O-디부틸스탄일렌 유도체의 제조에 대해 기술하고 있다. 이러한 두 스탄일렌 유도체의 제시된 분자 구조는 논문의 페이지 645에 있는 제3도 및 제4도에 제시되어 있다.

Wagner 등은, J. Org. Chem., 39, 24(1974)에, 산화 디부틸 주석을 메탄올 환류하에서 누클레오사이드와 반응시켜 누클레오사이드의 디부틸스탄일렌 유도체를 제조하는 방법에 대해 발표하였다. 메탄올을 제거한 후, 동몰량의 산 염화물 및 트리에틸아민과 반응시켜 스탄일렌 유도체를 아실화시킨다.

Holzapfel 등은, Sucrose Derivatives and the selective Bezoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-tri-O-tritylsucrose S. Afr. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), pages 57-61에, 산화 디부틸주석을 6,1',6'-트리-O-트리틸수크로오스와 반응시킨 후 벤조일 클로라이드와 반응시켜 72% 수율의 3'-O-벤조일-6,1',6'-트리-O-트리틸수크로오스, 9% 수율의 2-O-벤조에이트 유도체 및 소량의 2,3'-디벤조에이트 유도체를 제조하는 것에 대해 발표하였다.

선행기술의 기본 교지(상기-인용된 저자들에 의해 제시된 바와 같이)는, 주석과 결합 형성을 함으로써 하이드록실기의 반응성이 증가되지만 당과 같은 폴리하이드록실화된 화합물에서는, 하이드록실기가 활성화될 것이라는 것을 예견할 수 없다는 것이다(참조, David 등의 인용 논문의 페이지 646-7, Stereoelectronic consequ ences of the Sn-0bond. -- nucleophilic enhancement of the oxygen atom 표제된 부분, 특히 이 부분의 마지막 단락).

수크로오스를 산화 디(하이드로카르빌)주석과 직접 반응시켜 화학적으로 더 이용할 수 있는 디스탄옥산 유도체를 고수율로 제조할 수 있다는 사실은 신규하며, 본 분야의 전문작에 의해 예견될 수 없었다(직접 반응함이란, 중간 반응물이나 반응을 사용하지 않고 수크로오스를 산화 주석과 반응시키는 것, 예를 들면 상술한 나비아 방법에서와 같이, 처음에 산화 주석을 알코올이나 페놀로 반응시킴을 의미함. 수크로오스를 산화 주석과 직접 반응시키는 것이 본 발명의 중요한 특징임). 더욱더 놀라운 것은 수크로오스-6-하이드록실의 산호원자가 주석에 공유 결합되어 있고 따라서 친핵성이 증진되는 구조를 개개의 화학적 실체가 갖는다는 것이다. 본 분야의 전문가들은 반응생성물¹과 훨씬 더 유사하고, 스탄일렌과 같은 단일 주석 원자만을 함유하는 구조를 예견하였다(스탄일렌은 분자내 C-O-Sn-O-C 결합 서열을 갖는 탄수화물 유도체로 정의될 수 있음). 그러한 종류는 아마도 용이하게 수크로오스-6-에스테르로 전환될 수 없다. 탄수화물과 산화 디(하이드로카르빌)주석의 직접 반응을 포함하여 모든 전술한 전환 과정은 스탄일렌 생성물을 제공하는 것으로 기록되어 있으며, 5원 고리를 갖는 생성물이 바람직하다. 스탄일렌 형성은 6,1',6'-트리-O-트리틸수크로오스², 다양한 디사카라이드³, 누클레오사이드⁴및 매우 넓은 범위의 다양한 모노-사카라이드⁵에 대한 경우에 해당하는 것으로 기록되었다. 몇몇 이들 물질의 스탄일렌 구조는 X-선 크로스탈로그래피⁶및 NMR 스펙트로스코피⁷로 확인되었다.

탄수화물과 산화 디(하이드로카르빌)주석을 직접 반응시켜 1,3-탄수화물-치환된 디스탄옥산을 제조하는 것에 대한 선례는 없다. 이러한 의외의 결과는 수크로오스 분자에만 일어날 수 있다.

위의 선행기술을 보다 잘 이해하기 위한 참고문헌과 주해는 다음과 같다.

1) 산화 디(하이드로카르빌)주석과 탄수화물의 반응으로부터 생성된 생성물의 구조에 관한 참고문헌 : S. David and S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643(1985).

2) C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 57(1984).

3) J. Alais et al., Tetrahedron Lett., 2883(1983).

4) D. Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24(1974); M. Ikehara et al., Tetrahedron, 31, 1369(1975); H. Takaku et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1424 (1983); H. Takaku et al., J. Org. Chem., 49, 51(1984).

5) M. Nashed et al., Tetrahedron Lett., 3503(1976); R. Munavu et al., J. org. Chem., 41, 1832(1976); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 375(1976); T. Ogawa et al., Carbohydr. Res., 56, Cl(1977); M. Nashed et al., ibid., 56, 419(1977); M. Nashed, ibid., 60, 200(1978); S. Hanessian et al., J. Am. Chem. Soc., 101 3839(1979); V. Xrivastava et al., Tetrahedron Lett., 3269(1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1825(1979); S. David et al., ibid., 1796(1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 31, 1612(1983); Y. Tsuda et al., ibid., 31, 3778(1983); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 19(1984); M. Haque, et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 1016(1987).

6) S. David et al., Nouveau J. Chim., 3, 63(1979); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35. 80(1982).

7) S. Blunden et al., Carbohydr. Res., 88, 9(1981).

본 발명의 방법은 불활성 유기 매체중에서 수크로오스를 산화 디(하이드로카르빌)주석 (DHTO)와 반응시킴으로써 수행된다. 사용될 수 있는 DHTO로, 주석에 결합된 하이드로카르빌기가 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 아릴알킬, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 및 치환 페닐일 수 있는 산화 디(하이드로카르빌)주석을 포함한다. 바람직한 하이드로카르빌기는 8개 이하의 탄소원자들을 가진 알킬이다. 산화 주석 대신에, 디알콕시화디(하이드로카르빌)주석, 디할로겐화 디(하이드로카르빌)주석, 디아실화디(하이드로카르빌)주석을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에, 산화 디부틸주석과 산화 디옥틸주석이 특히 바람직하며 산화 디부틸주석이 가장 바람직한 산화 유기주석이다.

