JPH04225992A - 新規白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、サッカロースを直接、ジ（ハイ
ドロカルビル）錫オキシドと反応させ、中間体、中でも
人工甘味料、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）製造
のための中間体として有用な６−Ｏ−サッカロースジス
タンオキサンを生成させることからなる、サッカロース
誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【発明の背景】サッカロース分子は３個の第１級ヒドロ
キシル基と５個の第２級ヒドロキシル基を有している。 それ故、ヒドロキシル基の反応も含めてサッカロース誘
導体を製造したい場合は、希望のヒドロキシル基だけを
反応させる、反応配向性が合成上大きな問題となる。例
えば人工甘味料４，１’，６’−トリクロロ−４，１’
，６’−トリデオキシガラクトサッカロース［スクラロ
ース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）］はサッカロースから、４
、１’及び６’の位置にあるヒドロキシル基を塩素で置
換して誘導する（同甘味料製造の際、４の位置の立体配
置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が逆転する。従って
得られる化合物はガラクトサッカロースになる。同化合
物、及びその合成法は、米国特許第４，３４３，９３４
号、第４，３６２，８６９号、第４，３８０，４７６号
、及び４，４３５，４４０号に開示されている。塩素原
子を希望の位置だけに配向させることは、特に置換され
るヒドロキシル基の反応性が異なる（２個が１級、そし
て１個が２級であり、更に６の位置にある第１級ヒドロ
キシル基は、最終生成物では置換されないので、合成は
更に複雑になる）。この甘味剤の製造については、サッ
カロース誘導体の合成に説明があるだけであり、ある特
定のヒドロキシル基、及びそれと類似のヒドロキシル基
だけを誘導するか、又は特定の数のヒドロキシル基だけ
を誘導することが要求されるが、後者の場合、特定のヒ
ドロキシル基だけが誘導されるとは限らない。商業的に
は例えば、サッカロース基体のモノエステル表面活性剤
が、サッカロース分子のモノ置換で製造されている。

【０００３】本発明は、例えば６−置換サッカロース誘
導体等のサッカロース化合物合成の改良された、そして
より効率的な方法を提供するものであり、同方法は、位
置選択性（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｒｉｖｅ）が高く、
反応を厳密に６−位置に配向させ、そしてモノ−置換誘
導体のみを製造することができる。この位置選択性（ｒ
ｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｒｉｖｅ）なる用語は、単一の主
要生成物が非常に得やすい反応を意味する（付加及び脱
離反応における有用な用語、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
３３，Ｎｏ．７，２６８４　−　６，Ｊｕｌｙ　　１９
６８参照）。

【０００４】ジスタンオキサンを基材として使用したサ
ッカロース−６−エステルの製造は、Ｎａｖｉａにより
、ＰＲＯＣＥＳＳ　　ＦＯＲ　　ＳＹＮＴＨＥＳＩＺＩ
ＮＧ　　ＳＵＣＲＯＳＥ　　ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ　
　ＢＹ　　ＲＥＧＩＯＳＥＬＥＣＴＩＶＥＲＥＡＣＴＩ
ＯＮ（位置選択的反応によるサッカロース誘導体の合成
法）の名称で、１９８８年、７月１８日、本出願と同じ
出願人によって出願された、米国特許出願番号（Ｕ．Ｓ
．Ｐａｔｅｎｔ　　Ａｐｐｌｌｉｃａｔｉｏｎ　　Ｓｅ
ｒｉａｌＮｏ．）第２２０，６４１号に初めて開示され
た。Ｎａｖｉａは適当なジ（ハイドロカルビル）錫を基
剤とした物質、例えばジブチル錫オキシド、ジオクチル
錫オキシド、ジブチル錫ジメトキシド等を、ヒドロキシ
ル基含有化合物、例えば１価アルコール、又は単純フェ
ノール類と組み合わせて、反応性のジスタンオキサン中
間体［即ち、１，３−ジ（ハイドロカルビルオキシ）−
１，１，３，３−テトラ（ハイドロカルビル）ジスタン
オキサン］を生成させ、得られた中間体をサッカロース
と反応させて、１，３−ジ（６−Ｏ−サッカロース）−
１，１，３，３−テトラ（ハイドロカルビル）ジスタン
オキサンが得られることを開示した。Ｎａｖｉａは又、
これらの有機錫−サッカロース付加体を適当な溶媒又は
溶媒混合物中、適当なアシル化剤で処理してサッカロー
ス−６−エステルが容易に得られることも記載している
。Ｎａｖｉａは更に、得られた単純エステル類を対応す
る無水物を使用して酢酸エステル及び安息香酸エステル
にし、この方法による活性基保護がスクラロース製造で
はコスト及び毒性の問題から、更に製造後の分離が容易
なために好ましいと述べている。このように、Ｎａｖｉ
ａが開示したジスタンオキサンを中間体にしたサッカロ
ース−６−エステル（以後Ｓ−６−Ｅと略記する）の製
造は、以下に示すように３段階からなっている（反応試
薬としてジブチル錫オキシド及びｎ−ブタノールを使用
した例を示す）：（１）ジブチル錫オキシド（ＤＢＴＯ
）を、化学量論的に大過剰のｎ−ブタノールと反応させ
、生成する水を共沸混合物として分離し、１，３−ジブ
トキシ１，１，３，３−テトラブチルジスタンオキサン
（ＤＢＤＳ）を生成させる（同化合物は１水和体として
存在することが示された）、（２）得られたＤＢＤＳを
サッカロースとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）中で反応させ、生ずる水とｎ−ブタノールとを除去し
て、１，３−ジ（６−Ｏ−サッカロース）−１，１，３
，３−テトラブチルジスタンオキサン、もっと普通には
ジブチルスタンオキシルサッカロースと呼ばれる（ＤＢ
ＳＳ）、を生成させる。次の段階のアシル化反応は、サ
ッカロースエステルの収率を最高にするにはヒドロキシ
ルが全く無い環境下に実施しなければならないので、こ
の反応中全てのｎ−ブタノール及び水を除去し、そして
ＤＭＦで置換しなければならない。 そして（３）得られたＤＢＳＳを化学量論的に僅かに過
剰なアシル化剤、例えば無水酢酸と反応させてサッカロ
ース−６−アシレート、例えばサッカロース−６−アセ
テート（Ｓ−６−Ａ）を生成させる。

【０００５】この反応順序に従ってＳ−６−Ａが好収率
で、未反応残存サッカロース、サッカロースジアセテー
ト、及びその他のサッカロースモノアセテートによる異
物混入を最小に抑えて製造される。

【０００６】工業化学分野の熟達者にとっては直ちに理
解できるように、上記した３段階法は、商業生産で実施
するには幾つかの欠点を有する。これらの欠点は、バッ
チ法で商業生産する必要がある場合特に深刻になる。第
１の欠点は、ＤＢＳＳ生成の際にｎ−ブタノールをＤＭ
Ｆで溶媒交換することである。同溶媒中ではＤＢＳＳは
温度に敏感であり（分解は約９０℃で始まるようである
）、その為に溶媒交換は、一部真空蒸留が必要であり、
しかも反応混合物中のｎ−ブタノールが減少するにつれ
、真空度を上げていく必要がある。ｎ−ブタノールの除
去を十分に行わないと、第３段階のアセチルの収率が悪
くなる。更に蒸留回収したｎ−ブタノールにＤＭＦ及び
水が混入して、その再使用がややこしくなる（経済的な
理由でｎ−ブタノールの回収再使用は必要）。

【０００７】３段階法の２番目の欠点はＤＢＤＳ（及び
酸化錫とアルコール類、又はフェノール類との関連縮合
生成物）が水分に対して敏感であることである。ＤＢＤ
Ｓは見掛け上１水和塩として存在しているようであって
も、空気中の水蒸気と接触すると急速にＤＢＴＯとｎ−
ブタノールに戻ってしまう。それ故、ＤＢＤＳは空気中
の水蒸気を厳密に除去した条件下で取り扱わねばならな
い。製造操作中、ＤＢＴＯが装置の表面に析出するよう
な条件は、ＤＢＴＯが固体状重合体で、殆どの溶媒に不
溶であるので掃除作業に多大の費用を必要とする。

【０００８】第３の欠点は有機錫最終生成物、ジスタン
オキサンジアセテート（ＤＳＤＡ）の循環再利用である
。ＤＳＤＡは抽出、次いでカリウム又はナトリウムブト
キシドで処理してＤＢＤＳに再変換される。この変換の
際の副生成物は酢酸カリウム又はナトリウムで、これら
は濾過が難しい。濾過が困難なためにＤＢＤＳが損失し
、Ｓ−６−Ａ製造コストの足を大きく引っ張る。更に又
上で指摘したようにＤＢＤＳは水分に触れないようにし
なければならない。

【０００９】本発明の方法は、これら３つの問題を回避
し、加えてより単純な、より経済的で魅力のある、そし
てよりトラブルの少ないサッカロース−６−エステル製
造の為の方法を提供するものである。本方法は特にバッ
チ方式で使用するのに適している。我々はサッカロース
を、ジ（ハイドロカルビル）錫オキシド、例えばＤＢＴ
Ｏと、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中、ＤＢＴ
Ｏの解離を促進し、同時に酸化錫とサッカロースとの反
応で生成する水を全て共沸によって除去できる補助溶剤
の存在下に直接反応させ、それによって有機錫−サッカ
ロース付加物を製造できることを発見した。この付加物
はＮＭＲによって、Ｎａｖｉａのアルコールを媒介とす
る方法によって製造した生成物（例えばＤＢＳＳ）と構
造が同一であることが確認された。Ｎａｖｉａ法の場合
と同様に、得られたＤＢＳＳはその場で直ちにアシル化
反応で使用でき、Ｓ−６−Ｅを好収量で生成する。

