HU181712B - Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine - Google Patents
Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine Download PDFInfo
- Publication number
- HU181712B HU181712B HU801464A HU146480A HU181712B HU 181712 B HU181712 B HU 181712B HU 801464 A HU801464 A HU 801464A HU 146480 A HU146480 A HU 146480A HU 181712 B HU181712 B HU 181712B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- methyl
- ribofuranoside
- acyl
- Prior art date
Links
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N [(3ar,6r,6ar)-4-methoxy-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2C(OC)O[C@H](CO)[C@H]21 DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 5-deoxy-D-ribose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JTFITTQBRJDSTL-KVTDHHQDSA-N S-methyl-5-thio-alpha-D-ribose 1-phosphate Chemical compound CSC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O JTFITTQBRJDSTL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- -1 trimethylsilyl trifluoromethanesulfate Chemical compound 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Találmányunk az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin új előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin nagyon jó citosztatikus' aktivitással rendelkező ismert vegyület (lásd pl. 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), mely 5-fluor-uridinből kiindulva többlépéses szintézissel állítható elő; az 5’-hidroxil-csoport eltávolítása a megfelelő 5’-jód-vegyületen keresztül történik.
Találmányunk tárgya új eljárás 5’-dezoxi-5-fluoruridin előállítására, melynek segítségével a kívánt vegyületet nagyon jó kitermeléssel és egyszerűen kapjuk egy (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di•O-adl-/3- D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilban (mely képletben R jelentése acilcsoport) levő két acilcsoport lehasításával. A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) ! általános képletü 5-dezoxi-l ,2,3- tri-O-adl-D-ribofui ranozidot (mely képletben R jelentése adlcsoport és R’ jelentése metil- vagy acilcsoport) a (IV) képletü , biszO-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal reagáltatunk. A * (III) általános képletü vegyületeket D-ribózból illetve a D-ribózból könnyen előállítható (VII) képletű ismert metil-2,3-0-izopropilidén-D-ribofurozidból könnyen előállíthatjuk.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil-0-D-ribofuranozil)-5-fluor· uracilból (mely kép181712 leiben R jelentése acilcsoport) az acilcsoportokat lehasítjuk.
A (II) általános képletü kiindulási anyagokban levő acilcsoportok a cukorkémiában védőcsoport5 ként ismert bármely alifás vagy aromás savmaradékok lehetnek, előnyös a benzoil- és acetil-csoport. Az acilcsoport lehasítását önmagában ismert módon savas vagy alkálikus hidrolízissel gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel végezhetjük el. A reak10 ciót pl. vizes vagy alkoholos közegben, valamely ásványi savval vagy erős szerves savval hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen alkoholos vízmentes közegben (pl. metanolban) valamely alkálifém-alkoholáttal (pl. nátrium-metiláttal) történő kezeléssel 15 végezhetjük el (Zemplén-módszer). Az acilcsoportok le hasításának teljessé tétele céljából a képződő metil-acetátot folyamatosan vagy ismételt vákuum-desztilládóval el kell távolítani. Az acilcsoportok lehasítását továbbá erős szerves bázis (pl. egy trialkil20 -amin, mint pl. trietil-amin) segítségével, szerves oldószerben (előnyösen metanolban) vagy egy erősen bázikus ioncserélő gyanta (OH- forma) felhasználásával is elvégezhetjük.
A reakcióelegy feldolgozása szokásos módsze25 rekkel történhet. A reakcióelegyet előnyösen kationcserélő gyantával (H*) forma) történő kezeléssel semlegesíthetjük; ebből az oldatból az 5’-dezoxi-5-fluor-uridint az ioncserélőgyanta eltávolítása, majd bepárlás után nagy tisztaságban magas kitermeléssel 30 nyerhetjük ki.