DHTO와 수크로오스는 광범위한 화학량량론적 비율로 사용될 수 있다. 그러나, 약 1대 1의 화학량론적 비율이 바람직하다. 이는 과량의 수크로오스를 사용하면 수크로오스와 원하지 않는 수크로오스 에스테르에 의해 S-6-E가 오염되는 한편, 과량의 DHTO를 사용하면 수크로오스 디에스테르에 의해 S-6-E가 오염되는 한편, 과량의 DHTO를 사용하면 수크로오스 디에스테르에 의해 S-6-E 생성물이 오염되기 때문이다. 가장 바람직한 화학량론적 비율은 생성물중에 수크로오스가 거의 존재하지 않도록 하기 위하여 매우 약간 (1-3%)의 초과몰량(수크로오스 기준)으로 DHTO를 사용하는 것이다.

본 발명의 방법은 불활성 유기 반응 매체중에서 수행한다. 불활성이란, 반응 매체중에 수크로오스 또는 DHTO의 반응할 유기성 작용기가 존재하지 않음을 의미한다. 예를들면, 나비아씨의 방법에 따라 산화 디(하이드로카르빌)주석과 반응하여 1,3-디(하이드로카리빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산을 생성할 알코올성 또는 페놀성 하이드록실과 같은 작용기가 없어야 한다. 많은 경우에 있어서, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 불활성 유기 반응 매체는 극성 비양자성 용매와 공용매를 포함하는 혼합 용매계이다. 수크로오스를 용해시킬 목적으로 극성 비양자성 용매를 사용하며, 수크로오스와 DHTO의 반응에 의해 발생된 물을 공증류하여 제거하고 DHTO의 용해도를 증진시킬 목적으로 공존용매를 사용한다.

사용할 수 있는 극성 비양자성 용매로는 DMF, 디메틸 술폭시드(DMSO), 1-메틸피롤리디논(NMP), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 및 수크로오스가 용해될 수 있는 그외 다른 극성, 비양자성 용매가 있다. 저가의 비용, 비교적 낮은 비점 및 수크랄로오스 제조 과정중 추가의 단계를 위한 용매로서의 적합성의 이유로, DMF가 바람직한 극성 비양자성 용매이다.

축합 과정의 물을 공증류하여 제거할 수 있는 공용매로는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소류, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 다양한 종류의 포화 및 방향족 탄화수소류, 메틸 에틸케톤 및 이소부틸 케톤과 같은 케톤류, 메틸 3차-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 비고리 및 고리형 에테르류 및 본 명세서에서 설명된 기준에 맞는 그외 다른 불활성 유기 액체를 포함한다. 매우 넓은 범위의 유기 액체가 본 발명의 공용매로 사용하기에 적합하다. 공용매에 대한 일차적인 기준은, (1) 약 75℃ 내지 125℃ 범위의 내부 반응 온도로 대기압에서 환류하는, 극성 비양자성 용매, DHTO 및 수크로오스와의 혼합물을 생성한다는 것, (2) DHTO와 수크로오스의 축합반응에 의해 생성된 물과 공증류하여 반응 과정동안 물의 제거를 촉진시킨다는 것 및 (3) 반응 혼합물중에 DHTO의 용해도를 증진시켜(DHTO는 극성 비양자성 용매중에 항상 상당 정도로 용해될 수 없으므로) DHTO와 수크로오스의 반응율을 향상시킨다는 것이다. DHTO의 용해도를 증진시킨다는 것은 공용매가 본 발명 방법의 조건하에서 DHTO를 적어도 부분적으로 용해시킴을 의미한다.

공용매는 효과적인 공용매가 되도록 물과 일정 조성을 갖는 일정하게 끓는 공비 혼합물을 형성할 수 있어야 하는 것은 아니며, 공용매가 반드시 물과 비혼화성일 필요는 없다. 공용매는 반응 매질로부터 축합반응의 물과 공증류될 수 있기만 하면 된다.

물과 비혼화하며 물과의 일정-조성 최소-비등 공비 혼합물을 형성하는 용매가 바람직하지만 하기 실시예의 조사에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 이러한 공용매를 사용한 반응계는 일반적으로 물-공비 혼합물의 비점 또는 순수 용매의 비점보다 상당히 높은 온도에서 환류한다. 이러한 계로부터 수득된 증류물의 물-공용매 조성은 DHTO-수크로오스 축합 반응기간에 걸쳐 일정하지 않음이 데이타에 제시되어 있다.

화학적 안정성, 물 제거의 효율성, 비용 및 비점의 이유로 바람직한 공용매는 사이클로헥산, n-헵탄 및 이소옥탄 (2,2,4-트리메틸펜탄)이다.

수크로오스와 DHTO의 반응은 약 75℃ 내지 125℃ 범위내의 온도에서 수행한다. 75℃ 이하에서는 반응이 비경제적으로 느리게 진행되고 125℃ 이상에서는, 탄수화물이 분해되는 경향이 있다. 바람직한 반응온도는 약 80℃ 내지 100℃보다 바람직하게는 약 85℃ 내지 90℃의 범위이다.

반응 온도는 일반적으로 저비등 공용매에 대한 극성 비양자성 용매의 비율을 조절함으로써 경험적으로 조절한다. 공용매에 대한 용매의 비율은 본 발명에서 정밀하게 중요한 면은 아니다. 예를 들면 약 1대 1 내지 약 10대 1의 용매 대 공용매의 비율이 본 발명을 실행하는데 유용하며, 약 8대 5 내지 8대 1의 비율이 실험실에서 입증되었다. 용매 대 공용매의 비율은 실행시에 상황에 의해 제한된다. 너무나 많은 양의 공용매는 수크로오스의 용해를 억제하고, 적정 전환 시간동안 너무 낮은 비점을 갖는 혼합물을 생성할 수 있다. 너무나 적은 양의 공용매는 DHTO 용해도를 감소시키고, 반응 혼합물로부터 물이 공증류될 수 있는 비율을 제한함으로써 디(하이드로카르빌)주석-수크로오스 첨가생성물의 형성율에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 또한, 너무나 적은 양의 공용매를 사용하면 탄수화물 류의 열분해를 일으키기에 충분히 높은 반응온도를 초래한다.

넓은 범위의 고체(DHTO 및 수크로오스) 대 용매(극성 비양자성 용매 및 공용매) 비율이 본 발명의 실행에 유용하다. 이는, 수크로오스를 용해시키기에 충분한 양의 극성 비양자성 용매와 물을 제거하고 바람직한 반응온도를 제공하기에 충분한 양의 공용매가 존재한다면, 본 발명에서 정밀하게 중요한 사항으로 고려되지 않는다. 실험적으로, 약 1대 2 내지 1대 6의 고체 대 용매의 비(w/vol)가 사용되었다. 경제성과 실용성의 이유로 보다 진한 계가 시스템이 바람직하다.