【００１０】本発明の方法はＮａｖｉａのアルコール媒
介法を、下記のことを実施して、即ち（ａ）　　反応性
成分（即ちアルコール、例えばブタノール）使用を中止
した。

【００１１】（ｂ）　　水分に敏感な中間体（例えばＤ
ＢＤＳ）使用を中止した。

【００１２】（ｃ）　　複雑な真空蒸留による溶媒交換
を中止、同時にＤＭＦと水とを含む混合物からのｎ−ブ
タノール（同様なヒドロキシ反応成分）回収の必要性を
無くした。（ｄ）　　濾過が困難な酢酸塩及び水分に敏
感な有機錫誘導体よりは遥かに濾過しやすいジ（ハイド
ロカルビル）錫オキシド（例えばＤＢＴＯ）を含んで有
機錫回収法が単純化できるようになった［この回収法は
、発明の名称がＰＲＯＣＥＳＳＦＯＲ　　ＲＥＣＯＶＥ
ＲＹ　　ＯＦ　　ＯＲＧＡＮＯＴＩＮ　　ＥＳＴＥＲＳ
　　ＦＲＯＭ　　ＲＥＡＣＴＩＯＮ　　ＭＩＸＴＵＲＥ
Ｓ　　ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ　　ＴＨＥＳＡＭＥ　　Ａ
ＮＤ　　ＲＥＵＳＥ　　ＯＦ　　ＴＨＥ　　ＲＥＣＯＶ
ＥＲＥＤ　　ＯＲＧＡＮＯＴＩＮ　　ＣＯＭＰＯＵＮＤ
Ｓ（有機錫エステルを含む反応混合物からの有機錫エス
テルの回収法、及び回収した有機錫化合物の再使用）で
、Ｎ．Ｍ．Ｖｅｒｎｏｎ、Ｒ．Ｅ．Ｗａｌｋｕｐ（以降
Ｖｅｒｎｏｎ他と略する）によって、本出願と同じ時に
出願され、また、出願者も同じである米国特許出願（Ｎ
ＯＲ　９）に記載されている］。そして（ｅ）　　サッ
カロース−６−エステル、例えばＳ−６−Ａまたはサッ
カロース−６−安息香酸エステル（Ｓ−６−Ｂ）がより
良い収率で、そしてより高い純度で得られる［明らかに
、製造法の過程から遷移状態、あるいは中間状態（ｔｒ
ａｎｓｉｔｉｏｎ　　ｓｔａｔｅ）を無くした結果であ
る］。

【００１３】

【発明の要約】本発明はサッカロースをジ（ハイドロカ
ルビル）錫オキシドと不活性反応媒体中、１，３−ジ−
（６−Ｏ−サッカロース）−１，１，３，３−テトラ（
ハイドロカルビル）ジスタンオキサンを生成させるのに
十分な期間及び温度で反応させることからなるサッカロ
ース−６−エステルの製造法を提供する。本発明の好ま
しい態様において、この１，３−ジ−（６−Ｏ−サッカ
ロース）−１，１，３，３−テトラ（ハイドロカルビル
）ジスタンオキサンは次いでアシル化剤とサッカロース
−６−エステルを生成するのに十分な温度及び時間反応
させる。

【００１４】

【従来の技術】題名がＲＥＧＩＯＳＥＬＥＣＴＩＶＥ　
　ＭＡＮＩＰＵＬＡＴＩＯＮ　　ＯＦ　　ＨＹＤＲＯＸ
ＹＬ　　ＧＲＯＵＰＳ　　ＶＩＡ　　ＯＲＧＡＮＯＴＩ
Ｎ　　ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ（有機錫誘導体を経由す
るヒドロキシル基の位置選択的操作法）［Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４１，Ｎｏ．４，６４３　−　６６３（１
９８５）］の綜説で、Ｄａｖｉｄ他は錫化合物とヒドロ
キシル基含有化合物とを反応させてスタンオキシル化合
物を生成させ、得られた同化合物をアルキル化又はアシ
ル化してエーテル又はエステルを製造することを開示し
ている。ビス（トリブチル錫）オキシドとサッカロース
を初め各種の炭水化物とを反応させ、次いでアシル化し
て置換度の異なる各種のエステル類の混合物が得られる
ことが開示されている。同論文には炭水化物との反応で
ジブチル錫オキシドを使用することも記載されている。 同著者は２種類のジアルキルスタンニレン炭水化物誘導
体、即ちメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドの２，３−Ｏ−ジブチルスタンニレン誘
導体、及び４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−Ｏ−ジ
ブチルスタンニレン−α−Ｄ−マンノピラノシドの製造
についても報告している。 これら２種類のスタンニレン誘導体の提案されている分
子構造が同論文の６４５頁第３図及び第４図に示してあ
る。

【００１５】Ｗａｇｎｅｒ他はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，３９，２４（１９７４）で、ジブチル錫オキシドとヌ
クレオシドとを還流メタノール中で反応させて、ヌクレ
オシドのジブチルスタンニレン誘導体を製造することを
開示している。メタノールを溜去してから得られたスタ
ンニレン誘導体を、等モル量の酸クロリド及びトリエチ
ルアミンと反応させてアシル化している。

【００１６】Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ他は、サッカロース誘
導体及び６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチルサッカロ
ースの第２級ヒドロキシル基の選択的ベンゾイル化［Ｓ
．Ａｆｒ．Ｔｙｄｋｒ．Ｃｈｅｍ，１９８４，３７（３
），５７　−　６１］なる題名の論文で、ジブチル錫と
６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチルサッカロースとを
反応させ、次いで塩化ベンゾイルと反応させて、７２％
収率の３’−Ｏ−ベンゾイル−６，１’，６’−トリ−
Ｏ−トリチルサッカロース及び９％収率の２−Ｏ−ベン
ゾエート誘導体、更に少量の２，３’−ジベンゾイル誘
導体が生成することを発表している。

【００１７】従来技術が基本的に教えていることは（上
述著者達に代表されるように）、ヒドロキシル基の反応
性は、錫と結合を形成することによって増加するが、ポ
リヒドロキシ化合物、例えば糖類ではどのヒドロキシル
基が活性化されるかあらかじめ予想することはできない
ということである（上記Ｄａｖｉｄ他の論文、６４６−
　７頁の、Ｓｎ−Ｏ結合の立体電子的帰結、酸素原子の
親核的増大、という題の項、特にこの項の最後のパラグ
ラフを参照されたい）。

【００１８】サッカロースがジ（ハイドロカルビル）錫
オキシドと直接反応して、高収率でジスタンオキサン誘
導体を明確に形成し、同誘導体は更に化学的に利用する
ことが出来るという事実は新規であり、これは当技術分
野の熟達者といえども、予測できなかったことであろう
（直接反応するとの用語は、サッカロースが酸化錫と、
中間反応体を使用せず、又は中間反応を経由しないで、
例えばまず、上述のＮａｖｉａ法で、酸化錫がアルコー
ル又はフェノールと反応した様に反応することを意味す
る。このサッカロースの酸化錫との直接反応は、本発明
の重要な特色である）。更に驚くべきことは、この化学
物質がサッカロース−６−ヒドロキシルの酸素原子が錫
と共有結合しており、そのためその親核的反応性が高め
られた構造を有していることである。当技術分野の熟達
者は単一の錫原子のみを含有する構造、例えばスタンニ
レンを最もありそうな反応生成物として予測したであろ
う（註１）。（スタンニレンは分子内にＣ−Ｏ−Ｓｎ−
Ｏ−Ｃの結合配列を有する炭水化物と定義することがで
きる）。このような物質は恐らくきれいにサッカロース
−６−エステルに変換することはできないであろう。炭
水化物とジ（ハイドロカルビル）錫オキシドとの直接反
応をはじめとして今まで記載されてきた反応では、全て
スタンニレン生成物が得られ、それらの中で５員環を有
する生成物が好ましいと報告されている。スタンニレン
形成は、６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチルサッカロ
ース（註２）、各種ジサッカリド（註３）、ヌクレオシ
ド（註４）、そして非常に広範囲なその他のモノサッカ
リド（註５）の場合に対して報告されている。これら物
質のスタンニレン構造はＸ−線結晶学（註６）、及びＮ
ＭＲスペクトル分析（註７）によって確認された。

【００１９】炭水化物とジ（ハイドロカルビル）錫オキ
シドとの反応により、炭水化物−１，３−置換ジスタン
オキサンを生成することについては、先行例は無い。こ
の期待を超えた結果はサッカロース分子に独特のもので
ある。

【００２０】

【参考文献及び脚注】１）　　ジ（ハイドロカルビル）
錫オキシドと炭水化物との反応で生ずる生成物の構造に
関する優れた綜説については、Ｓ．Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ｈ
ａｎｅｓｓｉａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，６
４３（１９８５）を参考にされたい。