-1181712
A (II) általános képletü vegyületek újak. A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 5-dezoxi-l,2,3-triO-acil-D-ribofuranozidot vagy egy 5-dezoxi-2,3-di-O-acil-l-O-metil-D-ribofuranozidot az anomer-keverék alakjában a (IV) képletü 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal reagáltatjuk megfelelő katalizátor (előnyösen trimetil-szilil-trifluormetánszulfonát vagy óntetraklorid) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen jéghűtés közben, iners szerves oldószerben, majd a reakcióelegyből a kívánt β-anomert izoláljuk.
Ez a szétválasztás a (II) általános képletü 2,3-di-O-acetil-vegyület esetében különösen egyszerűen és gyakorlatilag kvantitatíve elvégezhető, a β-anomer ugyanis forró etilacetátban nagyon nehezen oldódik.
A (III) általános képletü 5-dezoxi-l,2,3-tri-0-acil-D-ribofuranozidokat az (V) képletü metil-(5-dezoxi-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidból oly módon állíthatjuk elő, hogy az utóbbi vegyületet vizes ásványi savval ismert módon történő hidrolízissel
5-dezcxi-D-ribózzá alakítjuk, melyet ugyancsak ismert módon adlezünk, előnyösen acetilezünk (pl. ecetsavanhidriddel piridinben). A tisztítást desztillálóval vagy — előnyösen - alumíniumoxidon vagy kovasavgélen végezhetjük el. A (III) általános képletű 5-dezoxi-2,3-di-O-acil-1 -O-metil-D-ribofuranozidokat ugyancsak az (V) képletü vegyületből állíthatjuk elő az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával (pl. híg savval, pl. 0,01 n sósavval történő 10 perces kezeléssel), majd azt követő acilezéssel (pl. ecetsavanhidriddel piridinben).
A (Π) általános képletü vegyületeket az (V) képletü vegyületből oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet önmagában ismert módon az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával, majd azt követő acilezéssel metil-5-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil)-D-ribofuranoziddá alakítjuk, majd a kapott terméket a fentiekben leírt módon 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal hozzuk reakcióba. A (II) általános képletü vegyületek ezzel a módszerrel viszonylag gyengébb kitermeléssel állíthatók elő.
Az (V) képletü vegyületet az ismert (VII) képletü metil-2,3-O-izopropilidén-D-ribofuranozidból önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az eljárás során az 5-hidroxil-csoportot brómatomra cseréljük le [(VI) képletü vegyület], majd a brómatomot reduktív úton eltávolítjuk.
A fenti két lépés közül az első reakciót új módszerrel végezzük el. E szerint a metil-2,3-O-izopropilidén- D-ribofuranozidot szobahőmérsékleten metilén-kloridban trifenil-foszfm jelenlétében brómmal kezeljük. A fenti módon magas kitermeléssel egyszerű módszerrel nagyon tiszta termékei kapunk; az eljárást azonban a víz szigorú kizárása mellett kell elvégeznünk.
A kapott (VI) képletü új metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot könnyen a megfelelő (V) képletü 5-dezoxi-vegyületté alakíthatjuk. A reakciót katalitikus hidrogénezéssel protikus oldószerben (pl. valamely alkanolban, előnyösen metanolban) nemesfémkatalizátor (pl. palládium, adott esetben iners hordozóra, mint pl. szénre vagy bárium-szulfátra felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést
0—60°C-os hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten - 1-5 atm. nyomás alatt - előnyösen atmoszférikus nyomáson — szervetlen vagy szerves bázis (pl. kálium-hidroxid vagy trietil-amin) jelenlétében végezhetjük el.
Az (V) képletü vegyületet a (VII) képletü vegyületből kb. 90%-os kitermeléssel oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet az 5-helyzetben acilezzük (előnyösen acetilezzük), majd hexametil-foszforsavtriamidban kevés (kb. 5%) víz jelenlétében védőgáz (pl. argon) alatt néhány órán át besugározzuk, előnyösen nagynyomású higanygőzlámpával.