디스탄옥산-수크로오스 첨가생성물의 형성을 완결시키는데 소요되는 환류시간은 엄밀히, 축합 반응의 모든 물(습윤성 반응물과 용매 사용시에 존재하는 물 포함)이 공증류에 의해 계로부터 제거되는 효율의 함수이다(주 : 산화 주석 각 당량당 1당량의 물이 생성됨). 반응계로부터 물이 제거되는 효율은 다수 상호 작용 변수들의 함수이다. 대부분 실험적으로 조절될 수 있는 이들 변수로는 (a) 내부 반응 온도; (b) 공용매의 비점; (c) 공증류물중 물의 함량; (d) 계로 투입되는 열의 비율; (e) 교반 효율; 및 (f) 사용되는 반응기 형태가 포함된다.

고형 중합성 DBTO는 산화 주석 당량당 물 ½당량에 상당하는 수화수를 포함하고 있다(이 수화수는 여러 방법에 의해 정량되는데, 가장 유용한 방법은 빙초산에 용해된 DBTO를 칼 피셔(Karl Fischer) 물 분석하는 방법이다). 수크로오스와 DBTO의 축합 반응은 이러한 수화수를 방출한다. 따라서, 공증류에 의해 제거될, 본 발명의 방법에 의해 생성된 물은 축합수와 수화반응에서 방출된 물을 합산한 것이다. 그러므로, 과정의 화학량은 산화주석 몰당 공증류될 생성수 1몰이다. 본 출원서에서, 축합수란 1몰 대 1몰 화학량에 의한 전체 반응수(즉, 두 형태의 물의 합)를 의미하는 용어로 사용된다.

약 2시간 내지 24시간의 수크로오스-유기 주석 첨가생성물 형성 시간이 실험적으로 소요되었다. 환류 기간은 이론치 양의 물이 계로부터 공증류되면 종결된다. 이러한 측정은 일반적으로 칼 피셔법을 사용한 물 분석법에 의해 이루어진다. 물 제거량은 보통 이론치의 약 101% 내지 110%로 계산한다. 초과량의 물은 용매, 공용매 및 수크로오스에 존재하는 습기의 결과이다. 상술된 변수를 적절히 조정하면, 3 내지 5시간 범위의 전체 필요 환류 시간에 실험을 완성할 수 있다.

물을 완전히 제거한 후, 일반적으로 이상(biphasic, 그러나 고체는 부재함) 반응 혼합물을 실온 또는 실온 이하로 냉각한 후, 아실화시킨다. 산 무수물이 바람직한 아실화제이다. 아실화 반응에 사용되는 특별한 아실화제의 선택은 아실화 생성물이 사용되는 용도에 의해 부분적으로 좌우된다. 예를들면, 본 출원서의 발명의 배경부분에서 논의된 인공 감미제의 제조에서와 같이 아실기가 보호기로 사용될 경우, 저가이므로 벤조산 무수물이나 아세트산 무수물과 같은 아실화제가 사용되며, 아실기는 합성 과정중 적당한 단계에서 쉽게 제거되고 아실기 제거전에 아실화 화합물을 반응시키는 것이 반응에 안정하다. 수크로오스-6-에스테르가 합성의 최종 생성물이 되는 경우, 사용되는 아실화제는 에스테르 생성에 바람직한 아실기를 발생시키는 것이다. 이러한 원칙에 의해, 아실화제중에서 사용될 수 있는 것은 벤조산, 치환 벤조산(예, 4-니트로벤조산, 3,5-디니트로-벤조산 등), 알칸산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 예를들어 28개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화 장쇄 지방산, 예컨대 스테아르산, 올레산, 리논레산 등, 불포화산, 예컨대 아크릴산 및 메트아크릴산, 치환산, 예컨대 클로로아세트산, 시아노아세트산, 페녹시아세트산 등 및 포화 및 불포화 디카르복실산, 예컨대 프탈산, 말레산, 글루타르산 등의 다양한 무수물 및 산 할로겐화물이다.

무수물이 액체인 경우, 수크로오스/산화 주석 축합 반응의 반응 혼합 생성물에 그대로 첨가하거나 불홀성 공용매로 희석할 수 있다. 무수물이 고체인 경우, 고체 형태로 첨가하거나 적합한 불활성 용매중의 용액 형태로 첨가할 수 있다. 무수물은 한번에 모두 첨가하거나 일정 기간동안 조금씩 첨가할 수 있다.

무수물 양은 본 발명을 성공적으로 실행하기 위해 중요한 사항이다. 너무나 적은 양의 무수물을 사용하면 잔류 수크로오스에 의해 오염된 S-6-E 생성물을 초래한다. 너무나 많은 양의 무수물을 사용하면 수크로오스 디에스테르 오염을 일으킨다. 가장 바람직한 화학량 비로 생성물내 수크로오스가 거의 존재하지 않도록 하기 위하여 약간(5-10%)의 몰 초과량(수크로오스 기준)으로 무수물을 사용한다.

실험시에 0℃ 이하 내지 약 30℃의 아실화 온도를 사용한다. 허용가능한 아실화 온도의 상한선은 원하지 않은 수크로오스 모노- 및 디에스테르의 형성을 초래하는 열활성화된 비위치선택적 아실화 반응의 개시에 의해 좌우된다. 실제적인 면에서, 이러한 온도 한계는 산 무수물의 반응성의 함수이다. 예를들면, 아세트산 무수물은 비교적 반응성이 큰 종류이므로, 이것과의 아실하 반응은 일반적으로 약 20℃ 이하에서 수행된다. 반면, 약간 덜 반응성인 벤조산 무수물은 실온 또는 실온보다 약간 높은 온도에서 아실화 반응시킨다.

아실화 반응은 약한 발열성이다. 초기 반응 온도와 디(하이드로카르빌)주석-수크로오스-첨가생성물에 무수물을 첨가하는 속도에 따라, 열활성화된 비위치선택적 아실화 반응을 최소화하기 위하여 아실화 반응의 외부 냉각 과정이 요구된다.

수크로오스 첨가생성물의 아실화 반응을 완결하기 위해 필요한 시간은 반응물의 농도(아실화 반응은 다차 반응임), 아실화제의 반응성 및 반응 혼합물의 온도에 따라 좌우된다. 1시간 내지 수일간의 시간이 실험에 소요되었을지라도 아실화제 소모에 필요한 시간보다 연장된 반응 기간은 이익이 되지 않는다. 이 반응은 일반적으로 통상적인 조건하에서 약 1 내지 5 시간내에 완결된다.