【００２１】２）　　Ｃ．Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ　　ｅｔ
　　ａｌ．，Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３７，５７
（１９８４）． ３）　　Ｊ．Ａｌａｉｓ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，２８８３（１９８３）
．４）　　Ｄ．Ｗａｇｎｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，２４（１９７４）；Ｍ
．Ｉｋｅｈａｒａ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，３１，１３６９（１９７５）；Ｈ．Ｔａｋａ
ｋｕ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４
９，５１（１９８４）． ５）　　Ｍ．Ｎａｓｈｅｄ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，３５０３（１９７６
）；Ｒ．Ｍｕｎａｖｕ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，４１，１８３２（１９７６）；Ｃ．Ａｕ
ｇｅ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３７５（１９７６）；Ｔ．Ｏｇ
ａｗａ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅ
ｓ．，５６，Ｃ１（１９７７）；Ｍ．Ｎａｓｈｅｄ　　
ｅｔ　　ａｌ．，ｉｂｉｄ．，５６，４１９（１９７７
）；Ｍ．Ｎａｓｈｅｄ　　ｅｔ　　ａｌ．，ｉｂｉｄ．
，６０，２００（１９７８）；Ｓ．Ｈａｎｅｓｓｉａｎ
　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１０１，３８３９（１９７９）；Ｖ．Ｓｒｉｖａｓｔａ
ｖａ　　ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ．，３２６９（１９７９）；Ｃ．Ａｕｇｅ　　ｅｔ
　　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　　
Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１８２５（１９７９）；Ｓ．Ｄａｖｉ
ｄ　　ｅｔ　　ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１７９６（１９８
１）；Ｙ．Ｔｓｕｄａ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｃｅｈｍ．
Ｐｈａｒａｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，１６１２（１９８３
）；Ｙ．Ｔｓｕｄａ　　ｅｔ　　ａｌ．，ｉｂｉｄ．，
３１，３７７８（１９８３）；Ｃ．Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ
　　ｅｔａｌ．，Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３７，
１９（１９８４）；Ｍ．Ｈａｑｕｅ，ｅｔ　　ａｌ．，
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，１０１６（
１９８７）． ６）　　Ｓ．Ｄａｖｉｄ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｎｏｕｂ
ｅａｕ　　Ｊ．Ｃｈｉｍ．，３，６３（１９７９）；Ｃ
．Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｓ．Ａｆｒ
．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３５，８０（１９８２）． ７）　　Ｓ．Ｂｌｕｎｄｅｎ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８，９（１９８１）．３
、

【発明の詳細な説明】

【００２２】本発明の方法は、サッカロースをジ（ハイ
ドロカルビル）錫オキシド（ＤＨＴＯ）と不活性有機媒
体中で反応させて実施する。使用できるＤＨＴＯとして
、錫に結合しているハイドロカルビル基がそれぞれアル
キル、シクロアルキル、アリール、又はアリールアルキ
ル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチ
ル、ベンジル、フェネチル、フェニル、ナフチル、シク
ロヘキシル、及び置換フェニルあることができるジ（ハ
イドロカルビル）錫オキシドが挙げられる。錫オキシド
の代わりに、ジ（ハイドロカルビル）錫ジアルコキシド
、ジハライド、又はジアシレートが使用できる。ジブチ
ル錫オキシド及びジオクチル錫オキシドが特に好ましく
、そしてジブチル錫オキシドが、本発明で使用する最も
好ましい有機錫オキシドである。

【００２３】ＤＨＴＯとサッカロースは化学量論的に広
い範囲の割合で使用することができる。しかし、約１：
１の化学量論比が好ましい。これはサッカロースを過剰
に使用するとＳ−６−Ｅがサッカロース及び目的物でな
いサッカロースエステル類で汚染され、又一方ＤＨＴＯ
を過剰に使用すると、Ｓ−６−Ｅ生成物がサッカロース
ジエステルで汚染される為である。最も好ましい化学量
論比は、生成物中にサッカロースが殆ど存在しないよう
にＤＨＴＯをサッカロース基準で極く僅か過剰（１ない
し３％）に使用する。

【００２４】本発明の方法は不活性有機反応媒体中で実
施する。不活性とは、反応媒体がサッカロースとＤＨＴ
Ｏとの両者と反応する官能基を含んでいないことを意味
する。例えば、Ｎａｖｉａの方法によって、ジ（ハイド
ロカルビル）錫オキシドと反応して１，３−ジ（ハイド
ロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ（ハイド
ロカルビル）ジスタンオキサンを生成する官能基、例え
ばアルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基は避け
るべきである。本発明の目的を達成するために、不活性
反応媒体は、極性非プロトン溶媒と補助溶媒とからなる
混合溶媒系にする。極性非プロトン溶媒は、サッカロー
スを溶解するために使用し、そして補助溶媒は、サッカ
ロースとＤＨＴＯとの反応によって生成する水を共沸蒸
留によって除去するために、更に又ＤＨＴＯの溶解性を
促進するために使用する。

【００２５】使用できる極性非プロトン溶媒として、Ｄ
ＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）、ヘキサメチル燐酸アミド（ＨＭＰＡ）、及
びその他のその中にサッカロースが溶解する極性非プロ
トン溶媒が挙げられる。ＤＭＦは低コストで、比較的沸
点が低く、更にスクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）生
成工程における各段階での溶媒としても適しているので
、好ましい極性非プロトン溶媒である。

【００２６】縮合反応により生成する水を共沸により除
去することができる補助溶媒としては、塩素化炭化水素
、例えばクロロホルム、各種飽和及び芳香族炭化水素、
例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン
、ベンゼン、及びトルエン、ケトン類、例えばメチルエ
チルケトン、及びメチルイソブチルケトン、環状及び非
環状エーテル類、例えばメチルｔ−ブチルエーテル及び
テトラヒドロフラン、及びその他のここで述べる基準に
合った不活性有機液体が挙げられる。非常に広範囲の有
機液体が、本発明の補助溶媒として使用するのに適して
いる。補助溶媒の基本的な基準は、（１）同溶媒が極性
非プロトン溶媒、ＤＨＴＯ、及びサッカロースと混合物
を形成し、約７５℃ないし約１２５℃の範囲の内部反応
温度では常圧で還流し、（２）ＤＨＴＯとサッカロース
との縮合反応により生成する水を共沸蒸留し、それによ
り反応中水の除去を容易にし、そして（３）反応混合物
中へのＤＨＴＯの溶解を促進し（通常ＤＨＴＯ類は、極
性非プロトン溶媒にはあまり溶解しないので）て、それ
によりＤＨＴＯとサッカロースとの反応速度を上げるこ
とができることである。”ＤＨＴＯの溶解性を促進する
”という言葉は、補助溶媒が、本発明の方法を実施する
条件下で、ＤＨＴＯを少なくとも部分的に溶解すること
を意味する。

【００２７】補助溶媒は、水と一定組成の定沸点共沸混
合物を形成する能力を持っている、効果的な補助溶媒で
なくとも良いし、又補助溶媒が水と非混和性であること
も無い。補助溶媒はただ、反応媒体からの縮合水を共沸
溜去できれば良い。

【００２８】水と非混和性であり、水と一定組成の、最
低沸点の共沸混合物を形成する補助溶媒が好ましい。し
かし下記実施例を検討して決定されるように、このよう
な補助溶媒を使用する反応系は一般に、水共沸沸点ある
いは純粋溶媒の沸点よりもかなり高い温度で還流する。 これらの系から生ずる溜出物の水−補助溶媒組成は、Ｄ
ＨＴＯ−サッカロース縮合反応の初めから終わりまで、
一定ではないことを示すデータもある。

【００２９】化学的な安定性、水脱離の効率、コスト及
び沸点から見て好ましい補助溶媒はシクロヘキサン、ｎ
−ヘプタン、及びイソオクタン（２，２，４−トリメチ
ルペンタン）である。

【００３０】サッカロースとＤＨＴＯとの反応は、約７
５℃ないし約１２５℃の範囲の温度で実施する。７５℃
以下では反応が遅くなって実用的ではなくなり、一方１
２５℃を超えると炭水化物が分解しやすくなる。好まし
い反応温度は約８０℃ないし約１００℃、そしてより好
ましくは約８５℃ないし約９０℃である。

【００３１】反応温度は一般に経験的なやり方で、極性
非プロトン性溶媒の低沸点補助溶媒との比を調整して制
御する。溶媒の補助溶媒に対する割合は本発明では、範
囲が狭く、そして決定的なものではない。例えば溶媒の
補助溶媒に対する割合はｖｏｌ／ｖｏｌで、約１：１な
いし約１０：１が、本発明を商業的に実施するのに有用
であり、実験室では約８：５ないし８：１が示されてい
る。溶媒と補助溶媒との比は実際的な配慮によって制限
される。補助溶媒があまりに多いとサッカロースが溶解
しなくなり、又得られる混合物の沸点が低くなりすぎて
反応が遅くなり、反応時間がいたずらに長くなる。補助
溶媒があまりに少ないと、ＤＨＴＯの溶解性が減少し、
そして反応混合物から共沸できる水の割合が制限される
ので、ジ（ハイドロカルビル）錫−サッカロース付加物
生成速度に悪影響を与えることが起こってくる。更に又
補助溶媒の使用量が少なすぎると、反応温度が高くなり
すぎて、炭水化物の熱分解が起こるようになる。

【００３２】固体（ＤＨＴＯとサッカロース）と溶媒（
極性非プロトン性溶媒と補助溶媒）との比は、本発明を
実施する際広範囲に亙って変えることができる。本発明
においては、サッカロースを確実に溶解するのに十分な
量の極性非プロトン性溶媒が存在し、そして確実に水を
除去し、そして希望の反応温度に保つのに十分な量の補
助溶媒が存在するなら、両者の比を狭い範囲に限定する
必要は無い。実験的には、固体対溶媒の比（ｗｔ／ｖｏ
ｌ）は約１：２ないし約１：６が使用されている。経済
性及び実用性からより高濃度の系が好ましい。

【００３３】ジスタンオキサン−サッカロース付加物の
完全生成に必要な還流時間は、共沸により反応系から縮
合により生成する水全部（プラス湿った反応成分と溶媒
を使用した為に存在する水分）の除去効率の関数となる
。酸化錫１当量当たり、１当量の水が生成する）。反応
系からの脱水効率は、多数の相互に作用する変数の関数
である。これらの変数は実験的にかなりの程度制御でき
、（ａ）内部反応温度；（ｂ）補助溶媒の沸点；（ｃ）
共沸物の含水率；（ｄ）反応系への熱供給速度；（ｅ）
撹拌効率；及び（ｆ）使用した反応器の形が挙げられる
。

