PT97433B

PT97433B - Processo para a preparacao de sacarose-6-ester

Info

Publication number: PT97433B
Application number: PT97433A
Authority: PT
Inventors: Nicholas M Vernon; Robert E Wingard Jr; David S Neiditch
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1998-08-31
Also published as: CA2040927A1; FI911940A0; IE65103B1; IL97890A; DE69102484D1; IE911342A1; EP0454386A1; NO911591D0; FI911940A; FI97892C; KR910018397A; YU48790B; GR910100150A; AU7537691A; RU2049791C1; KR0177819B1; AR248408A1; US5023329A; MX166826B; DE69102484T2

Description

DESCRIÇÃO

O presente invento refere-se a um processo para a produção de derivados de sacarose, cujo processo compreende a reacção de sacarose directamente com um óxido de di (hi drooarbi Destanho, para produzir um composto de diesfcanhooxano de 6-0-sacarose que é útil oomo intermediário para a produção, inter alia, do edulcorante artificial, a sucralose.

Antecendentes do Invento

A molécula de sacarose contém três grupos de hidroxilo principais e cinco grupos de hidroxilo secundários. Por isso, quando se pretende preparar derivados de sacarose que envolvem a reacção dos grupos de hidroxilo, pode ser um problema de síntese importante dirigir a reacção apenas para os grupos desejados. Por exemplo, o edulcorante artificial 4,1',6'-tricloro-4 .1'.6'-trideoxiqalactosacarose (sucralose)

é derivado da sacarose por substituição da hidrólise nas posições 4, 1', e 6' com cloro. (No processo de preparação do edulcorante, a configuração estereo na posição 4 é invertida por isso, o composto é a qalactcsacarcse). Este composto e métodos para a sintese do mesmo sãc divulgados nas Patentes Norte Americanas NQ 4.343.934, 4.362.869, 4.380.476 e 4.435.440 0 direccionamento des átomos de cloro apenas para as posições desejadas é um problema de síntese muito importante, especialmente porque os hidroxilos que são substituídos são de reactividade diferente (dois são principais e um é secundário; a síntese é ainda complicada pelo facto dc hidroxilo principal na posição 6 ser insubstituido no produto final). A preparação deste edulcorante é apenas uma ilustração da síntese dos derivados de sacarose, em que se pretende ou derivar determinados grupos específicos de hidroxilo, e apenas esses grupos de hidroxilo, ou derivar apenas um determinado número dos hidroxilos, talvez neste último caso sem uma atenção especial relativamente aos hidroxilo(s) específicos que serão derivados. A preparação de surfactantes de mono-éster à base de sacarose é um exemplo comercial da mono substituição na molécula de sacarose.

Este invento proporciona um processo melhorado e mais eficiente para a síntese de compostos de sacarose, tais como derivados de sacarose 6-substituídos , em que o processo do invente é altamente regioselectivo, não só no que respeita em dirigi-la estritamente para a posição 6, mas também no que respeita à preparação de apenas derivados mono-substituídos.

termo regioselectivo refere-se a uma reacção que favorece um produto principal singular. (Ref,, Hassner, Regicspecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions , J. Org. Chem., 33. NQ 7, 2684-6 , Julho de 1968).

A preparação com base no diestanhooxano de sacarose-6-ésteres foi primeiramente descrita em Navia,

PROCESS FOR SYNTHESIZ1NG SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE • REACT1ON, Pedido de Patente Norte Americano ccm o NQ de Série

220.641, depositado em 18 de Julho de 1988 e atribuída ao requerente deste pedido. Navia divulga que uma espécie adequada baseada em di (hidrocarbi Destanho, tal como óxido de dibutilestanho, óxido de dioctilestanho, dimetoxido de dibutilestanho, etc., pode ser combinada com um composto que contém um grupo hidroxilo, tal como um álcool monoídrico ou um fenol simples, de tal modo que se produza um intermediário de diestanhooxano reactivo Ci.e., um 1 ,3-di( hidrocarbiloxi)~1,1,3,3-tetraíhidrocarbi Ddiestanhooxano] , que pode ser então feito reagir com sacarose para produzir um 1 ,3-di~( 6-Q-sacarose)- 1 ,1 ,3,3-tetra(hidrocarbi Ddiestanhooxano. Navia também descreve a preparação pronta de sacarose-6 -ésteres por tratamento destes aductos de organoestanho-sacarose com um agente de acilaçao adequado num solvente apropriado ou numa mistura de solventes, Navia descreve ainda os ésteres acetato e benzoato simples, preparados a partir dos seus anidridos, como grupos de protecção preferidos para a preparação de sucralose, por razões de custos, de considerações toxicológicas e de facilidades de remoção. O processo divulgado por Navia para a preparação mediada pelo diestanhooxano de sacarose-6-ésteres (S-6-E) consiste deste modo em três estapas distintas, da maneira que se segue (utilizando-se óxido de dibutilestanho e n-butanol como reactores exemplificativos):

(D A reacção de óxido de di buti lestanho (DBTO) com um grande excesso estequiométrico de n-butanol, com remoção azeotrópica de ãgua, para produzir 1 ,3-dibutoxi-1 , ,3,3-tetrabutildiestanhooxano (DBDS), que foi demonstrado existir como um mono-hidrato;

(2) A reacção de DBDS com sacarose em Ν,N-dimetilformamida (DMF) com remoção de água e n-butanol, para formar 1,3-di~(6~O~sacarose)-1,1,3,3-tetrabutildies-tanho, mais comummente referido como dibutilestanhoxilsacarose (DBSS). Devido ao facto da reacção de acilaçao da etapa seguinte ter que ser efectuada num meie livre de hidroxilo para uma produção óptima do produto de éster de sacarose, todo o n-butanol e água devem ser removidos durante esta etapa e substituídos por DMF; e

(3) A reacção de DBSS com um ligeiro excesso estequiométrico de um agente de acilação, tal como anidrido acético» para formar um sacarose~6~acilato tal como sacarose-6-acetato (S-õ-A).

Seguindo-se esta sequência de reacção, S-6-A é tipicamente produzido oom bons rendimentos, com uma contaminação mínima apenas pela sacarose residual, diacetatos de sacarose e outros monoacetatos de sacarose.

Como poderá ser apreciado pelos especialistas da arte da química industrial, a sequência de três etapas atrás descrita sofre de várias desvantagens no que respeita á implementação comercial económica. Estas desvantagens tornam-se especialmente graves, no caso em que se pretende empregar a implementação comercial por utilização de processo em modo descontínuo. A primeira desvantagem é a permuta do solvente de DMF pelo n-butanol durante a formação de DBSS. Devido à sensibilidade relativamente à temperatura do DBSS nesta matriz de solvente (a decomposição parece começar a cerca de 9O''C), esta permuta de solvente deve ser efectuada como parte de uma destilação sob vácuo que requer urn aumente de vácuo à medida que o conteúdo de n-butanol da mistura diminui. 0 insucesso em remover-se uma quantidade suficiente de n-butanol resulta num fraco desempenho da reacção de acetilação da Etapa (3). Além disso, a reciculação do n-butanol destilado é tornada complexa devido à sua oontaminção pela DMF e água. (A reciculação do n-butanol é requerida por razões económicas).

Uma segunda desvantagem do processo de três etapas é a sensibilidade à humidade do DBDS (e de produtos de condensação afins de óxidos de estanho com álcoois ou fenóis). Apesar do DBDS só existir aparentemente como um mono-hidrato, o contacto com a humidade atmosférica resulta na sua rápida reversão para DBTO e n-butanol. 0 DBDS deve por isso ser manuseado sob condições que excluam rigorosamente a humidade atmosférica. De acordo com um processo de manufactura, as

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condições que resultaram na deposição de DBTO sobre as superfícies do equipamento de processo necessitam de uma operação de limpeza cara, devido ao facto do DBTO ser um sólido polimérico que é fortemente insolúvel na maioria dos solventes.