수크랄로오스 제조에 수크로오스-6- 에스테르를 사용할 때, 아실화 반응후 혼합물은 S-6-E, 극성 비양자성 용매, 공용매 및 일련반응의 주석-함유 최종 생성물인 1,3-디(하이드로카르복시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌) 디스탄옥산 또는 디스탄옥산 디에스테르(DSDE)를 포함한다. S-6-E 생성물은 여러 기술에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 휘발성 용매는 증발 및/또는 진공 증발 기술에 의해 제거하여 S-6-E 및 DSDE로 주로 이루어진 시럽 또는 검을 제조할 수 있다. 그 다음 수크로오스 유도체는 침전 또는 결정화에 의해, 이것은 용해되지 않지만 DSDE는 용해되는 용매로부터 분리할 수 있다. 다른 방법으로, 비교적 휘발성인 공용매는 증발에 의해 제거될 수 있으며, DSDE는 상기 인용된 Vernon 등에 의한 문헌에 기재된 바와같이, 적합한 비혼화성 용매에 의해 극성 비양자성 용매로부터 추출한다(재순환용). 극성 비양자성 용매를 증발시켜 S-6-E와 잔류 극성 비양자성 용매로 주로 이루어진 시럽 또는 검을 생성한다. 고체 S-6-E는 침전 또는 결정화 기술로 분리할 수 있다.

본 발명을 실시하는데 바람직한 방식은, S-6-E 부당 약 1 또는 2부의 DMF(w/w)를 포함하는 있는 상술한 DSDE-부재 시럽의 제조를 포함한다. 이러한 시럽은 염소화 반응에 의해 수크로오스-6-에스테르와 수크로오스를 제조하는데 적합하다(R. E. Walkup, N. M. Vernon 및 J. L. Navia에 의해 1989년 7월 18일에 출원되고 본 출원과 동일한 양수인에게 양도되어 계류된 미합중국 특허 출원 일련번호 제 382,147호, Improved sucrose-6-ester chlorination에 기재된 염소화 방법 참조).

본 발명의 방법은 약 mid-70's 내지 mid-90's의 수율로 S-6-E를 제공한다. 비결정 생성물은 일반적으로 미량의 잔류 수크로오스와 약간 다량의 수크로오스 디에스테르를 포함한다. 다른 결합 부위를 가진 수크로오스 모노에스테르는 통상적으로 본 방법에 의해 제조되지 않는다. 예를들면, 아세테이트와 벤조에이트 경우에 정상적인 S-6-E 수율은 86 내지 94% 번위이다. 수크로오스 디에스테르는 일반적으로 최초 수크로오스 양의 약 3% 내지 10%로 제조되며 최초 수크로오스양의 약 0.5% 내지 1.5%가 미반응 형태로 회수된다.

본 발명 방법의 상세한 설명은 산화 디(하이드로카르빌)주석으로서 DBTO, 극성 비양자성 용매로서 DMF, 공용매로서 n-헵탄 및 아실화제로 벤조산 무수물을 포함하는 특정 경우에 대해 설명되어 있다.

수크로오스(1.00몰당량)와 DBTO(1.05몰당량)를 DMF(수크로오스 그램당 약 6㎖)와 n-헵탄(수크로오스 그램당 약 3㎖)에 현탁시키고 혼합물을 3시간동안 격렬하게 환류시키고 교반한다. 약 30분후 혼합물에서 고체가 제거되며 반응온도는 98℃이다. 공증류에 의해 반응혼합물에서 제거된 물을 딘-스타아크(Dean-Stark) 수분 분리기에 취하고 칼 피셔법에 의해 분석한다. 이는 이론치(산화 주석당 물 1을 기준)의 104%에 해당된다. DBSS 용액을 얼음 조에서 냉각시키고 DMF에 용해된 벤조산 무수물(1.10몰당량)의 용액으로 적가 처리한 후 처음에 얼음 조 온도에서 그다음 실온에서 수시간 교반한다. 수크로오스-6-벤조에이트, 디스탄옥산 디벤조에이트(DSDB), DMF 및 n-헵탄을 주로 함유하는 조생성물 혼합물을 물로 처리한 후 사이클로헥산(수크로오스 그램당 약 15㎖)으로 추출하여 상기 인용한 Vernon 등의 기술에 따라 DSDB를 제거한다 그다음, DMF 용액을 고진공하에서 회전 증발시켜 n-헵탄, 물 및 DMF의 일부분을 제거하고, HPLCdp 의해 95.9% 수율의 S-6-E가 포함된 것으로 측정된 시럽을 수득한다. HPLC 분석에 의해 시럽이, 검출불가능한 다른 수크로오스 모노벤조에이트류, 3.57% 수율의 수크로오스 디벤조에이트 및 0.46% 회수율의 수크로오스를 함유함을 알 수 있다. 시럽중 주석의 함량은 AA 분광측정법에 의해 0.1%인 것으로 밝혀졌다. 이 시럽은 수크로오스-6-벤조에이트를 제조하기 위한 염소화 반응에 적합하다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다:

[실시예 1]

산화 디옥틸 주석, 디메틸포름 아미드 및 헵탄을 사용한 수크로오스-6-벤조에이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크(Dean Stark) 수분 분리기를 갖춘 1000-㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 75.8g(210mmol)의 산화 디옥틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 n-헵탄을 채운다. 현탁액을 환류온도(98℃ 반응 온도)로 가열시키고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수 분리기의 내용물을 분리하고 무수 이소프로판올에 용해시킨후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(4.03g, 224mmol, 이론치의 107%).

용액을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)의 용액을 적가 처리한 후, 약 5℃에서 추가로 60분동안 교반한다. S-6-B의 형성(R_f0.5)과 수크로오스의 소멸(R_f0.2)이 SiO₂TLC(15:10:2, CHCl₃-CH₃OH-H₂O, 5% 에탄올성 H₂SO₄로 분무한 후 태움)에 의해 나타난다.

아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고 사이클로헥산(2×50㎖)으로 추출하여 주석 부산물을 제거하고 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃) 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 80.4g(180mmol, 90.1% 수율)의 수크로오스-6-벤조에이트를 포함하는 것으로 측정된 밝은-갈색 점성 오일을 수득한다. 오일은 AA 분광측정법에 의해 0.1% 주석을 함유하는 것으로 나타난다.

[실시예 2]

산화 디옥틸 주석, 디메틸포름 아미드 및 이소옥탄을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 75.8g(210mmol)의 산화 디옥틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 이소옥탄(2,2,4-트리메틸펜탄)을 채운다. 현탁액을 환류온도(101℃ 반응 온도)로 가열시하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수 분리기의 내용물을 분리하고 무수 이소프로판올에 용해시킨후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.99g, 222mmol, 이론치의 106%).