【００３４】固体状重合体のＤＢＴＯは酸化錫１当量当
たり１／２当量の水和水を有する。（この水和水は幾つ
かの方法で定量された。最も有用なのは氷酢酸に溶解し
たＤＢＴＯの水をＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で測定
する方法である。）サッカロースとＤＢＴＯとの縮合反
応ではこの水和水を放出する。この様にして本発明の方
法により生成した水は、共沸蒸留で除去されるが、その
量は縮合反応により生じた水と、水和水が放出されたも
のとの合計量である。それ故、本発明の方法の化学量論
は、酸化錫１モル当たり、共沸蒸留により生成する水の
量は１モルである。この特許出願を通して、”縮合によ
り生じた水”なる用語は、化学量論で１モル：１モルと
して生ずる反応水の全量（即ち縮合と水和の両者の水の
合計）を意味する。

【００３５】サッカロース−有機錫付加物生成に要する
時間は、実験的には約２時間ないし約２４時間である。 理論量の水が、共沸により系外に除かれたとき、還流を
終了する。この決定は通常Ｋａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ
法により水分を分析して行う。脱水量は、通常理論量の
約１０１％ないし１１０％である。水の量が過剰になる
のは、溶媒、補助溶媒、及びサッカロース中に外部から
付随して入ってきた水分があるからである。上記した変
数を適当に操作することによって、還流に必要な合計時
間を、実験的に３ないし５時間の範囲に調節することが
できる。

【００３６】脱水反応が完了してから、通常２相になっ
ている（ただし固体は無い）反応混合物を室温又はそれ
以下に冷却し、そしてアシル化する。酸無水物がアシル
化剤として好ましい。アシル化反応で使用するアシル化
剤をいかに選択するかは、アシル化生成物の用途によっ
て部分的に述べられている。例えばアシル基が、本出願
の発明の背景の項で討論したような人口甘味剤の製造に
おけるように、封鎖基として使用される場合、安息香酸
無水物又は酢酸無水物のようなアシル化剤が、高価でな
く、アシル基が合成の適当な段階で容易に脱離できるこ
と、そしてアシル化された化合物が脱アシル化される前
に受けねばならない反応に対して安定であることなどの
理由により、使用される。サッカロース−６−エステル
が合成の究極生成物である場合は、使用されるアシル化
剤はエステル生成物にとって望ましいアシル基を生成す
るアシル化剤である。これらの原則を念頭におけば、使
用できるアシル化剤として、安息香酸及び置換安息香酸
（例えば４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香
酸等）、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのアルカン酸、
シクロヘキサンカルボン酸、飽和及び不飽和の両長鎖脂
肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸等
、例えば２８個以下の炭素原子を有する不飽和酸、例え
ばアクリル酸及びメタアクリル酸、置換酸、例えばクロ
ロ酢酸、シアノ酢酸、フェノキシ酢酸等、及び飽和及び
不飽和ジカルボン酸、例えばフタール酸、マレイン酸、
グルタール酸等の各種酸の無水物及び酸ハライド類を挙
げることができる。

【００３７】もし酸無水物が液状ならば、サッカロース
／酸化錫縮合反応の反応混合生成物に希釈せずにそのま
ま添加することもできるし、また不活性の補助溶剤で希
釈してから添加することもできる。酸無水物が固体状の
場合は、固体状で添加するか、又は適当な不活性溶剤に
溶解して溶液として添加する。同酸無水物は一遍に全部
を添加しても良いし、又一定時間をかけてゆっくりと添
加しても良い。

【００３８】酸無水物の化学量論は、本発明を実施して
好結果を得るには重要な点である。無水物の使用が少な
すぎると、サッカロースが残ってＳ−６−Ｅ製品を汚染
する。多すぎるとサッカロースジエステルで製品が汚染
される。最も好ましい化学量論比は、生成物中にサッカ
ロースが殆ど存在しないようにするために、無水物をサ
ッカロースに対して僅かに過剰（５ないし１０％）に使
用することである。

【００３９】アシル化温度は、実験的には０℃以下から
約３０℃が使用される。アシル化温度の受容できる上限
は、望ましくないサッカロースモノ−及びジエステルが
生成する熱活性化、非位置選択的アシル化が起き始める
温度である。実際的な観点から、この温度限界は酸無水
物の反応性に左右され、その関数となる。例えば酢酸無
水物は反応性が比較的高いので、そのアシル化は通常約
２０℃以下で実施する。反対に安息香酸無水物は幾分反
応性が低いので、アシル化は室温又はそれより僅かに高
い温度で行う。

【００４０】アシル化は温和な発熱反応である。反応開
始温度及び無水物のジ（ハイドロカルビル）錫−サッカ
ロース付加物への添加速度によっては、アシル化工程を
外部から冷却して非位置選択的アシル化反応を最小限に
抑えることが必要である。

【００４１】サッカロース付加物のアシル化反応を完結
させるのに要する時間は、（アシル化反応は他次元反応
なので）反応成分の濃度、アシル化剤の反応性、及び反
応混合物の温度に依存する。実験室では１時間ないし数
時間の反応時間が用いられており、アシル化剤が消費さ
れるのに必要な時間以上に長く反応期間を取っても特に
利点はない。アシル化反応は一般的な条件下で約１時間
ないし約５時間以内で通常終了する。

【００４２】サッカロース−６−エステルをスクラロー
ス（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）製造に使用するときは、アシ
ル化反応の後の反応混合物は、Ｓ−６−Ｅ、極性非プロ
トン性溶媒、補助溶媒、及び１，３−ジ（ハイドロカル
ボキシ）−１，１，３，３−テトラ（ハイドロカルビル
）ジスタンオキサン又はジスタンオキサンジエステル（
ＤＳＤＥ）（同化合物は錫を含み、一連の反応の最終生
成物である）を含んでいる。Ｓ−６−Ｅ生成物は同混合
物から種々の方法で回収することができる。例えば揮発
性溶媒は、蒸発及び／又は真空蒸発によって除去するこ
とができ、主にＳ−６−ＥとＤＳＤＥとからなるシロッ
プ又はガム状物を生成する。サッカロース誘導体は、同
物質が溶解せずＤＳＤＥが溶解する溶媒から沈澱又は結
晶化によって単離することができる。あるいは比較的揮
発生の補助溶媒を蒸発によって除去し、ＤＳＤＥを極性
非プロトン性溶媒から、適当な非混和性溶媒、例えば上
述したＶｅｒｎｏｎ他が示した溶媒を使用して抽出する
（そしてこれを再使用する）。極性非プロトン性溶媒を
蒸発させると、主としてＳ−６−Ｅと残存極性非プロト
ン溶媒からなるシロップ又はガム状物が得られる。固体
状Ｓ−６−Ｅが沈澱法又は結晶法によって単離される。

【００４３】本発明の一つの好ましい実施態様は、上記
の、Ｓ−６−Ｅ１重量部当たり約１又は２重量部のＤＭ
Ｆの組成を有するＤＳＤＥ−フリーのシロップを製造す
ることである。このシロップ生成物は、塩素化によって
スクラロース−６−エステル及びスクラロースを直接製
造するのに適している［このような塩素化工程は、１９
８９年、７月１８日に、Ｒ．Ｅ．Ｗａｌｋｕｐ，　　Ｎ
．Ｍ．Ｖｅｒｎｏｎ及びＪ．Ｌ．Ｎａｖｉａによって、
本出願と同時に出願された、米国特許出願番号第３８２
，１４７号、発明の名称；ＩＭＰＲＯＶＥＤ　　ＳＵＣ
ＲＯＳＥ−６−ＥＳＴＥＲＣＨＬＯＲＩＮＡＴＩＯＮ（
改良されたサッカロース−６−エステルの塩素化）（出
願人は本出願と同じ）に記載されている。］本発明の方
法はＳ−６−Ｅを、およそ７０％半ばから９０％半ば迄
の収率で与える。結晶化していない生成物は通常痕跡量
の残存サッカロースと、やや大量のサッカロースジエス
テルを含んでいる。結合位置が異なるサッカロースモノ
エステルは本方法では通常生成しない。例えば酢酸エス
テル及び安息香酸エステルの場合、Ｓ−６−Ｅの収率は
８６ないし９４％の間である。サッカロースジエステル
は、サッカロース基準で約３％ないし約１０％に達し、
使用サッカロース基準でその０．５％ないし約１．５％
が未反応で回収される。

【００４４】本発明の方法の詳細な説明を、ジ（ハイド
ロカルビル）錫オキシドとしてＤＢＴＯ、極性非プロト
ン性溶媒としてＤＭＦ、補助溶媒としてｎ−ヘプタンそ
してアシル化剤として安息香酸無水物を含む特定の場合
について以下に行う。