Orna terceira desvantagem envolve a reciclagem do produto final de organoestanho, o diacetato de diestanhooxano (DSDA). 0 DSDA é reconvertido em DBDS por extracção, seguida de tratamento quer com butóxido de potássio quer com butóxido de sódio. Os sub-produtos destas conversões, quer o acetato de potássio, quer o acetato de sódio, são difíceis de filtrar. Esta filtração difícil causa a perda de DBDS, e proporciona um impacto adverso sobre o custo de produção do S-6-A. Igualmente, conforme referido anteriormente, o DBDS deve ser protegido da humidade.

processo deste invento evita estes três problemas e, além disso, proporciona um processo, mais atractivo economicamente e menos sujeito a problemas, para a preparação de sacarose-6-ésteres. Este processo é especialmente adequado para utilização no modo de tratamento descontínuo. Descobrimos que a sacarose pode ser feita reagir directamente com os óxidos de di (hidrocarbi Destanho, tais como DBTO, num solvente aprótico polar, tal como DMF, na presença de um co-solvente capaz de promover a dissolução do DBTO e de afeotar a remoção codestilativa de toda a água produzida na reacção do óxido de estanho oom a sacarose, para produzir deste modo um aducto de organoestanho-sacarose. Este aducto mostrou, por RMN, ser um diestanhooxano de uma estrutura idêntica à produzida pelo método mediado pelo álcool de Navia (por exemplo, DBSS). Como foi o caso com o processo de Navia, o DBSS pode ser acilado prontamente i n si tu para produzir bons rendimentos de S-6-E.

processo deste invento & uma melhoria relativamente ao processo mediado pelo álcool de Navia pelas se• guintes razões:

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(a) eliminou-se um reagente (i.e., um álcool tal como butanol) ;

(b) eliminou-se um intermediário sensível à humidade (por exemplo, DBDS) ;

(c) eliminou-se a permuta de um solvente de destilação sob vácuo complexo, conjuntamente com a necessidade de recolher n-butanol (ou um reactor hidroxílico semelhante) a partir de misturas que contêm DMF e água;

(d) um processo de reciclagem de organoestanho simplificado, envolvendo um oxido de di (hi drocarbi Destanho de filtragem fácil (tal como DBTO) em vez de um sal de acetato de difícil filtragem e um derivado de organoestanho sensível à humidade, é agora possível [este processo de reciclagem é descrito no Pedido de Patente Norte Americano copendente com o NS de Série (NOR 9), PROCESS FOR RECOVERY OF ORGANOTIN ESTER FROM REACT1ON MIXTURES CONTAINING THE SAME AND RE-USE OF THE RECOVERED ORGANOTIN COMPOUNDS, depositado no mesmo dia deste pedido por N. Vernon e R. E. Walkup (Vernon et al.) e atribuído ao mesmo requerente deste pedido]; e (e) Os sacarose-6-ésteres, tais como S-S-A ou sacarose-6-benzoato (S-6-B), são obtidos com um melhor rendimento e num elevado estado de pureza (aparentemente, o resultado de eliminação de um estado de transição da via de processo).

Breve Resumo do Invento invento proporciona um processo que compreende a reacção de sacarose com um óxido de di(hidro -carbiDestanho num veículo orgânico inerte durante um período de tempo e a uma temperatura suficiente para produzir um 1 ,3-di-í 6-0-sacarose)-1 ,1 ,3 ,3-tetra-(hidrocarbi Ddiestanhooxano. De acordo com um aspecto preferido do invento, este • 1 ,3-di-( 6-0-sacarose)-1 ,1 ,3 ,3-tetra-(hidrocarbi Ddiestanhoo- xano é então feito reagir com um agente de acilação a uma

- 6 temperatura e durante um período de tempo suficiente para produzir um sacarose-6-éster.

Técnica Anterior

Num artigo de revista entitulado REGIOSELECTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERIVATIVES, Tetrahedron, Vol. 41, NS 4, páginas 643-663 (1985) David et al., é divulgada a reacção de compostos de estanho com compostos que contêm um grupo hidroxilo, para produzir compostos de estanhoxilo, que podem então ser alquilados ou aoilados para produzirem éteres ou ésteres. A reacção de óxido de bis(tributilestanho) com vários carboidratos (incluindo a sacarose), seguida por acilação para produzir uma mistura de ésteres com vários graus de substituição, é também aqui divulgada. A utilização de óxido de dibutilestanho numa reacção com carboidratos é também divulgada no artigo. Os autores referem a preparação de dois derivados de carboidrato de dialquilestanhileno, o derivado de 2,3-0-dibutilestanhinelo de 4,6-0-benzilideno-a-D-glucopiranosido de metilo e de 4,6 -0-benzi lideno-2 ,3-0-di butilestanhi nelo-a-D-manopi ranos i do.

As estruturas moleculares propostas destes dois derivados de estanhinelo são mostradas nas Figuras 3 e 4 nas páginas 645 do artigo.

Wagner et al. , J, Org. Chem., 39 , 24 ( 1974), divulga a preparação de derivados de dibutilestanhinelo de nucleosidos por reacção de óxido de dibutilestanho com nucleosidos em metanol ao refluxo. Após extracção do metanol, o derivado de estanhileno foi acilado por reacção com quantidades equimolares de cloreto ácido e de trietilamina.

Holzapfel et al., em Derivados de Sacarose e a Benzoilação Selectiva dos grupos de Hidroxilo Secundários de 6 ,1' ,6¹-tri-O-tritiIsacarose, S. Afr. Tydskr, Chem, 1984,37(3) páginas 57-61, divulga a reacção de óxido de dibutilestanho com 6 ,1' ,6'-tri-O-tritiIsacarose, seguida de reacção com

cloreto de benzoilo para produzir 3'-0-benzci1-6 ,1' ,6'

-tri-0-tritiIsacarose com um rendimento de 72% e o derivado 2-0-benzcato com um rendimento de 9%, e quantidades secundárias do derivado 2,3'-dibenzoato.

Os ensinamentos básicos da técnica anterior (como representado pelos autores atrás citados) consiste em que a reactividade de um grupo hidroxilo é aumentada pela formulação de uma ligação com o estanho, mas nos compostos poli-hidróxilados, tais como açúcares, não pode ser previsto a priori qual o grupo hidroxilo que será activado (ver páginas 646-7 do documento de David et al., citado, no capítulo entitulado Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond -- nucleophilic enhancement of the oxigen atom, particuiarmente o último parágrafo desta secção), facto da sacarose reagir directamente com um óxido de di (hi drocarbi Destanho para produzir, com um bom rendimento, um derivado de diestanhoxano discreto capaz de utilização química adicional, é novo, e pode não ter sido predita pelos especialista da técnica. (A terminologia reagirá directamente significa que a sacarose reage com o óxido de estanho sem a utilização de quaisquer reactores ou reacções intermediários, tal como proporcionando-se a reacção em primeiro lugar do óxido de estanho com um álcool ou com fenol, como efectuado no processo de Navia, descrito anteriormente. Esta reacção directa da sacarose oom o óxido de estanho é urna característica importante deste invento). Ainda mais surpreendente é o facto da entidade química discreta ter uma estrutura na qual c ãtomo de oxigénio do sacarose-6-hidrcxilo está ligado covalentemente ao estanho, e ser por isso aumentada nucleofilicamente, Os especialistas da técnica previram que uma estrutura que contém apenas um átomo de estanho, tal como βει tanhileno, é um produto de reacção muito mais provável, (Um estanhinelo pode ser definido com um derivado de carboidrato que possui uma sequência de ligação intramolecular C-O-Sn-O-C) Uma tal espécie nao deve ser capaz, provavelmente, de ser

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convertida num sacarose-6-éster. ê referido que todas as conversões descritas anteriormente que envolvem a reacção directa de carboidratos com óxidos de di(hidrocarbi1)estanho produzem produtos de estanhileno, em que os que possuem aneis de cinco membros são os preferidos. A formação de estanhileno foi referida como sendo o caso para a 6,1¹,6¹-tri-trit11-sacarose ², vários dissacaridos³, nucleosidos^, e uma varie5 dade extremamente ampla de monossacaridos mistos. A estrutura de estanhileno de vários destes materiais foi confirmada

7 por cristalografia de raios-x e por espectroscopía de RMN .

Não há precedentes para a reacção directa de um carboidrato com um óxido de di (hi drocarbi Destanho para produzir um diestanhoxano 1,3-carboidrato-substituído. Este resultado inesperado pode ser único para a molécula de sacarose .

REFERÊNCIAS E NOTAS

1) Para uma boa revista da estrutura de produtos resultantes das reacções de óxidos de di (hidrocarbi Destanho com carboidratos, consulte-se: S. David e S. Hanessian, Tetraedron, 4, (1985).

C. Holzapfel et al,, S. Afr. J. Chem.-, 37, 57 (1984).

J, Alais et al., Tetrahedron Lett, , 2883 ( 1983 ).

D. Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974); M. Ikehara et al., Tetrahedron, 31, 1369 (1975); H. Takaku et al., Buli. Chem. Soc, Jpn., 56, 1424 (1983); H. Takaku et al., J. Org. Chem, , 49, 51 (1984).

5) M. Nashed et al., Tetraedron Lett,, 3503 (1976); R. Munavu et al., J. Org. Chem., 41, 1832 (1976); C, Auge et al. , J, Chem. Soc. Chem, Commun., 375 (1976); T. Ogawa et al., • Carbohydr. Res., 56, Cl (1977); M. Nashed et al., ibid., 56,

419 (1977); M. Nashed, ibid., 60, 200 (1978); S. Hanessian et al.₃ J. Am. Chem. Soo,, 101 3839 (1979); V. Srivastava et al., Tetrahedron Lett., 3269 (1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1825 ( 1979); S. David et al., ibid. , 1796 (1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Buli., 31, 1612 (1983); Y. Tsuda et al., ibid., 31, 3778 (1983); C. Holzapfel et al., S. Afr. J, Chem., 37, 19 (1984); M, Haque, et al., Chem.