A képleteket a Reakciósémán tüntetjük fel.
A reakciósémából látható, hogy az 5’-dezoxi-5-fluor-uridint a 2’- és 3’-helyzetben védőcsoportként acilcsoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületekből kiindulva kb. 97%-os kitermeléssel állítjuk elő. Ezzel szemben a 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Áílamok-beli szabadalmi leírás szerint védőcsoportként 2’,3’-ketál-csoportokat (pl. izopropilidén-csoportot) tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén mindössze kb. 60%-os kitermelés érhető el.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A) Kiindulási anyag előállítása
204,22 g metil-2,3-O-izopropilidén-D-ribofuranozid és 524,5 g trifenil-foszfin 7000 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 5-8 °C-ra hűtjük és 60 perc alatt keverés közben 102 ml brómmal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán ,át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, majd négyszer 2000 ml vízzel, 2000 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét 2000 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban enyhe melegítés közben kb. 1000 ml-re bepároljuk. A betöményített oldatot 1000 ml hexánnal elegyítjük, a képződő kristályokat leszívatjuk és kétszer 300 ml hexánnal mossuk. Az egyesített oldatok bepárlása után kapott maradékot kétszer 1000 ml hexánnal extraháljuk, majd kovasavgél-oszlopon (6 x 80 cm) kromatografáljuk és 1500 ml hexánnal eluáljuk. Az egyesített hexános oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vákuum-desztilládónak vetjük alá. 226 g (85%) metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot kapunk.
Fp.: 72-75 °C/0,6 Hgmm; ng>4 = 1,4712; [αβ64 = = —237,6° (c= 1, kloroform).
802 g metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-O-izopropilidén)-D-ribofuranozidot 7500 ml metanolban szobahőmérsékleten metanolos kálium-hidroxid (185 g kálium-hidroxid 3000 ml metanolban) és 50 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 15 órán át hidrogénezünk. A reacióelegyet leszűrjük, majd a
-2181712 szűrletet vákuumban 35 C-on bepároljuk, a maradékot 2000 ml hexánnal hígítjuk és kovasavgéloszlopra (5 x 80 cm) visszük fel és 4000 ml hexánnal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot vákuum-desztillációnak vetjük alá. 510 g (90%) metil- 5 (5-dezoxi-2,3,0-izopropilidén)- D-ribofuranozidot kapunk.
Fp.: 72-75 °C/10-12 Hgmm, ntf = 1,4340 [a)DS ’ = -96 0 (c = 0,34 kloroform).
282 g metil-(5-dezoxi-2,3,O-izopropilidén)-D-ribo- 10 furanozid, 162 ml 1 n sósav és 3860 ml víz elegyét keverés közben 2 órán át 110°C-on melegítjük. Az elegyet jegesvízbe öntve 16—20 °C-ra hűtjük és 1000 ml Amberlite” IR—45 (OH forma) anioncse- 15 rélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet 30 percen át keveijük (pH = 6). Az ioncserélőgyantát leszűrjük és 2000 ml vízzel mossuk. A vizes oldatokat vákuumban 40—45 °C-on bepároljuk és az olajos maradékot 3000 ml piridin jelenlétében ledesztillál- 20 juk. A kapott nyers 5-dezoxi-D-ribózt (202 g) 3000 ml piridinben oldjuk és 720 g ecetsavanhídriddel acetilezzük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban 400—500 ml-re bepároljuk és keverés közben 25 2000 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A vizes oldatot kétszer 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot kétszer 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szirup- 30 szerű maradékot 2000-2000 ml toluol hozzáadása közben kétszer bepároljuk, a maradékot 1000 ml éterben felvesszük és 10 g aktív szénnel 15 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot 500 ml éterrel mossuk, majd az éteres fázist bepárol- 35 juk és vákuum-desztillációval tisztítjuk, (fp.: 96-102 °C) 0,1-0,3 Hgmm). Anomer-keverék alakjában 210 g (75%) 5-dezoxi-l,2,3-tri-O-acetil-D-ribofuranozidot löipunk. A keverékből izolált kristályos 0-anomer 66—67 °C-on olvad. 40
305 g frissen desztillált 5-dezoxi-l,2,3-triO-acetil-D-ribofuranozid (anomer-keverék) 3000 ml metilén•kloriddal képezett oldatát 165 g 5-fluor-uracilból és 620 ml hexametil-diszilazánból frissen előállított 45