【００４５】サッカロース（１．００モル当量）とＤＢ
ＴＯ（１．０５モル当量）をＤＭＦ（サッカロース１グ
ラム当たり約６ｍｌ）とｎ−ヘプタン（サッカロース１
グラム当たり約３ｍｌ）中に懸濁し、得られた混合物を
３時間激しく還流、撹拌する。約３０分で固体が無くな
り、反応温度は９８℃であった。共沸によって反応混合
物から分離した水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器に
集め、Ｋａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって分析した
。 （酸化錫１モル当たり１モルの水が生成するとして）理
論量の１０４％に相当する水を分離した。ＤＢＳＳ溶液
を氷浴中で冷却して、安息香酸無水物（１．１０モル当
量）をＤＭＦに溶解した溶液を滴下し、数時間、始めは
氷浴温度で、それから室温で撹拌した。主にサッカロー
ス−６−ベンゾエート、ジスタンオキサンジベンゾエー
ト（ＤＳＤＢ）、ＤＭＦ及びｎ−ヘプタンを含む粗生成
物混合物を水で処理、シクロヘキサン（サッカロース１
グラム当たり約１５ｍｌ）で抽出して、Ｖｅｒｎｏｎ他
が教えている方法に従いＤＳＤＢを除去した。得られた
ＤＭＦ溶液を、高真空下ロータリーエバポレーターで蒸
発させ入り込んでいるｎ−ヘプタン、水及びＤＭＦの１
部を除いてシロップ分を得、これをＨＰＬＣで分析した
所、収率９５．９％に相当するＳ−６−Ｂが含まれてい
た。ＨＰＬＣは又、同シロップが検出できないその他の
サッカロースモノベンゾエート類、３．５７％収率のサ
ッカロースジベンゾエート、及び０．４６％の未反応サ
ッカロースを含んでいた。同シロップの錫含量はＡＡ分
光光度分析法で測定して０．１％であった。このシロッ
プ状生成物は、塩素化してスクラロース−６−ベンゾエ
ートを製造するのに適している。

【００４６】以下の実施例により本発明を説明する。

【００４７】

【実施例１】ジオクチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びヘプタンを使用したサッカロース−６−ベン
ゾエートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、７５．８ｇ（２１０ｍモル）
のジオクチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２０
０ｍｌのｎ−ヘプタンを充填した。懸濁液を還流するま
で加熱し（反応温度９８℃）、得られた透明溶液を３時
間還流した。分水器の内容物を取り出し、無水イソプロ
パノールに溶解、そしてＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法で水
分を分析した（水の量は４．０３ｇ、２２４ｍモルで理
論量の１０７％に相当した）。

【００４８】得られた溶液を約５℃に冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の無
水安息香酸を滴下し、５℃で更に６０分間撹拌した。Ｓ
−６−Ｂ（Ｒｆ　０．５）が生成し、サッカロース（Ｒ
ｆ０．２）が消失するのを、ＳｉＯ２ＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフィ）（展開液：クロロホルム−メタノール−
水＝１５：１０：２；５％エタノール硫酸を散布そして
炭化した）で追跡した。

【００４９】アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから
、反応混合物を水（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン
（２　ｘ　５００ｍｌ）で抽出して錫副生物を除去、そ
してＤＭＦを蒸発して（ロータリーエバポレーター、真
空ポンプ装置を使用、３０℃の水浴に浸漬）淡褐色の粘
凋液を得、これをＨＰＬＣ分析したところ、８０．４ｇ
（１８０ｍモル、９０．１％収率）のサッカロース−６
−ベンゾエートを含んでいた。同油状物をＡＡ分光光度
分析したところ、０．１％の錫を含んでいた。

【００５０】

【実施例２】ジオクチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びイソオクタンを使用したサッカロース−６−
アセテートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、７５．８ｇ（２１０ｍモル）
のジオクチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２０
０ｍｌのイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタ
ン）を充填した。懸濁液を還流するまで加熱し（反応温
度１０１℃）、得られた透明溶液を３時間還流した。分
水器の内容物を取り出し、無水イソプロパノールに溶解
、そしてＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析し
た（水の量は３．９９ｇ、２２２ｍモルで理論量の１０
６％に相当した）。

【００５１】得られた溶液を約５℃に冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の無
水酢酸を滴下し、５℃で更に３時間撹拌した。サッカロ
ース−６−アセテート（Ｒｆ　０．４）が生成するのを
、ＳｉＯ２ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）（展開液：
クロロホルム−メタノール−水＝１５：１０：２；５％
エタノール硫酸を散布そして炭化した）で追跡した。

【００５２】アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから
、反応混合物を水（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン
（２　ｘ　５００ｍｌ）で抽出して錫副生物を除去、そ
してＤＭＦを蒸発して（ロータリーエバポレーター、真
空ポンプ装置を使用、３０℃の水浴に浸漬）褐色の粘凋
液を得、これをＨＰＬＣ分析したところ、６０．３ｇ（
１５７ｍモル、７８．５％収率）のサッカロース−６−
アセテートを含んでいた。同油状物をＡＡ分光光度分析
したところ、０．２％の錫を含んでいた。

【００５３】

【実施例３】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びシクロヘキサンを使用したサッカロース−６−
ベンゾエートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジオクチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び１０
０ｍｌのシクロヘキサンを充填した。懸濁液を還流する
まで加熱し（反応温度９３℃）、得られた透明溶液を４
時間還流した。分水器の内容物を取り出し、無水イソプ
ロパノールに溶解、そしてＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ
法で水分を分析した（水の量は３．９７ｇ、２２１ｍモ
ルで理論量の１０５％に相当した）。

【００５４】得られた溶液を約５℃に冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の無
水安息香酸を滴下し、５℃で更に３０分間撹拌した。

【００５５】アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから
、反応混合物を５０ｍｌの水で処理、１，０００ｍｌの
シクロヘキサンで抽出し、そしてＤＭＦを蒸発して（ロ
ータリーエバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０
℃の水浴に浸漬）淡褐色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ
分析したところ、８４．２ｇ（１８８ｍモル、９４．４
％収率）のサッカロース−６−ベンゾエートを含んでい
た。

【００５６】

【実施例４】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びベンゼンを使用したサッカロース−６−アセテ
ートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのベンゼンを充填した。懸濁液を還流するまで加熱
し（反応温度１０６℃）、得られた透明溶液を２時間還
流した。得られた混合物を約５℃に冷却、５０ｍｌの氷
冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の無水
酢酸を滴下し、５℃で更に３０分間撹拌した。

【００５７】アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから
、反応混合物を５０ｍｌの水で処理、１，０００ｍｌの
シクロヘキサンで抽出して錫副生物を除去、そしてＤＭ
Ｆを蒸発して（ロータリーエバポレーター、真空ポンプ
装置を使用、３０℃の水浴に浸漬）淡褐色の粘凋液を得
、これをＨＰＬＣ分析したところ、６４．５ｇ（１６８
ｍモル、８３．９％収率）のサッカロース−６−アセテ
ートを含んでいた。

【００５８】

【実施例５】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びヘキサンを使用したサッカロース−６−アセテ
ートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び１００
ｍｌのｎ−ヘキサンを充填した。懸濁液を還流するまで
加熱し（反応温度７７℃）、この温度を２４時間維持し
た。

【００５９】得られた混合物を約５℃に冷却、５０ｍｌ
の氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の
無水酢酸を滴下し、５℃で更に６０分間撹拌した。

【００６０】アルゴン雰囲気下室温で９０分間撹拌して
から、反応混合物を濾過（重力濾過、ひだ付き濾紙）、
水（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン（１　ｘ　１，
０００ｍｌ）で抽出し、そしてＤＭＦを蒸発して（ロー
タリーエバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０℃
の水浴に浸漬）褐色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析
したところ、５８．７ｇ（１５３ｍモル、７６．４％収
率）のサッカロース−６−アセテートを含んでいた。

【００６１】

【実施例６】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びヘプタンを使用したサッカロース−６−アセテ
ートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び１００
ｍｌのｎ−ヘプタンを充填した。懸濁液を還流するまで
加熱し（反応温度９８℃）、得られた透明溶液を３時間
還流した。分水器の内容物を取り出し、無水イソプロパ
ノールに溶解、そしてＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で
水分を分析した（水の量は３．８１ｇ、２１２ｍモルで
理論量の１０１％に相当した）。得られた混合物を約５
℃に冷却、５０ｍｌの氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ
（２２０ｍモル）の無水酢酸を滴下し、５℃で更に６０
分間撹拌した。アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してか
ら、反応混合物を濾過（重力濾過、ひだ付き濾紙）、水
（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン（１　ｘ　１，０
００ｍｌ）で抽出して錫基体の副生物を除去し、そして
ＤＭＦを蒸発して（ロータリーエバポレーター、真空ポ
ンプ装置を使用、３０℃の水浴に浸漬）淡黄色の粘凋液
を得、これをＨＰＬＣ分析したところ、６５．５ｇ（１
７１ｍモル、８５．３％収率）のサッカロース−６−ア
セテートを含んでいた。

【００６２】

【実施例７】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びヘプタンを使用したサッカロース−６−ベンゾ
エートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのｎ−ヘプタンを充填した。懸濁液を還流するまで
加熱し（反応温度９８℃）、得られた透明溶液を３時間
還流した。分水器の内容物を取り出し、無水イソプロパ
ノールに溶解、そしてＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法で水分
を分析した（水の量は３．９３ｇ、２１８ｍモルで理論
量の１０４％に相当した）。

【００６３】得られた溶液を氷浴中で冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の無
水安息香酸を滴下し、氷浴温度で更に２時間撹拌した。 　　アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、反応混
合物を水（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン（１　ｘ
　１０００ｍｌ）で抽出、そしてＤＭＦを蒸発して（ロ
ータリーエバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０
℃の水浴に浸漬）淡黄色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ
分析したところ、８５．６ｇ（１９２ｍモル、９５．９
％収率）のサッカロース−６−ベンゾエートを含んでい
た。同油状物をＡＡ分光光度分析したところ、０．１％
の錫を含んでいた。

【００６４】

【実施例８】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びメチルエチルケトンを使用したサッカロース−
６−アセテートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのメチルエチルケトンを充填した。懸濁液を還流す
るまで加熱し（反応温度１１０℃）、得られた透明溶液
を３時間還流した。分離した水は分水器中で２層に別れ
なかった。還流１時間後、及び２時間後に、分水器中の
内容物を取り出し、同時に取り出した量に見合う量（約
２５ｍｌ）のメチルエチルケトンを反応媒体に加えて温
度を１０８ないし１１２℃に維持した。３時間還流後、
分水器の内容物を取り出し、前に取り出した分と一緒に
した。Ｋａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析した
ところ、水の量は３．３０ｇ（１８３ｍモルで理論量の
８７．３％に相当）であった。