Pharm. Buli., 35, 1016 (1987),

6) S. David et al,, Nouveau J. Chim., 3, 63 (1979); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35, 80 (1982).

7) S. Blunden et al,, Carbohydr. Res., 88, 9 (1981).

Descrição Pormenorizada do Invento processo do invento é efectuado por reacção da sacarose com um óxido de di (hi drocarbi Destanho (DHTO) num solvente orgânico inerte. O DHTO que pode ser utilizado inclui os óxidos de di (hidrocarbi Destanho, em que os grupos de hidrocarbilo ligados ao estanho podem ser, individualmente, alquilo, cicloalquilo, arilo, ou aralquilo tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, octilo, benzilo, fenetilo, fenilo, naftilo, ciclohexilo e fenil substituído.

Os grupos de hidrocarbilo preferidos são alquilo com até oito átomos de carbono, Em vez de óxido de estanho, pode-se empregar um dialoóxido de di (hidrocarbi Destanho, um dihaleto, ou um diacilato. 0 óxido de dibutilestanho e o óxido de dioctilestanho são particualmente preferidos, e o óxido de dibutilestanho é o óxido de organoestanho mais preferido para utilização neste invento.

O DHTO pode ser empregue numa gama ampla de relações estequiométricas. Contudo, relações estequiométricas de cerca de um-para-um são preferidas. Isto porque a utilização de urn excesso de sacarose conduz à contaminação do S-6-E pela sacarose e pelos ésteres de sacarose indesejados, embora

a utilização de excesso de DHTO cause a contaminação do produto S-6-E pelos diésteres de sacarose. A relação estequiomé trica mais preferida utiliza o DHTO num excesso molar muito ligeiro (1-3%) (sacarose de base), a fim de assegurar a quase ausência de sacarose no produto.

processo do invento é efectuado num veículo de reacção orgânico inerte. Por inerte pretende-se significar que o veículo de reacção está livre de quaisquer grupos funcionais orgânicos que reajam ou oom a sacarose ou com o DHTO. Por exemplo, grupos funcionais tais como hidroxilo alcoólico óu fenólico que reajam com óxido de di( hidrocarbiDestanho para produzir 1,3-di ( hi drooarbi loxi)-1,1,3,3-tetra(hidrooarbi Ddiestanhoxano de acordo com o processo de Navia devem ser evitados. Em muitos casos, a fim de realizar os objectivos do invento, o veículo de reacção inerte é um sistema solvente misto que compreende um solvente aprótico polar e um cosolvente. 0 solvente aprótico polar é empregue com o objectivo de dissolução da sacarose e o cossolvente é empregue com o objectivo de remoção por oodestilação da água gerada pela reacção da sacarose com o DHTO © também de promoção da solubilidade do DHTO.

Os solventes polares apróticos que podem ser empregues incluem a DMF, o dimetil sulfóxido (DMSO), a N-metiIpirrolidinona (NMP), a N ,Ν-dimetilacetamida (DMA), a hexametiIfosforamida (HMPA), e outros solventes polares e apróticos, nos quais a sacarose seja solúvel. A DMF é o solvente polar aprótico, devido ao seu baixo custo, ao seu ponto de ebulição relativamente baixo e a sua adequabilidade como solvente para outras etapas do processo para a produção de sucralose.

Os cosolventes capazes de remoção por oodesti lação da água de condensação incluem os hidrooarbonetos clorados tais como clorofórmio, uma variedade de hidrocarbonetos aromáticos tais como hexano, heptano, octano, «BgeíâeáSSB^ja^^

ciclohexano, benzeno e tolueno, cetonas tais como meti'1 etil cetona e metil isobutil cetona, éteres aoícliclos e cíclicos tais como éter de tert-buti1 de metilo e tetraidrofurano, e outros líquidos orgânicos inertes que obedeçam aos critérios indicados aqui. Uma gama muito ampla de líquidos orgânicos são adequados para utilização como cossolventes no invento.

Os critérios mais importantes para um cossolvente são (1) que produza uma mistura com o solvente aprotico polar, o DHTO, e a sacarose, que entre em refluxo à pressão atmosférica a uma temperatura de reacção interna dentro da gama desde ceroa de 75^K’C até cerca de 125“C, (2) que codestile a água produzida pela condensação do DHTO e sacarose, facilitando deste modo a remoção da água durante a reacção, e (3) que promova a solubilidade do DHTO na mistura de reacção (uma vez que o DHTO não é normalmente solúvel em nenhum grau significativo em solventes polares apróticos) e, deste modo, aumente a velocidade da reaoção do DHTO com a sacarose. Pelo termo promova a solubilidade do DHTO pretende-se significar que o cossolvente solubiliza pelo menos parcialmente o DHTO sob as condições do isrocesso do invento.

cossolvente não tem que ser capaz de formar um azeotropo d© ebulição constante e de composição constante, em que a ãgua é um cossolvente eficaz, nem é necessário que o solvente seja imiscível em água. É necessário apenas que o cossolvente seja capaz de codestilar a ãgua de condensação a partir do meio de reaoção.

Os cossolventes que são imiscívels em água e que formam um azeotropo de ebulição mínima e de composição constante com a ãgua são preferidos, mas, como pode ser determinado por meio de uma análise dos Exemplos seguintes, os sistemas de reacção que empregam estes solventes entram em refluxo normalmente a temperaturas significativamente maiores do que o ponto de ebulição da água-azeotropo, ou do que o ponto de ebulição do solvente puro. Existem também dados que mostram que as composições de água-cossolvente dos destilados

provenientes destes sistemas não constantes ao longo de todo o período de condensação de DHTO-sacarose.

Os cossolventes preferidos por razões de estabilidade química, eficiência de remoção da água, custo e ponto de ebulição, incluindo cicloexano, n-heptano e isooctano (2,2,4-trimetiIpentano).

A reacção entre a sacarose e o DHTO é efectuada a uma temperatura dentro da gama que varia entre 75^K'C e cerca de 125^,;,C. Abaixe de 75''C, a reacção torna-se deseconomicamente lenta, e acima de 125^,::,C há uma tendência para c carboidrato se decompor. A temperatura de reacção preferida varia entre cerca de 8O'^::,C e cerca de 1OO'^::'C, e com maior preferência, entre cerca de 85°C e cerca de 90°C.

As temperaturas de reacção são controladas normalmente de uma maneira empírica por ajuste da relação do solvente aprótico polar para o cossolvente de ponto de ebulição inferior. As relações de solvente para cossolvente não são um aspecto estritamente crítico do invento. Por exemplo, as relações de solvente para cossolvente (vol/vol) de cerca de um-para-um a cerca de dez-para-um são úteis para a prática do invento, em que as relações entre cerca de oito-para-cinco e oito-para-um foram demonstradas no laboratório. As relações de solvente para cossolvente são limitadas por considerações práticas. Demasiado solvente vai inibir a solubilidade da sacarose e pode produzir uma mistura com um ponto de ebulição demasiado baixo para um tempo de conversão razoável. Uma quantidade de solvente demasiado pequena pode afectar prejudicialmente a velocidade de formação dc aducto de di( hidrocarbi Destanho-sacarose por redução da solubilidade de DHTO e por limitação da taxa à qual a água pode ser codestilada a partir da mistura de reacção. Igualmente, a utilização de uma quantidade de solvente demasiado pequena pode resultar em temperaturas de reacção suficientemente elevadas para causarem • a degradação térmica das espécies carboidrato.

Uma gama ampla de relações de sólidos (DHTO e sacarose) para solventes (solvente aprótico polar e cossolvente) sao úteis para a prática do invento. Isto não é considerado ser um aspecto estritamente crítico do invento, uma vez que existe uma quantidade suficientemente de solvente polar aprótico para assegurar a dissolução da sacarose, e uma quantidade suficiente de cossolvente para assegurar a remoção da ãgua e para proporcionar uma temperatura de reacção desejável. Experimentalmente, as relações de sólidos para solventes Cpeso/vol) desde cerca de um-para-dois até cerca de um-para-seis foram empregues. Os sistemas mais concentrados são preferidos por razões económicas e práticas, tempo de refluxo requerido para completar a formação do aduto de diestanhoxano-sacarose é estritamente uma função da eficiência da remoção de toda a água de condensação (mais qualquer quantidade de água presente que seja proveniente da utilização de reactores ou solventes húmidos) resultante do sistema de codestilação. (Note-se que um equivalente de água é produzido por cada equivalente de óxido de estanho), A eficiência da remoção da água do sistema de reacção © uma função de um número de variáveis interactivas. Estas variáveis, que podem ser controladas experimentalmente numa extensão grande, são; (a) a temperatura de reacção interior? (b) o ponto de ebulição do cossolvente; (c) o conteúdo em água da codestilação;(d) a taxa entrada de calor ao sistema; (e) a eficiência da agitação; e (f) a configuração do reactor empregue.