2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracil és 1000 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. A reakciót jéghűtés és erős keverés közben 230 ml trimetilszilil-trifluormetánszulfonát és 250 ml metilén-klorid jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyet 20 órán át szobahő- 50 mérsékleten állni hagyjuk, 3000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 30 percen át keverjük’ és háromszor 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az , extraktumokat háromszor 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fe- 55 lett szárítjuk és vákuumban 500-600 ml-re bepárol· juk. A koncentrátumot 500 ml hexánnal elegyítjük és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt bepároljuk. A kapott kristályos terméket 900 ml etilacetát és 900 ml hexán 0 °C-ra hűtött elegyével 60 mossuk és 500 ml etilacétáttal 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 250 g tiszta l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilt kapunk. Op.: 176—177 °C.
B) 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítása l-(5-dezoxi-2,3-diO-acetÜ-0-D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilból
860 g l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)- -5-fluoruradl 16 liter metanollal képezett oldatához 42 g nátriumból és 2000 ml metanolból frissen készített nátrium-metilátot adunk. A reakcióban keletkező metil-acetátot a reakcióelegy többszöri bepárlásával eltávolítjuk. A reakcióelegyet 1000 ml, metanollal frissen mosott AmberliteR IRC-120 (H^-forma) kationcserélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az ioncserélőgyanta eltávolítása után a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a kristályosán kiváló végterméket 1000 ml metanol és 1000 ml etilacetát 0°C-ra hűtött elegyével mossuk. Az anyalúgok feldolgozása után összesen 680 g (97%) tiszta 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk.
Op.: 192-193 0C,'[a&s = +139 0 (c = 0,9, metanol).
2. példa
100 g metil-(5-dezoxi-2,3-O-izopropilidén)-D-ribofuranozid 500 ml metanolból képezett oldatát 500 ml 0,1 n kénsavval elegyítjük és vízfürdőn viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem mutatható ki. A reakcióelegyet keverés közben báriumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük (pH 6—7), majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanol és 100 ml benzol elegyében kétszer felvesszük, majd ismét bepároljuk, végül 500 ml vízmentes piridin és 400 ml ecetsavanhidrid elegyében felvesszük. Az elegyet 20—22 °C-on 24 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, kétszer 200 ml toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és a maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot kétszer 150 ml 1 n kénsavval és 100 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgás, olajos anyag alakjában 130 g nyers metil-(5-dezoxi-2,3-di-0-acetil)-D-ribofuranozidot kapunk, melyet vákuumban ledesztillálunk, fp.: 78-79 °C/0,3 Hgmm; nfc° = 1,4371-1,4380.
8,1 g frissen desztillált metil-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil)-D-ribofuranozid és 81 ml metilén-klorid oldatához 5,2 g 5-fluor-uracilból és 20 ml hexametil-diszilizánból előállított, metilénkloridos oldatot (30 ml) adunk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük és keverés közben 7 ml trimetilszilil-trifluormetán-szulf nát vm 8 ni met !n-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szcuahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml telített vizes nátrium-b^’Ogén-karbonát oldatba öntjük, 30 percen át keveijük és az elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, melegítés nélkül vákuumban 60 ml-re bepároljuk és 60 ml hexán hozzáadása után a fenti körülmények között bepároljuk. A maradékot 4 ótán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kristályo-
-3181712 kát leszűijük, etilacetát és hexán hideg 1 . 1 arányú elegyével, majd etilacetáttal mossuk. 7 g tiszta 1 -(5 -dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)-5-fIuor-uracilt kapunk.