【００６５】得られた溶液を氷浴中で冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の無
水酢酸を滴下し、氷浴温度で更に３０分間撹拌した。ア
ルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、反応混合物を
ロータリーエバポレーター（水流アスピレーター真空、
浴温度：６０℃）にかけてメチルエチルケトンを除去し
、それから１００ｍｌのＤＭＦと５０ｍｌの水で処理、
そしてシクロヘキサン（１　ｘ　１０００ｍｌ）で抽出
して有機錫副生物を除いた。ＤＭＦを蒸発して（ロータ
リーエバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０℃の
水浴に浸漬）暗褐色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析
したところ、５６．２ｇ（１４６ｍモル、７３．１％収
率）のサッカロース−６−アセテートと４．６８ｇ（１
３．７ｍモル、６．４８％回収率）を含んでいた。

【００６６】

【実施例９】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムアミ
ド、及びイソオクタンを使用したサッカロース−６−ア
セテートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのイソオクタンを充填した。懸濁液を還流するまで
加熱し（反応温度１００℃）、得られた透明溶液を３時
間還流した。分水器の内容物を取り出し、無水イソプロ
パノールに溶解、そしてＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法で水
分を分析した（水の量は４．２０ｇ、２３３ｍモルで理
論量の１１１％に相当した）。

【００６７】得られた溶液を氷浴中で冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の無
水酢酸を滴下し、アルゴン雰囲気中、氷浴温度で更に６
０分間撹拌した。実施例１に記載したＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフィ）系で分析した所、６０分間で反応が完了
したことが示された。

【００６８】反応混合物を５０ｍｌの水で処理、１００
０ｍｌのシクロヘキサンで抽出し、そしてＤＭＦを蒸発
して（ロータリーエバポレーター、真空ポンプ装置を使
用、３０℃の水浴に浸漬）淡黄色の粘凋液を得、これを
ＨＰＬＣ分析したところ、６０．６ｇ（１５８ｍモル、
７８．８％収率）のサッカロース−６−アセテートを含
んでいた。

【００６９】

【実施例１０】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びシクロヘキサンを使用したサッカロース−６
−アセテートの製造 ２，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに２００ｇ（０．５８
４モル）のサッカロース、１５３ｇ（０．６１３モル）
のジブチル錫オキシド、７００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのシクロヘキサンを充填した。懸濁液を還流するま
で加熱し（反応温度８８℃）、得られた透明溶液を５時
間還流した。分水器から液体を抜き出し、それと同時に
必要量のシクロヘキサンを反応混合物に、その温度が９
２ないし９３℃に保たれるように２５ｍｌずつ何回かに
分けて添加した。取り出した分水器の内容物を合わせて
、無水イソプロパノールに溶解、そしてＫａｒｌ　　Ｆ
ｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析した（水の量は１２．２ｇ
、０．６７６モルで理論量の１１０％）。

【００７０】得られた溶液を約５℃に冷却、それに６５
．６ｇ（０．６４３モル）の無水酢酸を（温度を最高１
０℃に保ちながら）１０分間以上かけて滴下し、アルゴ
ン雰囲気中、５ないし１０℃で更に６０分間撹拌した。 実施例１に記載した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を
使用して調べたところ、反応はこの時点で終了したよう
である。反応混合物を５０ｍｌの水で処理、そして５０
０ｍｌのシクロヘキサンで抽出した。抽出物は層に分離
し、シクロヘキサン層は捨てた。次いでＤＭＦ層を更に
５０ｍｌの水と２５０ｍｌのＤＭＦで処理し、そして更
にシクロヘキサン（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。シク
ロヘキサン層を捨て、ＤＭＦ層を蒸発して（ロータリー
エバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０℃の水浴
に浸漬）淡黄色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析した
ところ、１９８ｇ（０．５１７モル、８８．４％収率）
のサッカロース−６−アセテートを含んでいた。 同油状物をＡＡ分光光度分析したところ、０．０８％の
錫を含んでいた。

【００７１】

【実施例１１】ジブチル錫オキシド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、及びシクロヘキサンを使用したサッカロー
ス−６−アセテートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＮ−メチル−２−
ピロリドン及び２００ｍｌのシクロヘキサンを充填した
。 得られた混合物を５．５時間還流した（反応温度９０℃
）。懸濁液は約４時間後に均一になった。分水器の内容
物を無水イソプロパノールに溶解、そしてＫａｒｌ　　
Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析した（水の量は３．６３
ｇ、２０１ｍモルで理論量の９５．９％に相当）。

【００７２】得られた溶液を約５℃に冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した２２．５ｇ（２２０ｍモル）の無
水酢酸を滴下し、３ないし５℃で更に３０分間撹拌した
。アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、反応混合
物を水（５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン（２　ｘ　
５００ｍｌ）で抽出してから、メチルピロリドン層を蒸
発して（ロータリーエバポレーター、真空ポンプ装置を
使用、４５℃の水浴に浸漬）褐色の粘凋液を得、これを
ＨＰＬＣ分析したところ、６４．１ｇ（１６７ｍモル、
８３．４％収率）のサッカロース−６−アセテートを含
んでいた。同油状物をＡＡ分光光度分析したところ、０
．１％の錫を含んでいた。

【００７３】

【実施例１２】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びベンゼンを使用した固体状サッカロース−６
−ベンゾエートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのベンゼンを充填した。懸濁液を還流するまで加熱
し（反応温度１０７℃）、得られた透明溶液を２時間還
流した。分水器の内容物を無水イソプロパノールに溶解
、そしてＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析し
た（水の量は３．６６ｇ、２０３ｍモルで理論量の９６
．９％）。

【００７４】得られた溶液を氷浴中で冷却、５０ｍｌの
氷冷ＤＭＦに溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の無
水安息香酸を滴下し、氷浴温度で更に３０分間撹拌した
。アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、２種類の
溶媒をロータリーエバポレーター（水流アスピレーター
真空、浴温５０℃、次いで真空ポンプ真空、浴温３０℃
）で除去して粘凋液を得、これをロータリーエバポレー
ター中２５０ｍｌのアセトンで処理した。これを約５０
℃に加熱したところ透明な溶液が生成し、そして室温に
冷却したら、直ちにサッカロース−６−ベンゾエートが
結晶として析出した。

【００７５】生成物を、粗いガラス粒子から製造した焼
結フィルターで濾過し、アセトンで洗浄（２　ｘ　１０
０ｍｌ）、そして真空乾燥（５０℃、０．５ｍｍＨｇ、
１６時間）し、７０．０ｇのオフホワイト固体が得られ
た。これをＨＰＬＣで分析したところ、純度９８．１％
のサッカロース−６−ベンゾエートの組成を有していた
（６８．７ｇ、１５４ｍモル、７６．９％収率）。同固
体をＡＡ分光光度分析したところ、０．４３％の錫を含
んでいた。

【００７６】

【実施例１３】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びクロロホルムを使用したサッカロース−６−
アセテートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＫｏｎｔｅ
ｓ　　Ｇｌａｓｓｗａｒｅ社製、水より重い溶媒用水−
溶媒分離装置（カタログ番号：＃５３５８００−０００
０）を装備し、それに６８．５ｇ（２００ｍモル）のサ
ッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）のジブチル錫
オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００ｍｌのクロロ
ホルムを充填した。懸濁液を還流するまで加熱し（反応
温度１０３℃、水分離装置の蒸気温度：８７℃）、得ら
れた透明溶液を３時間還流した。

【００７７】室温で、得られた溶液を、２２．５ｇ（２
２０ｍモル）の無水酢酸で１度に処理した。ゆっくりと
した発熱が起こり、反応温度は約１５分間以上に亙って
２３℃ないし３０℃であった。　　アルゴン雰囲気下室
温で一晩撹拌してから、反応混合物を水（５０ｍｌ）で
処理、シクロヘキサン（２　ｘ　５００ｍｌ）で抽出し
て錫副生物を除去、そしてＤＭＦ層を蒸発して黒褐色の
粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析したところ、５６．０
ｇ（１４６ｍモル、７２．９％収率）のサッカロース−
６−アセテートを含んでいた。同油状物をＡＡ分光光度
分析したところ、　　０．１％の錫を含んでいた。

【００７８】

【実施例１４】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びヘプタンを使用した固体状サッカロース−６
−ベンゾエートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに６８．５ｇ（２００
ｍモル）のサッカロース、５２．３ｇ（２１０ｍモル）
のジブチル錫オキシド、４００ｍｌのＤＭＦ及び２００
ｍｌのｎ−ヘプタンを充填した。懸濁液を還流するまで
加熱し（反応温度９８℃）、得られた透明溶液を３時間
還流した。分水器の内容物を無水イソプロパノールに溶
解、そしてＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析
した（水の量は３．３９ｇ、１８８ｍモルで理論量の８
９．８％）。

【００７９】得られた溶液を室温で、５０ｍｌのＤＭＦ
に溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の無水安息香酸
で一時に処理した。ゆっくりとした発熱が起こり、反応
温度は約２０分間以上に亙って２６℃ないし３０℃に上
昇した。アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、２
種類の溶媒をロータリーエバポレーター（水流アスピレ
ーター真空、浴温４０℃、次いで真空ポンプ真空、浴温
３０℃）で除去して粘凋液を得、これをロータリーエバ
ポレーター中２５０ｍｌのアセトンで処理した。この混
合物を約５０℃に加熱したところ透明な溶液が生成し、
そして室温に冷却したら、直ちにサッカロース−６−ベ
ンゾエートが結晶として析出した。