DBTO polimérico sólido possui água de hidratação, numa quantidade de meio equivalente de ãgua por equivalente de óxido de estanho. (Esta água de hidratação foi quantificada por vários métodos, sendo os mais úteis os ensaios de água de Karl Eischer de DBTO dissolvido em ácido acético glacial). A reacção de condensação entre a sacarose e o DBTO liberta esta água de hidratação. Deste modo, a ãgua produzida pelo processo do invento para remoção por

codestilação é a soma da água de condensação com a água de hidratação libertada. A estequimetria do processo é por isso uma mole de água produzida por codestilação por mole de óxido de estanho. Ao longo de todo este pedido de patente, o termo água de condensação é empregue para significar a totalidade da água de reacção (i.e., a soma de ambos cs tipos de água), de acordo ccm a estequiometria de uma mole-para-uma mole.

Empregaram-se experimentalmente tempos de formação do aducto de sacarose-organoestanho de ceroa de duas horas a cerca de vinte e quatro horas. 0 período de refluxo termina quando a quantidade teórica de água foi codestilada do sistema. Esta é normalmente efectuada através de uma análise da água, por utilização do método Karl Fischer. A remoção da ãgua estã quantificada normalmente em cerca de 101% a 110% da teoria. 0 excesso de água é o resultado da humidade acidental presente no solvente, co-solvente e sacarose. Por manipulação apropriada das variáveis descritas anteriormente, cs tempos de refluxo totais requeridos dentro da gama de três a cinco horas podem normalmente ser obtidos experimentalmente.

Depois da remoção da água ter terminado, as misturas de reacção normalmente bifásicas (mas isentas de sólidos) são arrefecidas até à temperatura ambiente ou inferior, e são aciladas. Os anidridos ácidos são agentes de acilação preferidos. A selecção do agente de acilação particular a utilizar na reacção de acilação é ditada em parte pela utilização que se pretende dar ac produto. Por exemplo, se o grupo de acilo está a ser empregue como um grupo de bloqueamento, como é o caso na preparação do edulcorante artificial, conforme foi analisado anteriormente no capítulo Anteoentes do Invento desta memória descritiva, então deve-se empregar um agente de acilação, tal como anidrido benzóico ou acético, por ser barato, o grupo de acilo é prontamente removido numa etapa apropriada da síntese e é estável às reacções às quais o composto acilado é submetido antes da remoção do grupo acilo. Se o último produto da síntese for o sacarose-6-éster, então o

agente de utilização utilizado é aquele que vai gerar o grupo de acilo desejado para o produto éster. Com estes princípios em mente, entre os agentes de acilação que podem ser utilizados encontram-se os vários anidridos e haletos ácidos de ácido benzóico e benzóico substituído (por exemplo, ácido 4-nitrobenzóico, ácido 3,5-dinitro-benzóico , etc.), ácidos alcanóicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácidos gordos de cadeia longa, saturados e insaturados, tais como ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, etc., com até, por exemplo, 28 átomos de carbono, ácidos insaturados tais como acido acrílico e ácido metacrílico, ácidos substituídos tais como ácido cloroacético, ácido cianoacético, ácido fenoxiacético, etc., e ácidos dicarbcxílicos saturados e insaturados tais como ácido ftálico, ácido maléico, ácido glutárico, etc.

Se o anidrido for um líquido, este pode ser adicionado no estado puro ao produto da mistura de reacção da reacção de condensação de sacarose/óxido de estanho, ou pode ser diluído com um co-solvente Inerte. Se o anidrido for um sólido, este pode ser adicionado na forma sólida ou adicionado como uma solução num solvente inerte apropriado. 0 anidrido pode ser adicionado todo de uma vez, ou pode ser adicionado lentamente durante um período de tempo determinado.

A estequiometria do anidrido é um aspecto importante da prática bem sucedida deste Invento. A utilização de uma quantidade de anidrido demasiado pequena resultará num produto S-6-E contaminado pela sacarose residual. A utilização de urna quantidade de anidrido demasiado grande causará a contaminação do diéster de sacarose. A relação estequiométrica mais preferida utiliza o anidrido ccm um ligeiro excesso molar (5-10% (base sacarose), a fim de assegurar a quase ausência de sacarose no produto.

Temperaturas de aci lação de O'^::'C a cerca de • 3O’^::,C foram empregues experimentalmente. 0 limite superior

para as temperaturas de acilação aceitáveis é condicionado pelo início das reacções de acilação não-regioselectivas termicamente activadas, o que resulta na formação de mono- e diésteres de sacarose indesejáveis. Do ponto de vista prático, este limite de temperatura é uma função da reactividade do anidrido ácido. Por exemplo, devido ao facto do anidrido acético ser uma espécie relativamente reactiva, as acilações com ele são normalmente efectuadas abaixo de oeroa de 2O'^;:'C, 0 anidrido benzóico, por outro lado, sendo um pouco menos reactivo, permite a acilação à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior.

As reacções de acilação são moderadamente exotérmicas. Dependendo da temperatura de reacção inicial e da velocidade de adição do anidrido ao aducto de di ( hidrocarbi 1 iestanho-sacarose , o arrefecimento exterior do processo de acilação pode ser necessário, a fim de se minimizar a acilação não-regioselectiva termicamente activada.

Os tempos requeridos para as conclusões das acilações dos aductos de sacarose dependem da concentração dos reactores (dado que a acilação é um processo de ordem múltipla) , da reactividade do agente de acilação e da temperatura da mistura de reacção. Embora os tempos entre uma hora e vários dias tenham sido empregues no laboratório, não há vantagem em estender o período de reacção por mais tempo que o necessário para o consumo do agente de acilação. Esta fica geralmente concluída ao fim de oeroa de uma a oeroa de oinoo horas, sob condições típicas.

Quando se pretende empregar o sacarose-6-éster na produção da sucralose, as misturas de reacção de pós-acilação contêm S-6-E, solvente aprótico polar, co-solvente e 1 , 3~di(h i drocarbóx i)- 1,1,3,3-tetra(hidrocarbi1)di estanhooxano ou diéster de diestanhooxano (DSDE), que é o produto final que contém estanho da sequência de reacções. Os produtos S-6-E • podem ser recolhidos das misturas por meio de uma variedade de técnicas. Por exemplo, os solventes voláteis podem ser removidos por técnicas evaporativas e/ou evaporativas sob vácuo para produzir um xarope ou uma goma gue consiste essencialmente em S-6-E e DSDE. 0 derivado de sacarose pode ser então isolado por precipitação ou por cristalização a partir de um solvente onde é insolúvel, mas onde o DSDE é solúvel. Alternativarnente, o co-solvente relativamente volátil pode ser removido por evaporação e o DSDE extraído (para reciclagem) a partir do solvente polar aprótico por meio de um solvente nao-miscível adequado, tal como é divulgado em Vernon et al. , citado anteriormente. A evaporação do solvente aprótico polar produzirá um xarope ou uma goma que consiste essencialrnente em S-6-E e no solvente aprótico polar. 0 sólido S-6-E pode ser isolado por técnicas de precipitação ou de cristalização.

Um modo preferido para a prática deste invento envolve a produção do xarope isento de DSDE descrito atrás, o qual possui cerca de uma a duas partes de DMF por parte de S-6-E (p/p). Este xarope é totalmente adequado para a preparação de sucralose-6-ésteres e sucralose por cloração (tal como o processo de cloração descrito no Pedido de Patente Norte Americano oopendente com o NQ de Série 382.147, 1MPROVED SUCROSE-6-ESTER CHLOR1NAT1ON, depositado em 18 de Julho de 1989, por R, E. Walkup, Ν. M. Vernon, e J. L. Navia, e atribuído ao mesmo requerente deste pedido.

prooesso do invento proporciona o S-6-E oom rendimentos de cerca de 75 até cerca de 95. Os produtos nâo cristalizados contêm normalmente quantidades vestigiais de sacarose residual e grandes quantidades de diésteres de sacarose. Os monoésteres de sacarose com locais de ligação alternativos não são normalmente produzidos por este processo. Por exemplo, os rendimentos de S-6-E normais para os casos do acetato e do benzoato variam entre 86 e 94%. Os diésteres de sacarose, cuja quantidade varia normalmente entre oerca de 3 e cerca de 10% da sacarose original, e cerca de 0,5% a cerca de

1,5% da sacarose original, são recolhidos na forma não reagida.

Uma descrição ilustrativa pormenorizada do processo do invento é apresentada para um caso específico que envolve DBTO como o óxido de di (hi drocarbi Destanho, DMF como solvente polar aprótioo, n-heptano como co-solvente e anidrido benzóico como agente de acilação.