용액을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후, 약 5℃에서 추가로 3시간동안 교반한다. 실시예 1에서 기술된 TLC 시스템을 사용하면 수크로오스-6-아세테이트의 형성(R_f0.4)이 나타난다.

아르곤 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고, 사이클로헥산(2×500㎖)으로 추출한 후 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 60.3g(157mmol, 78.5% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 갈색 점성 오일을 수득한다. AA 분광측정법에 의하면 오일에 대한 주석 함량은 0.2%이다.

[실시예 3]

산화 디부틸 주석, 디메틸포름아미드 및 사이클로헥산을 사용한 수크로오스-6-벤조에이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 100㎖의 사이클로헥산을 채운다. 현탁액을 환류온도(93℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 4시간동안 환류시킨다. 수 분리기의 내용물을 제거하고 무수 이소프로판올에 용해시킨후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.97g, 221mmol, 이론치의 105%).

용액을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)로 적가 처리한 후 약 5℃에서 추가로 30분동안 교반한다. 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 50㎖의 물로 처리하고 1000㎖의 사이클로헥산으로 추출한 후 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 84.2g(188mmol, 94.4% 수율)의 수크로오스-6-벤조에이트를 함유하는 것으로 측정된 밝은 황갈색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 4]

산화 디부틸 주석, 디메틸포름아미드 및 벤젠을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 벤젠을 채운다. 현탁액을 환류온도(100℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 2시간동안 환류시킨다.

혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 약 5℃에서 추가로 30분동안 교반한다. 아르곤 하에 실온에서 3.5일간 교반한 후, 반응 혼합물을 50㎖의 물로 처리하고 1000㎖의 사이클로헥산으로 추출하여 주석 부산물을 제거하고 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 64.5g(168mmol, 83.9% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 함유하는 것으로 측정된 밝은 황갈색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 5]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 헥산을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 100㎖의 n-헥산을 채운다. 현탁액을 환류온도(77℃ 반응 온도)로 가열하고 이 온도에서 24시간동안 유지시킨다.

혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 약 5℃에서 추가로 60분동안 교반한다. 아르곤 하에 주위 온도에서 90분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과(비중, 주름접은 종이)시키고 물(50㎖)로 처리한 후 사이클로헥산(1×1000㎖)으로 추출하여 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 58.7g(153mmol, 76.4% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 갈색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 6]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 헵탄을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 n-헵탄을 채운다. 현탁액을 환류온도(98℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수분 분리기의 내용물을 분리하고 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.81g, 212mmol, 이론치의 101%).

용액을 약 5℃로 냉각시키고 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 약 5℃에서 추가로 60분동안 교반한다. 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고, 사이클로헥산(1×1000㎖)으로 추출하여 주석-기본 부산물을 제거하고 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 65.5g(171mmol, 85.3% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 담황색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 7]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 헵탄을 사용한 수크로오스-6-벤조에이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 n-헵탄을 채운다. 현탁액을 환류온도(98℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수분 분리기의 내용물을 분리하고 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.93g, 218mmol, 이론치의 104%).

용액을 얼음조에서 냉각시키고, 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 얼음조 온도에서 추가로 2시간동안 교반한다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고, 사이클로헥산(1×1000㎖)으로 추출한 다음 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 85.6g(192mmol, 95.9% 수율)의 수크로오스-6-벤조에이트를 포함하는 것으로 측정된 황색 점성 오일을 수득한다. 오일은 AA 분광측정법에 의하여 0.1% 주석을 포함하는 것으로 나타난다.

[실시예 8]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 메틸 에틸 케톤을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 메틸 에틸 케톤을 채운다. 현탁액을 환류온도(110℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다.

분리 수층은 수분 분리기에서 형성되지 않는다. 1시간 및 2시간의 환류시간후, 수분 분리기의 내용물을 분리한 후 108~112℃의 온도를 유지하도록 반응 매질에 충분한 양의 메틸 에틸 케톤(약 25㎖)를 동시 첨가한다. 3시간동안 환류하여 수분 분리기의 내용물을 분리하고 이전의 두 샘플과 혼합한다. 칼 피셔법에 의해 측정하면 물의 양은 3.30g( 183mmol, 이론치의 87.3%)이다.

용액을 얼음조에서 냉각시키고, 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 얼음조 온도에서 추가로 30분동안 교반한다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 회전식 증발(진공 흡수기, 60℃ 배드 온도)시켜 메틸 에틸 케톤을 제거하고, 100㎖의 DMF와 50㎖의 물로 처리한 다음 사이클로헥산(1×1000㎖)으로 추출하여 유기주석 부산물을 제거한다. DM F를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 56.2g(146mmol, 73.1% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트와 4.68g(13.7mmol, 6.84%의 회수율)의 의 수크로오스를 포함하는 것으로 측정된 암흑색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 9]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 이소옥탄을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3 g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 이소옥탄을 채운다. 현탁액을 환류온도(100℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수분 분리기의 내용물을 분리하고 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물을 분석한다(4.20g, 233mmol, 이론치의 111%).

용액을 얼음조에서 냉각시키고, 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 적가 처리한 후 아르곤하에 얼음조 온도에서 추가로 60분동안 교반한다. 실시예 1에 기술된 TLC 시스템에 의하면 이때에 전환 반응이 완결됨을 알 수 있다.

반응 혼합물을 50㎖의 물로 처리하고 1000㎖의 사이클로헥산으로 추출한 후, DMF를 제거(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)하여 HPLC 분석에 의해 60.6g(158mmol, 78.8% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 담황색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 10]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 사이클로헥산을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 2000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 200g(0.584mol)의 수크로오스, 153g (0.613mol)의 산화 디부틸주석, 700㎖의 DMF 및 200㎖의 사이클로헥산을 채운다. 현탁액을 환류온도(88℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 5시간동안 환류시킨다. 수분 분리기를 배수하고 92-3℃의 온도를 유지하기 위하여 반응혼합물에 25㎖의 사이클로 헥산을 동시 첨가한다. 수분 분리기의 혼합된 내용물을 무수 이소프로판올에 용해시키고 칼 피셔법에 의해 물 분석을 한다(12.2g, 0.676mol, 이론치의 110%).

용액을 5℃로 냉각시키고, 65.6g(0.643mol)의 아세트산 무수물로 10분간 적가 처리하고 (최고 온도 10℃) 아르곤하에 5-10℃에서 추가로 60분동안 교반한다. 실시예 1에 기술된 TLC 시스템을 사용하여 이 시간 이후에 반응이 완결됨을 알 수 있다.