【００８０】生成物を、粗いガラス粒子から製造した焼
結フィルターで濾過し、アセトンで洗浄（２　ｘ　１０
０ｍｌ）、そして真空乾燥（５０℃、０．５ｍｍＨｇ、
１６時間）し、６９．３ｇの白色固体が得られた。これ
をＨＰＬＣで分析したところ、純度９７．０％のサッカ
ロース−６−ベンゾエートの組成を有していた（６７．
２ｇ、１５１ｍモル、７５．３％収率）。同固体をＡＡ
分光光度分析したところ、０．４０％の錫を含んでいた
。

【００８１】

【実施例１５】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びシクロヘキサンを使用した固体サッカロース
−６−アセテートの製造 ２，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計、滴下漏斗及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けた
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに２００ｇ
（０．５８４モル）のサッカロース、１５３ｇ（０．６
１３モル）のジブチル錫オキシド、７００ｍｌのＤＭＦ
及び１００ｍｌのシクロヘキサンを充填した。懸濁液を
還流するまで加熱し（反応温度１００℃）、得られた透
明溶液を５時間還流した。分水器の下層を抜き出し、必
要に応じて、同時に必要量のシクロヘキサンを、反応混
合物の温度が１００±１℃に保たれるように添加した（
合計２５ｍｌ）。取り出した分水器の内容物を合わせて
、Ｋａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で水分を分析した（水
の量は１１．７ｇ、０．６５１モルで理論量の１０６％
）。

【００８２】得られた溶液をドライアイス−アセトン浴
で約−４℃に冷却、それに６４．４ｇ（０．６３１モル
）の無水酢酸を（温度を最高−１℃に保ちながら）４０
分間以上かけて滴下し、そして−２℃で更に２０分間撹
拌した。実施例１に記載した薄層クロマトグラフィ（Ｔ
ＬＣ）を使用して調べたところ、反応はこの時点で終了
したようである。

【００８３】室温で一晩撹拌してから、反応混合物を２
０ｍｌの水で処理、そしてシクロヘキサン（１ｘ５００
ｍｌ続いて１ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。シクロヘキサ
ン層は捨てた。次いでＤＭＦ層を更に２０ｍｌの水と、
更にシクロヘキサン（２ｘ２５０ｍｌ）で処理した。シ
クロヘキサン層を捨て、ＤＭＦ層を蒸発して（ロータリ
ーエバポレーター、真空ポンプ装置を使用、３０℃の水
浴に浸漬）暗褐色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析し
たところ、１９７ｇ（０．５１３モル、８７．９％収率
）のサッカロース−６−アセテートを含んでいた。同油
状物をＡＡ分光光度分析したところ、０．１％の錫を含
んでいた。

【００８４】上で製造したシロップ状生成物を、１０１
ｇ（０．２６３モル）のサッカロース−６−アセテート
を含む同様な試料と一緒にし、ロータリーエバポレータ
ー（真空ポンプによる真空、水浴温度：５０℃）で残留
ＤＭＦ出来るだけ除去した。得られた残渣を熱メタノー
ル（３００ｍｌ）に溶解して、約５℃に冷却、サッカロ
ース−６−アセテート結晶を種付けしてから５℃で一晩
放置し、粗いガラス粒子の焼結フィルターで濾過した。 濾過ケーキを２００ｍｌのメタノールでもう一度スラリ
ーにし、濾過、そして濾過ケーキを１００ｍｌのメタノ
ールで洗浄した。真空乾燥（２５℃／０．５ｍｍＨｇ／
１８時間）して、２４６ｇのオフホワイト固体が得られ
、これをＨＰＬＣ分析したところ、その組成は８２．４
％のサッカロース−６−アセテート（２０３ｇ、０．５
２８モル、回収率６８．０％）、１．３％のサッカロー
ス、及び２．５％のサッカロースジアセテートであった
。ガスクロマトグラフィ及びＫａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ分析によって、同固体はかなりの量のメタノール（５
．８％）、ＤＭＦ（３．３％）、及び水（１．１％）も
含んでいることも示された。

【００８５】未精製固体試料１００ｇ（Ｓ−６−Ａ：８
２．４ｇ、０．２１５モル）を５５０ｍｌのメタノール
中５ｇの活性炭で処理した。濾過して活性炭を除去し、
活性炭ケーキは１５０ｍｌの熱メタノールで洗浄した。 濾液と洗浄液を合わせ、５００ｍｌに濃縮、約１０℃に
冷却、結晶種を植え付けた。生成物を濾過、直ちに５５
０ｍｌの還流中のメタノールに再溶解、約５００ｍｌの
体積に濃縮してから、約１０℃に冷却、一夜放置した。 このようにして得た白色固体を濾過、冷メタノール（１
００ｍｌ）で洗浄、そして真空乾燥して（５０℃／０．
５ｍｍＨｇ／１６時間）生成物（７４．４ｇ）を得た。 これを幾つかの方法で分析したところ、９０．２％のサ
ッカロース−６−アセテート（６７．１ｇ、０．１７５
モル、未精製固体基準で回収率８１．３％、そして抽出
したＤＭＦシロップ基準で回収率５５．３％）、０．６
％のサッカロース、１．７％のサッカロースジアセテー
ト、６．８％のメタノール及び０．２％の水から成って
いた。この方法で作成した固体状サッカロース−６−ア
セテートのメタノール含量は真空乾燥を長時間行っても
下げられないことが判った。

【００８６】

【実施例１６】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びトルエンを使用した固体サッカロース−６−
ベンゾエートの製造 ２，０００ｍｌの一つ口丸底フラスコに、マグネチック
スターラー及びその頭頂部に還流凝縮器を取り付けたＤ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分水器を装備し、それに１００ｇ（
０．２９２ｍモル）のサッカロースと４００ｍｌのＤＭ
Ｆを仕込んだ。得られた混合物を加熱し、浴温９０℃で
均一になるまで加熱した（約１０分間）。得られた透明
溶液を７３．６ｇ（２９６ｍモル）のジブチル錫オキシ
ドと５０ｍｌのトルエンで処理し、そして得られた懸濁
液を浴温１１０℃で１．５時間、続いて浴温１２５℃で
１．５時間加熱した。この加熱期間中、生成物が還流す
るように、反応系に真空を僅かにかけた。分水器の内容
物を必要に応じて抜き出し、それと同時にトルエンを添
加して（合計３０ｍｌ）十分な還流を行わせた。

【００８７】こうして得た暗色の溶液を室温に冷却し、
６９．４ｇ（３０７ｍモル）の無水安息香酸を一遍に加
えて処理した。室温で一晩撹拌してから、溶媒をロータ
リーエバポレーター（真空ポンプによる真空、水浴温：
５０℃）で蒸発除去してシロップ状の生成物を得、これ
をロータリーエバポレーター中５００ｍｌのアセトンで
処理した。約５０℃に加熱して溶液を形成し、それを室
温に冷却、種結晶を植え付けて、サッカロース−６−ベ
ンゾエートを結晶化析出させた。

【００８８】得られたスラリーを２５０ｍｌのアセトン
で希釈し、０ないし５℃で２時間撹拌、そして焼結ガラ
スフィルターで濾過した。生成物を１００ｍｌのアセト
ンで２回スラリー状にして再濾過し、濾過ケークを５０
ｍｌのアセトンで洗浄した。真空乾燥（２５℃／０．５
ｍｍＨｇ／１４時間）して、１０３ｇの白色固体を得た
。これをＨＰＬＣで分析したところ、９２．３％のサッ
カロース−６−ベンゾエート（９５．０ｇ、２１３ｍモ
ル、収率７２．９％）からなっていた。

【００８９】

【実施例１７】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びテトラヒドロフランを使用したサッカロース
−６−ベンゾエートの製造 １，０００ｍｌの三つ口丸底フラスコに撹拌装置、温度
計、容量１２５ｍｌの非等圧化滴下漏斗、及びその頭頂
部に還流凝縮器を取り付けたＫｏｎｔｅｓ　　Ｇｌａｓ
ｓｗａｒｅ社製、水より重い溶媒用水−溶媒分離装置（
カタログ番号：＃５３５８００−００００）を装備し、
それに６８．５ｇ（２００ｍモル）のサッカロース、５
２．３ｇ（２１０ｍモル）のジブチル錫オキシド、４０
０ｍｌのＤＭＦ及び２００ｍｌのテトラヒドロフラン充
填した。懸濁液を還流するまで加熱し、得られた透明溶
液を７．５時間還流した。

【００９０】水分離器中で水層は分離形成されなかった
。約３０分間の間隔で水分離器中の内容物を抜き出し、
同時にそれに見合う量のテトラヒドロフラン（合計３７
５ｍｌ）添加し、反応温度を１００±２℃、そして水分
離器の蒸気温度を８２±３℃に維持した。水分離器の内
容物を一緒にし、Ｋａｒｌ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法で分析
した（３．５４ｇ、１９７ｍモル、理論量の９３．７％
）。

【００９１】得られた溶液を室温で２０分間以上、５０
ｍｌのＤＭＦに溶解した４９．８ｇ（２２０ｍモル）の
無水安息香酸で処理した。ゆっくりとした発熱が起こり
、反応温度は１９℃ないし２５℃であった。　　アルゴ
ン雰囲気下室温で一晩撹拌してから、反応混合物を水（
５０ｍｌ）で処理、シクロヘキサン（１　ｘ　１０００
ｍｌ）で抽出し、そしてＤＭＦ層を蒸発して（ロータリ
エバポレーター、真空ポンプ真空、水浴温度：３０℃）
暗褐色の粘凋液を得、これをＨＰＬＣ分析したところ、
６９．９ｇ（１５７ｍモル、７８．４％収率）のサッカ
ロース−６−ベンゾエートを含んでいた。