A sacarose (1,00 equiv. molar) e DBTO (1,05 equiv. molar) foram suspensos em DMF (cerca de 6 ml por grama cie sacarose) e n-heptano (cerca de 3 ml por grama de sacarose) e a mistura foi submetida a refluxo vigorosamente e foi agitada durante três horas. A mistura estava isenta de sólidos após cerca de 30 minutos, e a temperatura de reacção foi de 98^,::'C. A água removida da mistura de reacção por co-destilação foi separada por meio de um separador de água de Dean-Stark e foi analisada pelo método de Karl Fischer. Corresponde a 104% da teoria (base de uma parte de ãgua por parte de óxido de estanho), A solução de DBSS foi arrefecida num banho de gelo, foi tratada gota a gota com uma solução de anidrido benzóico (1,10 equiv. molar) em DMF e depois foi agitada durante várias horas, primeiro a temperaturas do banho de gelo e depois à temperatura ambiente. A mistura de produto em bruto, que continha essencialmente saoarose-6-benzoato, dibenzoato de diestanhooxano (DSDB), DMF e n-heptano, foi então tratada oom água e foi extraída com ciclohexano (cerca de 15 ml por grama de sacarose) para remover o DSDB, de acordo com os ensinamentos de Vernon et al., citados anteriormente. A solução de DMF foi então sujeita a evaporação rotativa sob alto váouo para remover o n-heptano, a água e uma porção da DMF, para produzir um xarope com um rendimento de 95,9% de S-6-B, conforme foi determinado por CLAR. A análise de CLAR também mostrou que o xarope nao continha nenhuma outra espécie de monobenzoato de sacarose e que continha dibenzoatos de sacarose com um rendimento de 3,5?% e uma recolha de sacarose de 0,46%. 0 conteúdo em estanho do xarope foi de 0,1%, conforme determinado por

espectrofotometria. Este xarope é adequado para cloração, para produzir sucralose-6-benzoato.

Os exemplos seguintes ilustram o invento:

Exemplo 1

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE D1OCTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E HEPTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, oom uma capacidade de 1000 ml, equipado oom um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose, 75,8 g (210 mmoles) de óxido de dioctilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de η,-heptano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (98^,::'C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de água foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi analisada pelo método de Karl Fischer (4,03 g, 224 mmoles, 107% de teoria).

A solução foi arrefecida até cerca de 5^c'C, foi tratada gota a gota oom 49,8 g (220 mmoles) de anidridido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 60 minutos a cerca de 5^,='C. A formação de S-6-B (R^ 0,5) e o desaparecimento da sacarose (R^ 0,2) foram seguidos por SiO^ CCF (15:10:2, CHCl^-CH^CH-H^O, pulverizado com H^SO^ etanolico a 5% e carregado).

Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com água (50 ml), foi extraída com ciclohexano (2x500 ml) para remover os sub-produtos de estanho, e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 30^K'C) para produzir um óleo viscoso castanho claro que

continha 80,4 g (180 mmoles, 90,1% de rendimento) de sacarose-6-benzoato, conforme determinado por CLAR. O óleo, conforme foi mostrado por AA espectrofotometria, continha 0,1% de estanho.

Exemplo 2

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIQCTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E 1SOOCTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo» foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose, 75,8 g (210 mmoles) de óxido de dioctilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de (2,2,4-trimetilpentano) de isooctano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (10T'^:,C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de água foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi analisada (Karl Fischer) (3,99g, 222 mmoles, 106% do teórico).

A solução foi arrefecida até cerca de 5^,='C, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidridido benzóico dissolvidos ern 50 ml de DMF gelada e foi agitada durante mais 3 horas a cerca de 5^,::'C. A formação de sacarose-6 -acetato (R^ 0,4) foi seguida por utilização dc sistema de CCF descrito no Exemplo 1.

Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com água (50 ml), foi extraída com ciclohexano (2x500 ml) e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 30“C) para produzir um óleo viscoso acastanhado, o qual continha 60,3 g (157 mmoles, 78,5% de rendimento) de sacarose-6-acetato, conforme determinado por

análise de CLAR. A espectrofotometria AA apresentou um conteúdo de em estanho de 0,2% para este óleo»

Exemplo 3

PREPARAÇAO DE SACAROSE-6-BENZOATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E CICLOEXANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e oom um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose, 52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 100 ml de cicloexano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (93^,:''C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas. Os conteúdos do separador de água foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi analisada pelo método Karl Fischer (3,97 g, 221 mmoles, 105% do teórico).

A solução foi arrefecida até cerca de 5^c:'C, foi tratada gota a gota oom 49,8 g (220 mmoles) de anidridido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, & foi agitada durante mais 30 minutos a cerca de 5°C, Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com 50 ml de água, foi extraída com 1000 ml de ciclohexano e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de ãgua de 30°C) para produzir um óleo viscoso cor de bronze claro, o qual continha

84,2 g (188 mmoles, 94,4% de rendimento) de sacarose-6-benzoato, conforme determinado por análise de CLAR.

Exemplo4

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA Ε BENZENO

Urn frasco de funde redondo, de três tubuladuras, oom uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose, 52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de benzeno, A suspensão foi aquecida até ao refluxo (1Q6“C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 2 horas.

A mistura foi arrefecida até cerca de 5'''C, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidridido acético dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 30 minutos a cerca de 5^,:;,C. Após agitação durante 3,5 dias à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reaccão foi tratada com 50 ml de H„O, foi extraída com 1000 ml de z ciclohexano para remover os sub-produtos de estanho e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banhe de ãgua de 30^c,C) para produzir um óleo viscoso cor de bronze claro, o qual continha 64,5 g (168 mmoles, 83,9% de rendimento) de sacarose-6-benzoato, conforme determinado por análise de CLAR,

Exemplo 5

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E HEXANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, corn um termómetro e com um separador de ãgua de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 100 ml de n-hexano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (77^,::'C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 24 horas.

A mistura foi arrefecida até cerca de 5°C, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidridido acético dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 60 minutos a cerca de 5^,::,C. Após agitação durante 90 minutos à temperatura ambiente sob ãrgon, a mistura de reaoção foi filtrada (gravidade, papel canelado), foi tratada com 50 ml de H^O, foi extraída com ciclohexano (1 x 1000 ml) e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 30^,::,C) para produzir um óleo viscoso acastanhado, o qual continha 58,7 g (153 mmoles, 76,4% de rendimento) de sacarose-6-acetato, conforme determinado por análise de CLAR.

Exemplo 6

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E HEPTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com urn termómetro e com um separador de ãgua de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de rv-heptano, A suspensão foi aquecida até ao refluxo (98°C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de ãgua foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi analisada (Karl Fischer) (3,81 g, 212 mmoles, 101% do teórico). A solução foi arrefecida até cerca de 5^OC, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidrido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 60 minutos a cerca de 5^r’C. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob ãrgon, a mistura de reacção foi tratada com água (50 ml), foi extraída com ciclohexano (1 x 1000 ml) para remover os sub-produtos de estanho, e a DMF foi evaporada (evaporador

rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 30^i:,C) para produzir um óleo viscoso amarelo pálido, o qual contém 65,5 g (171 mmoles, 85,3% de rendimento) de sacarose~õ~ -acetato, conforme determinado por CLAR.

Exemplo 7

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA Ε HEPTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, oom um termómetro e oom um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de .n-heptano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (98''C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de água foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi submetida a análise cie Karl Fischer (3,31 g, 218 mmoles, 104% do teórico).

A solução foi arrefecida num banho de gelo, foi tratada gota a gota oom 49,8 g (220 mmoles) de anidrido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 2 horas às temperaturas do banho de gelo. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com água (50 ml), foi extraída com ciclohexano (1 x 1000 ml) e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 3O'^JC) para produzir um óleo viscoso amarelo pálido, o qual continha 85,6 g <192 mmoles, 95,3% de rendimento) de sacarose-6-benzoato, conforme determinado por CLAR. 0 óleo continha 0,1% de estanho, conforme foi mostrado por espectrofotometria

AA.

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DXBUTILFSTANHO, DIMETILFORMAMIDA E METIL ETIL CETONA

Um frasco d© fundo redondo, d© três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) d© óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de metil ©til cetona. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (110°C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas .

Nao se formou uma camada de água separada. Ao fim de 1 hora e 2 horas de tempo de refluxo, os conteúdos do separador de água foram removidos e adicionou-se ao mesmo tempo uma quantidade suficiente de metil etil cetona (cerca de 25 ml) ao meio de reacção, para manter uma temperatura de 108 -1 12^c,C. Os conteúdos do separador de água após um tempo de refluxo de 3 horas foram removidos e combinados com as duas primeiras amostras. A determinação pelo método de Karl Fischer encontrou 3,30 g (183 mmoles, 87% do teórico) de água.

A solução foi arrefecida num banho de gelo, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidrido acético dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 30 minutos às temperaturas do banho de gelo.

Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob argon, a mistura de reacção foi submetida a evaporação rotativa (água-aspirador de água, temperatura do banho de ãgua de 60°C) para remover a metil etil cetona, foi tratada com 100 ml d® DMF e com 50 ml de agua e foi extraída com cicloexano (1 x 1000 ml), para remover os sub-produtos de organo-estanho. A evaporação da DMF (evaporador rotativo, vácuo por meio de

bomba mecânica, banho de água de 30^,::,C) produziu um óleo viscoso escuro, o qual continha 56,2 g (146 mmoles, 73,1% de rendimento) de sacarose-6-acetato e 4,68 g (13,7 mmoles, 6,84% de recolha) de sacarose, conforme determinado por análise de CL AR.

PREPARAÇÃO DE SACARQSE-6-ACETATQ, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUT1LESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E ISOOCTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado oom um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de isooctano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (100‘^:,C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de água foram removidos, foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi submetida a análise de Karl Fisoher (4,20 g, 233 mmoles, 111% do teórico).

A solução foi arrefecida num banho de gelo, foi tratada gota a gota com 22,5 g (220 mmoles) de anidrido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 60 minutos, sob ãrgon, às temperaturas do banho de gelo. O sistema de CCF descrito no Exemplo 1 indicou que a conversão estava concluída ao fim deste período.

A mistura de reacção foi tratada com 50 ml de foi extraída com 1 000 ml de ciclohexano e a DMF foi remoz vida (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 30^,::'C) para produzir um óleo viscoso amarelo pálido, o qual continha 60,6 g (158 mmoles, 78,8% de rendimento) de sacarose-6-acetato, conforme determinado por CLAR.

Exemplo 10

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E BENZENO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 2000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 200 g (0,584 mole) de sacarose, 153 g (0,613 mole) de óxido de dibutilestanho, 700 ml de DMF e 200 ml de cicloexano. A suspensão foi aquecida até ac refluxo (88C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 5 horas. O separador de água foi drenado na medida do necessário, simultaneamente com a adição de porções de 25 ml de cicloexano à mistura de reacção, a fim de manter uma temperatura de 92-3'^:;,C. Os conteúdos combinados do separador de água foram dissolvidos em isopropanol anidro e foram submetidos a análise de água de Karl Fischer (12,2 g, 0,676 mole, 110% do teórico).

A solução foi arrefecida até cerca de 5“C, foi tratada gota a gota durante 10 minutos com 65,6 g (0,643 mole) de anidrido acético (temperatura máxima de 10^,:;'C) e foi agitada durante mais 60 minutos, a 5~1G'^::'C, sob árgon, 0 sistema de CCF descrito no Exemplo 1 indicou que a conversão pareceu estar concluída ao fim deste período.

A mistura de reacção foi tratada com 50 ml de Η?Ο e foi extraída com ciclohexano (500 ml). As camadas foram separadas e a camada de cicloexano foi descartada. A camada de DMF foi então tratada com mais 50 ml de H^O e com 250 ml de DMF e foi ainda extraída com cicloexano (3 x 500 ml). As camadas de cicloexano foram descartadas e a camada de DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de 3G'^::'C) para produzir um óleo viscoso amarelo pálido, o qual continha 198 g (0,517 mole, 88,4% de

rendimento) de sacarose-6-acetato, conforme determinado por CLAR. A espectrofotometria AA determinou que o óleo continha 0,08% de estanho.

Exemplo 11

PREPARAÇAO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, N-METIL-2-PIRROLIDONA E CICLOEXANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, oom um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de N-metil-2 -pirrolidona e 200 ml de isooctano. A mistura foi submetida a refluxo durante 5,5 horas (9O'^::,C de temperatura de reacção). A suspensão tornou-se homogénea ao fim de 4 horas. Os conteúdos do separador de água foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi submetida a análise de Karl Fischer (3,63 g, 201 mmoles, 95,9% do teórico).

A solução foi arrefecida até cerca de 5^,::'C, foi tratada gota a gota durante 15 minutos com 22,5 g (220 mmoles) de anidrido acético dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 30 minutos a 3-5'^:,C. Após mistura durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com 50 ml de H^O, foi extraída com 2 x 500 ml de ciclohexano e a camada de metilpirrolidona foi evaporada (evaporador rotativo, bomba de vácuo mecânica, banho de água de 45''C) para produzir um óleo viscoso acastanhado, o qual continha 64,1 g (167 mmoles, 83,4% de rendimento) de sacarose-6 -acetato, conforme determinado por análise de CLAR. A espectrofotometria AA mostrou que o óleo continha 0,1% de estanho.

Exemplo 12

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO SÓLIDO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMET1LFORMAMIDA E BENZENO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF © 200 ml de benzeno. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (1O7’'C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 2 horas. Os conteúdos do separador de ãgua foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi submetida a análise de Karl Fischer (3,66 g, 203 mmoles, 96,9% do teórico).

A solução foi arrefecida num banho de gelo, foi tratada gota a gota durante 30 minutos com 49,8 g (220 mmoles) de anidrido benzoico dissolvidos em 50 ml de DMF gelada, e foi agitada durante mais 30 minutos à temperatura do banho de gelo. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, os dois solventes foram removidos por evaporação rotativa (vácuo por aspirador de ãgua, banho de 50“C seguido de vácuo por bombagem mecânica, banho de 30“C) para produzir um óleo viscoso que foi tratado no evaporador rotativo com 250 ml de acetona, 0 aquecimento até cerca de 50^wC produziu uma solução transparente a partir de sacarose-6-benzoato que cristalizou prontamente por arrefecimento à temperatura ambiente.

O produto foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado frito grosseiramente, foi lavado com acetona (2 x 100 ml) e foi seco no vácuo (50^,::'C/0,5 mm de Hg/16 horas) para produzir 70,0 g de um sólido quase branco, o qual consistia em 98,1% de sacarose-6-benzoato (68,7 g, 154 mmoles, 76,9% de rendimento), conforme mostrado por análise de CLAR.

A espeotrofotometria AA mostrou que o sólido continha 0,43% de estanho.

Exemplo 13

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E CLOROFÓRMIO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado oom um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mrnoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 250 ml de clorofórmio. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (1O3'^::,C de temperatura de reacção, 87^,::'C de temperatura de vapor do separador de agua) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas.

À temperatura ambiente, a solução foi tratada numa porção com 22,5 g (220 mmoles) de anidrido acético. Uma exotermia lenta elevou a temperatura da reacção desde 23“C até 3O’^::'C, durante cerca de 15 minutos. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com H^O (50 ml), fci extraída ccm cicloexano (2 x 1000 ml) para remover os sub-produtos de estanho, e a camada de DMF foi evaporada para produzir um óleo viscoso castanho escuro, c qual continha 56,0 g (146 mmoles, 72,9% de rendimento) de sacarose-6-acetato, conforme mostrado por análise de CLAR. A espeotrofotometria AA mostrou que o óleo continha 0,1% de estanho.

Exemplo 14

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO SÓLIDO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA Ε HEPTANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, oom uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose,

52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF © 200 ml de n-heptano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (98’'C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas. Os conteúdos do separador de ãgua foram dissolvidos em isopropanol anidro e a água foi submetida a análise pelo método de Karl Fischer (3,39 g, 288 mmoles, 89,8% do teórico).

A solução foi tratada numa porção à temperatura ambiente oom 49,8 g (220 mmoles) de anidrido benzóico dissolvidos em 50 ml de DMF. Uma exotermia lenta elevou a temperatura de reacção desde de 26°C até 3O'^::,C durante oerca de 20 minutos. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob argon, os dois solventes foram removidos por evaporação rotativa (vácuo por aspirador de água, banho de 40^,::'C seguido de vácuo por bombagem mecânica, banho de 3O'^::,C) para produzir um óleo viscoso que foi tratado no evaporador rotativo com 250 ml de acetona. 0 aquecimento desta mistura até cerca de 50°C produziu uma solução transparente a partir de sacarose-6-benzoato que cristalizou prontamente por arrefecimento à temperatura ambiente, produto foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado frito grosseiramente, foi lavado com acetona (2 x 100 ml) e foi seco no vácuo (50'’C/0,5 mm de Hg/14 horas) para produzir 69,3 g de um sólido branco, o qual consistia em 97,0% de sacarose-6-benzoato (67,2 g, 151 mmoles, 75,3% de rendimento), conforme mostrado por análise de CLAR. A espectrofotornetria AA determinou que o sólido continha 0,40% de estanho.

*'· * *

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACΕΤΑΤΌ SÓLIDO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E CICLOEXANO

Um frasco de fundo redondo, de quatro tubuladuras, com uma capacidade de 2000 ml, equipado com um agitador mecânico, com um termómetro e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 200 g (0,584 mole) de sacarose, 153 g (0,613 mole) de óxido de dibutilestanho, 700 ml de DMF e 100 ml de cicloexano. A suspensão foi aquecida até ao refluxo (1Q0^,:;‘C de temperatura de reacção) e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 5 horas, A camada inferior do separador de água foi removida na medida do necessário, simultaneamente com a adição de cicloexano (total de 25 ml), a fim de manter uma temperatura de 100-1 ^,::,C, Os conteúdos combinados do separador de água foram submetidos a análise de água pelo método de Karl Fischer (11,7 g, 0,651 mole, 106% do teórico).