반응 혼합물을 50㎖의 물로 처리하고 사이클로헥산(500㎖)으로 추출한다. 층이 분리되면 사이클로헥산층을 폐기한다. DMF층을 추가량의 50㎖의 물과 250㎖의 DMF로 처리하고 사이클로헥산(3×500㎖)으로 추가 추출한다. 사이클로헥산층을 폐기하고 DMF층을 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 198g(0.517mol, 88.4% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 담황색 점성 오일을 수득한다. 오일은 AA 분광측정법에 의해 0.08% 주석을 포함하는 것으로 측정된다.

[실시예 11]

산화 디부틸주석, N-메틸-2-피롤리돈 및 사이클로헥산을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3 g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 N-메틸-2-피롤리돈 및 200㎖의 사이클로헥산을 채운다. 혼합물을 5.5시간동안(90℃ 반응 온도) 환류시킨다. 현탁액은 약 4시간후 균질하게 된다. 수분 분리기의 내용물을 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.63g, 201mmol, 이론치의 95.9%).

용액을 5℃로 냉각시키고, 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 아세트산 무수물 22.5g(220mmol)의 용액으로 15분에 걸쳐 적가 처리한 후, 3-5℃에서 추가로 30분동안 교반한다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고 사이클로헥산(2×500㎖)으로 추출한 다음, 메틸피롤리돈층을 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 45℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 64.1g(167mmol, 83.4% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 측정된 갈색 점성 오일을 수득한다. 오일은 AA 분광측정법에 의해 0.1중량% 주석을 포함하는 것으로 나타난다.

[실시예 12]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 벤젠을 사용한 고형 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 벤젠을 채운다. 현탁액을 환류온도(107℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 2시간동안 환류시킨다. 수분 분리기의 내용물을 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.66g, 203mmol, 이론치의 96.9%).

용액을 얼음조에서 냉각시키고, 얼음-냉각된 DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)의 용액으로 30분동안 적가 처리한 후, 얼음조 온도에서 추가로 30분동안 교반한다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 회전식 증발(진공 흡수기로 50℃ 배드에서 증발시킨 후, 기계식-진공 펌프로 30℃ 배드에서 증발시킴)로 두 용매를 제거하여 점성 오일을 수득하고 회전식 증발기에서 250㎖의 아세톤으로 처리한다. 약 50℃로 가열하여 맑은 용액을 수득하고 실온으로 냉각시켜 이로부터 수크로오스-6-벤조에이트를 쉽게 결정화시킨다.

생성물을 거친-프릿(frit), 소결-유리 필터상에서 여과시키고 아세톤(2×100㎖)으로 세척한 후, 진공 건조(50℃/0.5mm의 Hg/16시간)시켜, HPLC 분석에 의해 98.1%의 수크로오스-6-벤조에이트(68.7g, 154mmol, 76.9% 수율)로 이루어진 것으로 나타난 미백색 고체 70.0g을 생성한다. 고체는 AA 분광측정법에 의해 0.43%주석을 포함하는 것으로 나타난다.

[실시예 13]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 클로로포름을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 콘테스(Kontes)유리 물보다 무거운 물-용매 분리기(카탈로그 # 535800-0000)를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 클로로포름을 채운다. 현탁액을 환류온도(103℃ 반응 온도, 87℃ 수분 분리기 증기온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다.

주위 온도에서, 아세트산 무수물 22.5(220mmol)으로 용액을 일부 처리한다. 약 15분에 걸쳐 느리게 발열하여 반응 온도가 23℃에서 30℃로 상승된다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물(50㎖)로 처리하고 사이클로헥산(2×1000㎖)로 추출하여 주석 부산물을 제거한 다음, DMF층을 증발시켜 HPLC 분석에 의해 56.0g(146mmol, 72.9% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 나타난 흑갈색 점성 오일을 수득한다. 이 오일은 AA 분광측정법에 의해 0.1% 주석을 포함하는 것으로 측정된다.

[실시예 14]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 헵탄을 사용한 고형 수크로오스-6-벤조에이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 n-헵탄을 채운다. 현탁액을 환류온도(98℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 3시간동안 환류시킨다. 수분 분리기의 내용물을 무수 이소프로판올에 용해시킨 후, 칼 피셔법에 의해 물에 대해 분석한다(3.39g, 188mmol, 이론치의 89.8%).

DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)의 용액으로 실온에서 용액을 일부 처리한다. 약 20분에 걸쳐 느리게 발열하여 반응온도가 26℃에서 30℃로 상승된다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 두 용매를 회전식 증발(진공 흡수기로 40℃ 배드에서 증발시킨 후, 기계식-진공 펌프로 30℃ 배드에서 증발시킴)로 제거하여 점성 오일을 수득하고 이를 250㎖의 아세톤으로 회전식 증발기상에서 처리한다.

이 혼합물을 약 50℃로 가열시켜 맑은 용액을 생성하고 이로부터 수크로오스-6-벤조에이트를 실온에서 냉각시키면서 쉽게 결정화시킨다.

생성물을 거친-프릿(frit), 소결-유리 필터상에서 여과시키고 아세톤(2×100㎖)으로 세척한 후, 진공 건조(50℃/0.5mm의 Hg/14시간)시켜, HPLC 분석에 의해 97.0%(67.2g, 151mmol, 75.3% 수율)의 수크로오스-6-벤조에이트로 구성되는 것으로 나타난 백색 고체 69.3g을 수득한다. 고체는 AA 분광측정법에 의해 0.40%주석을 함유하는 것으로 측정된다.

[실시예 15]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 사이클로헥산을 사용한 고형 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계, 적하깔때기 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 2000㎖, 사구, 둥근바닥 플라스크에 200g(0.584mol)의 수크로오스, 153g(0.613mol)의 산화 디부틸주석, 700㎖의 DMF 및 100㎖의 사이클로헥산을 채운다. 현탁액을 환류온도(100℃ 반응 온도)로 가열하고 수득된 맑은 용액을 5시간동안 환류시킨다. 100±1℃의 온도를 유지하기 위하여 반드시 사이클로헥산(총량 25㎖)을 동시에 첨가하면서 수분 분리기의 하층을 제거한다. 칼 피셔법에 의해 수분 분리기의 혼합물을 물에 대해 분석한다(11.7g, 0.651mol, 이론치의 106%).