【００９２】

【実施例１８】ジブチル錫オキシド、ジメチルホルムア
ミド、及びシクロヘキサンを使用し、そしてジブチル錫
オキシドを再生利用するサッカロース−６−アセテート
の製造サッカロース（１００ｇ、２９２ｍモル）を７６
．３ｇ（３０７ｍモル）のジブチル錫オキシドで、実質
的に実施例１０に記載されているように処理し、ただ一
緒に合わせ、蒸発した、１，３−ジアセチル−１，１，
３，３−テトラブチルジスタンオキサン又はジスタンオ
キサンジアセテート（ＤＳＤＡ）を含むシクロヘキサン
抽出物は、６０℃で１３．０ｇ（３２５ｍモル）の水酸
化ナトリウムを２５０ｍｌの水に溶解した溶液に添加し
た。 残存シクロヘキサンを常圧蒸留で除去してから、生成し
たスラリーを３０℃に冷却、濾過し（バスケット遠心分
離）、そして回収したジブチル錫オキシド（ＤＢＴＯ）
を水洗した（３ｘ１００ｍｌ）。回収固体の湿潤重量は
８１．８ｇであった。

【００９３】回収したＤＢＴＯを使用してサッカロース
−６−アセテートの第２バッチを作成し、そして又ＤＢ
ＴＯを回収した。次いで２回回収したＤＢＴＯを使用し
て第３バッチのサッカロース−６−アセテートを作成し
た。 この３連続反応の完全なデータを以下に示す。

【００９４】

【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　原品　　　　再使用第１回　　　　再使
用第２回サツカロース（ｇ）　　　　　　　　　　　　
　　１００　　　　　　　　　１００　　　　　　　　
　　　　　１００サツカロース（ミリモル）　　　　　
　　　２９２　　　　　　　　　　　２９２　　　　　
　　　　　　　　２９２サツカロース（当量）　　　　
　　　　　　　　１．００　　　　　　　　１．００　
　　　　　　　　　　　１．００再利用　ＤＢＴＯ（ｇ
）　　　　　　　　　　　　　−−−　　　　　　　　
　７５．１＊　　　　　　　　　　　７４．８＊再利用
　ＤＢＴＯ（ミリモル）　　　　　　　−−−　　　　
　　　　　３０２＊　　　　　　　　　　３０１＊再利
用　ＤＢＴＯ（ｇ）　　　　　　　　　　　　　７６．
３　　　　　　１．２０　　　　　　　　　　　　１．
５０新　ＤＢＴＯ（ミリモル）　　　　　　　　　　　
３０７　　　　　　　　　４．８２　　　　　　　　　
　６．０３合計　ＤＢＴＯ（ミリモル）　　　　　　　
　　３０７　　　　　　　　　３０７　　　　　　　　
　　　　　３０７合計　ＤＢＴＯ（当量）　　　　　　
　　　　　　　１．０５　　　　　　１．０５　　　　
　　　　　　　　１．０５ＤＭＦ（ｍｌ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４００　　　　　
　　　　３５０　　　　　　　　　　　　　３５０シク
ロヘキサン（ｍｌ）　　　　　　　　　　　　　　　７
５　　　　　　　　７５　　　　　　　　　　　　　　
６５無水物（ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３９．６　　　　　　　　３６．４　　　　　　
　　　　　　３４．４無水物（ミリモル）　　　　　　
　　　　　　　　３８７　　　　　　　　　　　３５７
　　　　　　　　　　　　　３３７無水物（当量）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．３３　　　　　
　　　１．２２　　　　　　　　　　　　１．１５Ｓ−
６−Ａ（ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　８４．
４　　　　　　　　８８．２　　　　　　　　　　　　
９０．５Ｓ−６−Ａ（ミリモル）　　　　　　　　　　
２２０　　　　　　　　　　　２３０　　　　　　　　
　　　　　２３６Ｓ−６−Ａ（当量）　　　　　　　　
　　　　　　７５．３　　　　　　　　７８．７　　　
　　　　　　　　　８０．７＊乾量基準 下記の表は実施例１ないし１７の詳細な実験条件及び収
量を示したものである。

【００９５】

【表２】

【００９６】表の脚注 １：錫に結合したアルキル基 ２：サッカロース−ジアルキル錫付加物生成の反応温度
（℃） ３：サッカロース−ジアルキル錫付加物生成の反応時間
４：サッカロース−ジアルキル錫付加物生成の間に生成
する水の量の理論量に対する百分率（ＤＢＴＯ単位量当
たり１モルの水が生成するのを基準として）（Ｋａｒｌ
　　Ｆｉｓｃｈｅｒ法による） ５：製造されたサッカロース−６−エステル。Ｂはベン
ゾエート、そしてＡはアセテート。

【００９７】６：アシル化工程で使用した反応温度（℃
） ７：アシル化工程で使用した反応時間 ８：この欄におけるｙｅｓは生成物が純粋な固体として
単離されたことを意味する。

【００９８】９．ＨＰＬＣ分析に基づいた収率（％）１
０：精製したシロップ状生成物の収率本発明の主なる特
徴及び態様は下記のようである。

【００９９】１．サッカロースをジ（ハイドロカルビル
）錫オキシドと不活性有機反応媒体中で反応させ、１，
３−ジ−（６−Ｏ−サッカロース）−１，１，３，３−
テトラ（ハイドロカルビル）ジスタンオキサンを生成さ
せるのに十分な時間及び温度で脱水することからなるサ
ッカロース−６−エステルの製造法。

【０１００】２．ジ（ハイドロカルビル）錫オキシドが
ジアルキル錫オキシドである上記第１項記載の方法。

【０１０１】３．該ジアルキル錫オキシドがジブチル錫
オキシド又はジオクチル錫オキシドである上記第２項記
載の方法。

【０１０２】４．該不活性有機反応媒体が、極性非プロ
トン溶媒と、（１）該極性非プロトン溶媒、該ジ（ハイ
ドロカルビル）錫オキシド及びサッカロースと混合物を
形成し、約７５℃ないし約１２５℃の温度範囲の内部反
応温度で還流し、（２）ジ（ハイドロカルビル）錫オキ
シドとサッカロースとの縮合反応によって生ずる水を共
沸蒸留でき、そして（３）ジ（ハイドロカルビル）錫オ
キシドの溶解度を向上する有機液体との混合物である上
記第１項記載の方法。

【０１０３】５．該不活性有機反応媒体が、極性非プロ
トン溶媒と、（１）該極性非プロトン溶媒、該ジ（ハイ
ドロカルビル）錫オキシド及びサッカロースと混合物を
形成し、約７５℃ないし約１２５℃の温度範囲の内部反
応温度で還流し、（２）ジ（ハイドロカルビル）錫オキ
シドとサッカロースとの縮合反応によって生ずる水を共
沸蒸留でき、そして（３）ジ（ハイドロカルビル）錫オ
キシドの溶解度を向上する有機液体との混合物である上
記第２項記載の方法。

【０１０４】６．該不活性有機反応媒体が、極性非プロ
トン溶媒と、（１）該極性非プロトン溶媒、該ジ（ハイ
ドロカルビル）錫オキシド及びサッカロースと混合物を
形成し、約７５℃ないし約１２５℃の温度範囲の内部反
応温度で還流し、（２）ジ（ハイドロカルビル）錫オキ
シドとサッカロースとの縮合反応によって生ずる水を共
沸蒸留でき、そして（３）ジ（ハイドロカルビル）錫オ
キシドの溶解度を向上する有機液体との混合物である上
記第３項記載の方法。

【０１０５】７．該極性非プロトン溶媒がＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンであり、そ
して該有機液体が塩素化炭化水素、飽和炭化水素、芳香
族炭化水素、ケトン又はエーテルである上記第４項記載
の方法。

【０１０６】８．該極性非プロトン溶媒がＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンであり、そ
して該有機液体が塩素化炭化水素、飽和炭化水素、芳香
族炭化水素、ケトン又はエーテルである上記第５項記載
の方法。

【０１０７】９．該極性非プロトン溶媒がＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンであり、そ
して該有機液体が塩素化炭化水素、飽和炭化水素、芳香
族炭化水素、ケトン又はエーテルである上記第６項記載
の方法。

【０１０８】１０．該有機液体が、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、メチルエチルケトン、及びテトラヒドロフ
ランからなる群れから選ばれる上記第７項記載の方法。

【０１０９】１１．該有機液体が、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、メチルエチルケトン、及びテトラヒドロフ
ランからなる群れから選ばれる上記第８項記載の方法。

【０１１０】１２．該有機液体が、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、メチルエチルケトン、及びテトラヒドロフ
ランからなる群れから選ばれる上記第９項記載の方法。

【０１１１】１３．１，３−ジ−（６−Ｏ−サッカロー
ス）−１，１，３，３−テトラ（ハイドロカルビル）ジ
スタンオキサン生成物を更に次の段階でアシル化剤と、
サッカロース−６−エステルを生成するのに十分な温度
及び反応時間反応させる上記第１項記載の方法。

【０１１２】１４．該アシル化剤がカルボン酸無水物で
ある上記第１３項記載の方法。

【０１１３】１５．該カルボン酸無水物が無水酢酸又は
無水安息香酸である上記第１４項記載の方法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　サッカロースをジ（ハイドロカルビル
   ）錫オキシドと不活性反応媒体中で反応させ、１，３−
   ジ−（６−Ｏ−サッカロース）−１，１，３，３−テト
   ラ（ハイドロカルビル）ジスタンオキサンを生成させる
   のに十分な時間及び温度で脱水を行うことからなるサッ
   カロース−６−エステルの製造法。