A mistura foi arrefecida até cerca de -k°C por utilização de um banho de gelo-acetona seco, foi tratada gota a gota durante 40 minutos com 64,4 g (0,631 mole) de anidrido acético (temperatura máxima de -1) e foi agitada durante mais 20 minutos a cerca de -2“C. O sistema de CCF descrito no Exemplo 1 indicou que a conversão pareceu estar concluída ao fim deste período.

Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi tratada com 20 ml de H^G e foi extraída com ciolohexano (1 x 500 ml, seguidos por 1 x 250 ml). As camadas de cicloexano foram descartadas. A camada de DMF foi então tratada com mais 20 ml de H_?0 e foi ainda extraída com cicloexano (2 x 250 ml). As camadas de cicloexano foram descartadas e a camada de DMF foi evaporada (evaporador • rotativo, vácuo por meio de bomba mecânica, banho de água de - 30°Ο para produzir um óleo viscoso cor de bronze escuro, o qual continha 197 g (0,513 mole, 87,9% de rendimento) de

sacarose-6 -acetato, conforme determinado por análise de CLAR. A espectrofotometria AA determinou que o óleo continha 0,1% de estanho.

O xarope preparado anteriormente foi combinado com uma amostra semelhante que continha 101 g (0,263 mole) de saoarose-6-aoetato, e removeu-se a maior quantidade possível de DMF residual (evaporador rotativo, vácuo por bombagem mecânica, banho de água de 5O’'C). 0 resíduo foi dissolvido em metanol quente (300 ml), foi arrefecido até cerca de 5“C, foi germinado com cristais de saoarose-6-acetato, foi deixado em repouso a 5°C e foi filtrado por utilização de um filtro de vidro sinterizado frito de uma forma grosseira. 0 bolo de filtragem foi misturado novamente com 200 ml de metanol, foi filtrado e o bolo de filtragem foi lavado com 100 ml de metanol. Após secagem no vácuo (25C/0,5 mm de Hg/18 horas), obtiveram-se 246 g de um sólido quase branco, o qual consistia de 82,4% de sacarose-6-acetato (203 g, 0,528 mole, 68,0% de recolha), 1,3% de sacarose e 2,5% de diacetatos de sacarose, conforme mostrado por análise de CLAR. Gás cromatográfico e a análise de Karl Fischer mostrou que o sólido também continha uma quantidade significativa de metanol (5,8%), DMF (3,3%) e água (1 ,1 %).

Uma amostra de 100 g do sólido em bruto (82,4 g, 0,215 mole, de S-6-A) foi tratada com 5 g de carvão activado em 550 ml de metanol ao refluxo durante 10 minutos. O carvão foi removido por filtração e o bolo de carvão foi lavado com 150 ml de metanol quente. 0 filtrado e as lavagens foram combinados, concentrados para um volume de cerca de 500 ml, arrefecidos até 10“C e germinados. O produto foi filtrado, re-dissolvido imediatamente em 550 ml de metanol ao refluxo, concentrado até um volume de 500 ml, arrefecido até cerca de 1Q“C e deixados em repouso durante a noite. 0 sólido branco obtido deste modo foi filtrado, lavado com metanol quente (100 ml) e foi seco sob vácuo (50^c'C/0,5 mm de Hg/16 horas) para produzir um produto (74,4 g) que, conforme foi

deíerminado por uma combinação de análises, consistia em 90,2% de sacarose-6-acetato (67,1 g, 0,175 mole, 81,3% de recolha de sólido em bruto de base e 55,3% de recolha de xarope de DMF extraído de base), 0,6% de sacarose, 1,7% de diacetatos de sacarose, 6,8% de metanol e 0,2% de água. Descobriu-se que o conteúdo de metanol do sacarose-6-acetato sólido preparado desta maneira não pode ser diminuído por extensão da secagem no vácuo.

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO SÓLIDO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E TOLUENO

Um frasco de fundo redondo, de uma tubuladura, com urna capacidade de 2000 ml, equipado com um agitador magnético e com um separador de água de Dean-Stark que possui na sua parte superior um condensador de refluxo, foi carregado com 100 g (292 mmoles) de sacarose e com 400 ml de DMF. Esta mistura foi aquecida e agitada a 9O'^;;'C (banho) até ficar homogénea (aproximadamente 10 minutos),

A solução foi tratada com 73,6 g de (26 mmoles) de óxido de dibutilestanho e 50 ml de tolueno e a suspensão produzida deste modo foi aquecida a 110“C (banho) durante 1,5 horas, seguida por um aquecimento adicional de 125''C (banho) durante 1,5 horas. Durante este período de aquecimento, aplicou-se um ligeiro vácuo ao sistema para produzir refluxo.

Os conteúdos do separador de água foram drenados, na medida do necessário, com a adição simultânea de tolueno (total de 30 ml) para assegurar um refluxo adequado,

A solução escura assim obtida foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi tratada numa porção oom 69,4 g (307 mmoles) de anidrido benzóico. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, os solvente foram removidos por evaporação rotativa (vácuo por bombagem mecânica, banho de

água de 5O'^::'C) para produzir um xarope que foi tratado no evaporador rotativo com 500 ml de acetona. O aquecimento até cerca de 50“C produziu uma solução a partir da qual o sacarose-6 -benzoato foi induzido a cristalizar por arrefecimento até a temperatura ambiente por germinação.

A mistura foi diluída oom 250 ml de acetona, foi agitada durante 2 horas a 0™5^,::,C e foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado frito grosseiramente. O produto foi misturado novamente duas vezes em 100 ml de acetona, foi re-filtrado e o bolo de filtragem foi lavado com 50 ml de acetona. A secagem no vácuo (25°C/0,5 mm de Hg/14 horas) produziu 103 g de um sólido branco, o qual consistiu em 92,3% de sacarose-6-benzoato (95,0 g, 213 mmoles, 72,9% de rendimento) , conforme foi determinado por análise de CLAR.

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-BENZOATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E TETRAIDROFURANO

Um frasco de fundo redondo, de três tubuladuras, com uma capacidade de 1000 ml, equipado com um agitador mecânico, com ujti termómetro, com um funil de gotejamento equalizador de não-pressão e com um separador de água-solvente de Kontes Glassware (catálogo #535800-000) que possui na sua parte superior urn condensador de refluxo, foi carregado com 68,5 g (200 mmoles) de sacarose, 52,3 g (210 mmoles) de óxido de dibutilestanho, 400 ml de DMF e 200 ml de tetraidrofurano (THF). A suspensão foi aquecida até ao refluxo e a solução transparente resultante foi submetida a refluxo durante 7,5 horas.

Não se formou uma camada de água separada no separador de agua. A aproximadamente intervalos de 30 minutos, os conteúdos do separador de água foram drenados e adicionou-se ao mesmo tempo uma quantidade suficiente de THF

(375 ml no total) para manter uma temperatura de reacção de 10Q±2’^;’C e uma temperatura de vapor do separador de água de 82±^WC. Os conteúdos combinados do separador de água foram analisados pelo método de Karl Fischer (3,54 g, 197 mmoles, 93,7% do teórico) .

A solução foi tratada numa porção à temperatura ambiente durante 20 minutos oom 49,8 g (220 mmoles) de anidrido benzóico dissolvidos ern 50 ml de DMF, Uma exotermia lenta elevou a temperatura de reacção desde de 19^,;;'C até 25'^::,C. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob árgon, a mistura de reacção foi tratada com água (50 ml), foi extraída com cioloexano (1 x 1000 ml) e a DMF foi evaporada (evaporador rotativo, vácuo por bombagem mecânica, banho de água de 3Q“C), para produzir um óleo viscoso castanho escuro, o qual continha 69,9 g (157 mmoles, 78,4% de rendimento) de sacarose-6-benzoato, conforme analisado por análise de CLAR.

Exemplo 18

PREPARAÇÃO DE SACAROSE-6-ACETATO, POR UTILIZAÇÃO DE ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO, DIMETILFORMAMIDA E CIOLOEXANO, COM

DEMONSTRAÇÃO DA RECICLAGEM DO ÓXIDO DE DIBUTILESTANHO

Sacarose (100 g, 292 mmoles) foi tratada com 76,3 g (307 mmoles) de óxido de dibutilestanho e foi convertida em sacarose-6-acetato (84,4 g, 220 mmoles, 75,3% de rendimento) , essencialmente da forma descrita nc exemplo 10, excepto que os extractos de cioloexano combinados e evaporados que continham o 1,3-diaceti1-1,1,3,3-tetrabutiIdiestanhooxano ou o diacetato de diestanhooxano (DSDA) foram adicionados a 60“C a 13,0 g (325 mmoles) de hidróxido de sódio em 250 ml de água. Após remoção do ciclcexanc residual por destilação à pressão atmosférica, a mistura produzida deste modo foi arrefecida até 3O'^::'C, foi filtrada (cesto centrífugo) e o óxido de dibutilestanho recolhido (DBTO) foi lavado com água (3 x 100 ml), O peso húmido de sólido recolhido foi de 81,8 g.