드라이아이스-아세톤조를 사용하여 혼합물을 약 -4℃로 냉각시키고 64.4g (0.643mol)의 아세트산 무수물(최고 온도 -1℃)로 40분에 걸쳐 적가 처리하고 약-2℃에서 추가로 20분간 교반한다. 실시예 1에 기술된 TLC 시스템을 사용하여 이 시간 이후에 반응이 완결됨을 알 수 있다.

실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 20㎖로 처리하고 사이클로헥산(1×500㎖로 추출한 후 1×250㎖로 추출)으로 추출한다. 사이클로헥산층을 폐기한다. DMF층을 물 20㎖ 추가량으로 처리한 후 사이클로헥산(2×250㎖)으로 추출한다. 사이클로헥산층을 폐기하고 DMF층을 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 197g(0.513mol, 87.9% 수율)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 것으로 나타난 어두운-황갈색 점성 오일을 수득한다. 오일은 AA 분광측정법에 의해 0.1% 주석을 함유하는 것으로 측정된다.

상기에서 제조된 시럽을 101g(0.263mol)의 수크로오스-6-아세테이트를 포함하는 유사 샘플과 혼합하고 가능한한 많은 양의 잔류 DMF를 분리(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 50℃ 수조)한다. 잔류물을 뜨거운 메탄올(300㎖)에 용해시키고 약 5℃로 냉각시킨 후 수-6-아세테이트 결정으로 접종하고 5℃로 냉각시킨 후 수크로오스-6-아세테이트 결정으로 접종하고 5℃에서 밤새 방치시킨 다음 거친-프릿 소결-유리 필터를 사용하여 여과한다. 필터 케이크를 200㎖의 메탄올중에 재반죽시키고 여과한 후 필터 케이크를 100㎖의 메탄올로 세척한다. 진공 건조(25℃/0.5mm의 Hg/18시간)시킨 후, HPLC 분석에 의해 82.4%의 수크로오스-6-아세테이트(203g, 0.528 mol, 68.0% 회수율), 1.3%의 수크로오스 및 2.5%의 수크로오스-디아세테이트로 구성된 것으로 나타난 미백색 고체 246g을 수득한다. 기체 크로마토그래피법과 칼 피셔 분석에 의하면 고체는 유의량의 메탄올(5.8%), DMF(3.3%) 및 물(1.1%)를 포함하는 것으로 나타난다.

조 고체(82.4g, 0.215mol, S-6-A)의 100g 샘플을 메탄올 550㎖중의 활성탄 5g으로 10분간 환류온도에서 처리한다. 여과에 의해 탄을 제거하고 탄 케이크를 150㎖의 뜨거운 메탄올로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하고 약 500㎖ 부피로 농축시킨 후, 약 10℃로 냉각시키고 접종한다. 생성물을 여과하고 환류 메탄올 550㎖에 즉시 재용해시킨 후, 약 500㎖ 부피로 농축시키고 약 10℃로 냉각시킨 다음 밤새 방치한다. 상기와 같은 방법으로 수득한 백색 고체를 여과하고 찬 메탄올(100㎖)로 세척한 후 진공 건조(50℃/0.5mm의 Hg/16시간)시켜 종합 분석에 의해 90.2%의 수크로오스-6-아세테이트(67.1g, 0.175mol, 조 고체 기준 81.3% 회수율 및 추출된 DMF 시럽 기준 55.3% 회수율), 0.6%의 수크로오스, 1.7%의 수크로오스 디아세테이트, 6.8%의 메탄올 및 0.2%의 물로 구성된 것으로 측정된 생성물(74.4g)을 수득한다. 상기와 같은 방법으로 제조된 고형 수크로오스-6-아세테이트중의 메탄올 함량은 진공 건조를 계속함으로써 감소될 수 없다.

[실시예 16]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 톨루엔을 사용한 고형 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

자석식 교반기 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 딘-스타아크 수분 분리기를 갖춘 2000㎖, 일구, 둥근바닥 플라스크에 100g(292mmol)의 수크로오스 400㎖의 DMF를 채운다. 이 혼합물을 가열시키고 균질하게 될 때까지 (약 10분간) 90℃(배드)에서 교반한다.

73.6g(296mmol)의 산화 디부틸주석과 톨루엔 50㎖로 용액을 처리하고 이렇게 생성된 현탁액을 110℃(배드)에서 1.5시간동안 가열한 후, 125℃(배드)에서 1.5시간동안 추가로 가열한다. 가열 기간동안, 환류시키기 위해 시스템에 약진공을 적용시킨다. 적당한 환류를 위해 반드시 톨루엔(30㎖ 총량)을 동시 첨가하여 수분 분리기의 내용물을 방출한다.

이렇게 수득한 암흑색 용액을 실온으로 냉각하고 69.4g(307mmol)의 벤조산 무수물로 일부 처리한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 회전식 증발(기계식-진공 펌프, 50℃ 수조)에 의해 용매를 제거하여 시럽을 수득하고 회전식 증발기상에서 500㎖의 아세톤으로 처리한다. 약 50℃로 가열시켜 용액을 제조하고 실온으로 냉각시키면서 접종하여 이로부터 수크로오스-6-벤조에이트를 결정화시킨다.

슬러리를 250㎖의 아세톤으로 희석하고 0-5℃에서 2시간동안 교반한 후, 거친-프릿 소결-유리 필터상에서 여과한다. 생성물을 100㎖의 아세톤중에서 2회 재반죽하고 재여과한 후 필터 케이크를 50㎖의 아세톤으로 세척한다. 진공 건조(25℃/0.5mm의 Hg/14시간)하여 HPLC 분석에 의해 92.3%의 수크로오스-6-벤조에이트(95.0g, 213mmol, 72.9% 수율)로 구성된 것으로 측정된 백색 고체 103g을 수득한다.

[실시예 17]

산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란을 사용한 수크로오스-6-벤조에이트의 제조방법

기계식 교반기, 온도계, 125㎖ 무압-평형 적하 깔때기 및 상부에 환류 냉각기가 장치된 콘테스 유리 물-용매 분리기(카탈로그#535800-0000)를 갖춘 1000㎖, 삼구, 둥근바닥 플라스크에 68.5g(200mmol)의 수크로오스, 52.3g(210mmol)의 산화 디부틸주석, 400㎖의 DMF 및 200㎖의 테트라하이드로푸란(THF)을 채운다. 현탁액을 환류온도로 가열하고 수득된 맑은 용액을 7.5시간동안 환류시킨다.

수분 분리기에서 분리 수층은 형성되지 않는다. 대략 30분 간격으로 수분 분리기의 내용물을 방출하고 100±2℃의 반응 온도와 82±3℃의 수분 분리기 증기 온도를 유지시키기 위해 충분한 양의 THF(375㎖ 총량)을 동시에 첨가한다. 수분 분리기의 혼합된 내용물을 칼 피셔법에 의해 분석한다(3.54g, 197mmol, 이론치의 93.7%).

실온에서 20분에 걸쳐 DMF 50㎖에 용해된 벤조산 무수물 49.8g(220mmol)의 용액으로 용액을 처리한다. 느린 발열로 반응 온도가 19℃에서 25℃로 상승된다. 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 처리하고, 사이클로헥산(1×1000㎖)으로 추출한 다음 DMF를 증발(회전식 증발기, 기계식-진공 펌프, 30℃ 수조)시켜 HPLC 분석에 의해 69.9g(157mmol, 78.4%의 수율)의 수크로오스-6-벤조에이트로 구성된 것을 측정된 암갈색 점성 오일을 수득한다.

[실시예 18]

산화 디부틸주석의 재순환을 설명하는 산화 디부틸주석, 디메틸포름아미드 및 사이클로헥산을 사용한 수크로오스-6-아세테이트의 제조방법

수크로오스(100g, 292mmol)을 76.3g(307mmol)의 산화 디부틸주석으로 처리하고, 혼합 및 증발하는 과정만 제외하고 실시예 10에 기술된 바와 본질적으로 동일한 방법으로 수크로오스-6-아세테이트(84.4g, 220mmol, 75.3% 수율)로 전환시킨 후, 1,3-디아세틸-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산 또는 디스탄옥산 디아세테이트 ( DSDA)를 포함하는 사이클로헥산 추출물을 60℃에서 250㎖의 물중의 13.0g(325 mmol)의 수산화 나트륨을 첨가한다. 대기압 증류에 의해 잔류 사이클로헥산을 제거한 후, 이렇게 생성된 슬러리를 30℃로 냉각시키고, 여과(바스켓 원심분리)한 다음 회수된 산화 디부틸주석 (DBTO)을 물(3×100㎖)로 세척한다. 회수된 고체의 습윤 중량은 81.8g이다.

수크로오스-6-아세테이트의 제2배취를 제조하는데 회수된 DBTO를 사용하며 DBTO를 다시 회수한다. 그다음 2차 회수된 DBTO로 수크로오스-6-아세테이트의 제3배취를 제조한다. 3개의 연속 반응 셋트에 대한 완성 데이타가 하기에 제시되어 있다.

하기표는 실시예 1~17에 대한 실험적 세부사항과 수율을 나타낸다.

[표에 대한 주해]

주석-결합된 알킬기

수크로오스-디알킬주석 첨가생성물 형성에 대한 반응 온도(℃)

수크로오스-디알킬주석 첨가생성물 형성에 대한 반응 시간(시)

수크로오스-디알킬주석 첨가생성물 형성 반응동안 생성된 물의 이론적 백분율(DBTO 단위당 하나의 HO 기준, 칼 피셔법)

제조된 수크로오스-6-에스테르, B는 벤조에이트이고, A는 아세테이트이다.

아실화 단계에 사용된 온도(℃)

아실화 단계에 사용된 시간(시)

이 란에 표시된 YES는 생성물이 정제된 고체형태로 분리됨을 의미한다.

HPLC 측정에 기초한 퍼센트 수율

이 수율은 정제된 시럽중의 생성물에 대한 것이다.

Claims

1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산을 생성하기에 충분한 온도 및 시간동안 물을 제거하면서 수크로오스를 산화 디(하이드로카르빌) 주석과 불활성 유기 반응 매체중에서 반응시킴을 특징으로 하는 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌) 디스탄옥산의 제조방법.

제1항에 있어서, 산화 디(하이드로카르빌)주석이 산화 디알킬 주석임을 특징으로 하는 방법.

제2항에 있어서, 산화 디알킬주석이 산화 디부틸주석 또는 산화 디옥틸주석임을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 불활성 유기 반응 매체가 (1) 약 75℃ 내지 약 125℃ 범위의 내부 반응 온도로 환류하는, 극성 비양자성 용매, 산화 디(하이드로카르빌)주석 및 수크로오스 혼합물을 생성하고 (2) 산화 디(하이드로카르빌)주석과 수크로오스의 축합반응에 의해 생성된 물과 공증류할 수 있으며 (3) 산화 디(하이드로카르빌)주석의 용해를 촉진시킬 수 있는 유기 액체와 극성 비양자성 용매의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.

제2항에 있어서, 불활성 유기 반응 매체가 (1) 약 75℃ 내지 약 125℃ 범위의 내부 반응 온도로 환류하는, 극성 비양자성 용매, 산화 디(하이드로카르빌)주석 및 수크로오스 혼합물을 생성하고 (2) 산화 디(하이드로카르빌)주석과 수크로오스의 축합반응에 의해 생성된 물과 공증류할 수 있으며 (3) 산화 디(하이드로카르빌)주석의 용해를 촉진시킬 수 있는 유기 액체와 극성 비양자성 용매의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.

제3항에 있어서, 불활성 유기 반응 매체가 (1) 약 75℃ 내지 약 125℃ 범위의 내부 반응 온도로 환류하는, 극성 비양자성 용매, 산화 디(하이드로카르빌)주석 및 수크로오스 혼합물을 생성하고 (2) 산화 디(하이드로카르빌)주석과 수크로오스의 축합반응에 의해 생성된 물과 공증류할 수 있으며 (3) 산화 디(하이드로카르빌)주석의 용해를 촉진시킬 수 있는 유기 액체와 극성 비양자성 용매의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.

제4항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이고 유기 액체가 염소화 탄화수소, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 케톤 또는 에테르임을 특징으로 하는 방법.

제5항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이고 유기 액체가 염소화 탄화수소, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 케톤 또는 에테르임을 특징으로 하는 방법.

제6항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이고 유기 액체가 염소화 탄화수소, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 케톤 또는 에테르임을 특징으로 하는 방법.

제7항에 있어서, 유기 액체가 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.

제8항에 있어서, 유기 액체가 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.

제9항에 있어서, 유기 액체가 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 1,3-디-(6-O-수크로오스)-1,1,3,3-테트라(하이드로카르빌)디스탄옥산 생성물을, 추가 단계로 수크로오스-6-에스테르를 생성하기에 충분한 온도 및 시간동안 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.

제13항에 있어서, 아실화제가 카르복실산 무수물임을 특징으로 하는 방법.

제14항에 있어서, 카르복실산 무수물이 아세트산 무수물 또는 벤조산 무수물임을 특징으로 하는 방법.