DBTO recolhido foi empregue para produzir uma segunda recolha de sacarose-6-acetato e c DBTO fci recolhido ainda mais uma vez. Preparou-se então uma terceira recolha de sacarose-6-acetato com o DBTO recolhido duas vezes. Os dados completos para este conjunto de três reacções sequenciais são apresentados a seguir.

	Ori ai nal	Primei ra Reciclaqern	Segunda Reciclaqern
Sacarose (g)	100	100	100
Sacarose (mmoles)	292	292	292
Sacarose (equiv)	1 ,00	1 ,00	1 ,00
Reciclagem de DBTO (g)		75,Γ	74,8'

Reciclagem de DBTO (mmoles) ---	302	301
DBTO fresco (g)	76,3	1 ,20	1 ,50
DBTO fresco (mmoles)	307	4,82	6,03
DE5TO total (mmoles)	307	307	307
DBTO total (equiv)	1 ,05	1 ,05	1 ,05
DMF (ml)	400	350	350
Cicloexano (ml)	75	75	65
Anidrido (g)	39,6	36,4	34,4
Anidrido (mmoles)	387	357	337
Anidrido (equiv)	1 ,33	1 ,22	1,15
S-6-A (g)	84,4	88,2	90,5
S-6-A (mmoles)	220	230	236
S-6-A (equiv)	75,3	78,7	80,7
* base seca

O seguinte quadro apresenta os pormenores experimentais e produções para os exemplos 1-17;

PRODUÇÃO OE SACAROSE-6-ÉSTER

EXEMPLO ALQUILO	SOLV	COSOLV	temp^£ tempo'	ÁGUA^	ÉSTER^-'	’ TEMP° TEMPO¹	ISQL° .	RENDIMEN
1	octilo	DMF	heptano	98	3	107	B	5/25	1,0/16	NÃO	90,1
2	octilo	DMF	isooctano	101	3	106	A	5/25	3,0/16	NÃO	78,5
3	butilo	DMF	ciclohex	93	9	105	B	5/25	0,5/16	NÃO	94,4
4	butilo	DMF	benzeno	106	2	NA	A	5/25	0,5/84	NÃO	83,9
5	butilo	DMF	hexano	77	24	NA	A	5/25	1,0/1,5 NÃO	76,4
6	butilo	DMF	heptano	98	3	101	A	5/25	1,0/16	NÃO	85,3
7	butilo	DMF	heptano	98	3	104	B	5/25	2,0/16	NÃO	95,9
8	butilo	DMF	MEK	110	3	87	A	5/25	0,5/16	NÃO	73,1
9	butilo	DMF	isooctano	100	3	111	A	5/-	1,0/-	NÃO	78,8
10	butilo	DMF	ciclohex	92	5	110	A	5/-	1,0/-	NÃO	88,4
11	butilo	NMP	ciclohex	90	5,5	96	A	5/25	0,5/16	NÃO	83,4
12	butilo	DMF	benzeno	107	2	97	B	5/25	0,5/16	SIM	76,9
13	butilo	DMF	CHC1₃	103	3	NA	A .	25	16	NÃO	72,9
14	butilo	DMF	heptano	98	3	90	B	25	16	SIM	75,3
15	butilo	DMF	ciclohex	100	5	106	A	-2/25	1,0/16	SIM	87,9^IU
16	butilo	DMF	tolueno	NA	3	NA	B	25	16	SIM	72,9
17	butilo	DMF	THF	100	7,5	94	B	25	16	NÃO	78,4

Notas para o Quadro

Grupo alquilo de ligação a estanho, ?

Temperatura de reacção em ’’C para a formação do aduoto de sacarose-dialquilestanho,

2»

Tempo de reacção em horas para a formação do aducto de sacarose-di alquilestanho, ó

^!' Percentagem do H^Q teórico (base de uma unidade de H^O por unidade de DBTO) produzida durante a formação do aduto de sacarose-dialquilestanho (método de Karl Fischer).

Preparado ο sacarose-6-éster. B é benzoato e A é acetato.

Temperatura em ’^;:'C empregue na etapa de aci lação.

Tempo em horas empregue na etapa de acilação.

Um sim nesta coluna significa que o produto foi isolado como um sólido purificado.

Rendimento em percentagem com base na determinação de CLAR

Este rendimento é para o produto no xarope purificado.

Claims

Processo para a preparação de 1,3-di-(6-0-sa~ caros©)-1 ,1,3,3~tetra(hi drocarbi Ddiestanhoxano , caracterizado por compreender a reacção de sacarose com um óxido de di (hi drocarbi Destanho num veículo de reacção orgânico inerte com remoção da ãgua, durante um período de tempo e a uma temperatura suficientes.

Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o óxido de di(hidrocarbiDestanho ser um óxido de dia1quilestanho.

3ã

Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o óxido de dialquilestanho ser o óxido de dibutilestanho ou dioctilestanho.

4ã

Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o veículo de reacção orgânico inerte ser uma mistura de um solvente aprotico polar e de um líquido orgânico (D que produz uma mistura oom o solvente polar aprotico, com o óxido de di(hidrocarbiDestanho e com a sacarose, a qual entra em refluxo a uma temperatura de reacção interna que pode variar entre cerca de 75^,::,C e cerca de 125°C, (2) que é capaz d© co-destilar a ãgua produzida pela condensação do óxido de di (hi drocarbi Destanho e da sacarose, e (3) que promove a solubilidade do óxido de di (hidrocarbi Destanho.

... _5â ~

Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o veículo de reacção orgânico inerte ser uma mistura de um solvente aprótico polar e de um líquido orgânico (1) que produz uma mistura com o solvente polar aprótico, com o óxido d© di(hidrocarbiDestanho e com a sacarose, a qual entra em refluxo a uma temperatura de reacção interna que pode variar entre cerca de 75°C e cerca de 125'^::'C, (2) que é capaz de co~destilar a água produzida pela condensação do óxido de di (hidrocarbi Destanho e da sacarose, e (3) que promove a solubilidade do óxido de di (hidrocarbi Destanho,

- Processo de acordo oom a Reivindicação 3, caracterizado por o veículo de reacção orgânico inerte ser uma mistura de um solvente aprótico polar e de um líquido orgânico (D qu® produz uma mistura com o solvente polar aprótico, com o óxido de di(hidrocarbiDestanho e com a sacarose, a qual entra em refluxo a urna temperatura de reacção interna que pode variar entre cerca de 75^,::'C e cerca de 125'^::'C, (2) que é capaz de co-destilar a água produzida pela condensação do óxido de di(hidrocarbiDestanho e da sacarose, e (3) que promove a solubilidade do óxido de di (hi drocarbi Destanho.

- 7ã Processo de acordo ccm a Reivindicação 4, caracterizado por o solvente polar aprótico ser a N, N-dimetilformarnida ou a N,Ν-metilpirrolidona e por c referido líquido orgânico ser um hidrocarboneto clorado, um hidrocarboneto saturado, um hidrocarboneto aromático, uma cetona, ou um éter.

8â Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por o solvente polar aprôtico ser a N,N-dimeti1formamida ou a Ν,N-metiIpirrolidona e por o referido líquido orgânico ser um hidrocarboneto clorado, um hidrocarboneto saturado, um hidrocarboneto aromático, uma cetona, ou um éter.

- ga Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por o solvente polar aprôtico ser a N, N-dimeti1formamida ou a Ν,N-metiIpirrolidona e por o referido líquido orgânico ser um hidrocarboneto clorado, um hidrocarboneto saturado, um hidrocarboneto aromático, uma cetona, ou um éter.

- 10ã Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o referido líquido orgânico ser um membro seleccionado dentro do grupo que consiste em hexano, heptano, octano, ciclohexano, benzeno, tolueno, clorofórmio, metil etil cetona e tetraidrofurano.

- 11 ã Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido líquido orgânico ser um membro seleccionado dentro do grupo que consiste em hexano, heptano, octano, ciclohexano, benzeno, tolueno, clorofórmio, metil etil cetona e tetraidrofurano.

- 12a ~

Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por o referido líquido orgânico ser um membro seleccionado dentro do grupo que consiste em hexano, heptano, octano, ciclohexano, benzeno, tolueno, clorofórmio, metil etil cetona e tetraidrofurano.

·· 13ã Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o produto 1,3-di-( 6-0-sacarose)-1,1,3,3-tetra (hidrocarbi1)diestanhoxano ser submetido à fase adicional de reacção com um agente de acilação a uma temperatura e durante um período de tempo suficientes para se produzir uma sacarose- 6 -éster.

- 14ã Processo de acordo com caracterizado por o agente de acilação ãcido carboxílico.

a Reivindicação ser um anidrido

13, de

- 15ã Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por o anidrido de ácido carboxílico ser o anidrido acético ou o anidrido benzóieo.