Op.: 179—181 C. [ű]d°= +34,6° (c = 1,0, metanol). 5
2,5 g l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)
5-fluor-uracilt 60 ml metanolban 0,3 ml trietilamin jelenlétében visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett addig forralunk, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográflás úton már nem mutatható ki. Az 10 átlátszó színtelen oldatot vákuumban bepároljuk és a fehér kristályos maradékot vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 5’-dezoxi-5-fluor-uridin 192-193 °C-on olvad. Kitermelés: 98%.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok:1. E^árás az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil-0-D-ribofuranozil)- 5-fluor-uracilból (mely képletben R jelentése acilcsoport) az acilcsoportokat lehasítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén acetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil) -
- 5-fluor-uracilt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181712B true HU181712B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=4296736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801464A HU181712B (en) | 1979-06-15 | 1980-06-11 | Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340729A (hu) |
| EP (1) | EP0021231B1 (hu) |
| JP (2) | JPS565497A (hu) |
| KR (1) | KR830001842B1 (hu) |
| AT (1) | ATE4904T1 (hu) |
| CA (1) | CA1135258A (hu) |
| DE (1) | DE3065146D1 (hu) |
| DK (1) | DK148060C (hu) |
| ES (1) | ES8105315A1 (hu) |
| FI (1) | FI71566C (hu) |
| GR (1) | GR68760B (hu) |
| HU (1) | HU181712B (hu) |
| NO (1) | NO148109C (hu) |
| PT (1) | PT71382B (hu) |
| YU (1) | YU42664B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| MX9702927A (es) * | 1994-10-24 | 1998-04-30 | Genencor Int | L-piranosilnucleosidos. |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
| KR100908363B1 (ko) * | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
| EP2210896A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-07-28 | API Corporation | Process for production of ribofuranose derivatives |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2210895A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
| CN102260298B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-04-09 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法 |
| CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
| CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1489919A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
| DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
- 1980-04-01 CA CA000348977A patent/CA1135258A/en not_active Expired
- 1980-04-10 YU YU972/80A patent/YU42664B/xx unknown
- 1980-05-06 FI FI801450A patent/FI71566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-05 US US06/156,590 patent/US4340729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-10 JP JP7727680A patent/JPS565497A/ja active Granted
- 1980-06-10 AT AT80103219T patent/ATE4904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 DE DE8080103219T patent/DE3065146D1/de not_active Expired
- 1980-06-10 EP EP80103219A patent/EP0021231B1/de not_active Expired
- 1980-06-11 HU HU801464A patent/HU181712B/hu unknown
- 1980-06-12 PT PT71382A patent/PT71382B/pt unknown
- 1980-06-13 GR GR62199A patent/GR68760B/el unknown
- 1980-06-13 DK DK256380A patent/DK148060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 NO NO801777A patent/NO148109C/no unknown
- 1980-06-14 ES ES492456A patent/ES8105315A1/es not_active Expired
- 1980-06-14 KR KR1019800002351A patent/KR830001842B1/ko active
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001842B1 (ko) | 1983-09-14 |
| DK148060C (da) | 1985-09-16 |
| DK148060B (da) | 1985-02-18 |
| FI71566B (fi) | 1986-10-10 |
| FI801450A (fi) | 1980-12-16 |
| FI71566C (fi) | 1987-01-19 |
| EP0021231A2 (de) | 1981-01-07 |
| JPS6140239B2 (hu) | 1986-09-08 |
| JPS632960B2 (hu) | 1988-01-21 |
| ES492456A0 (es) | 1981-06-01 |
| DE3065146D1 (en) | 1983-11-10 |
| GR68760B (hu) | 1982-02-17 |
| PT71382A (en) | 1980-07-01 |
| CA1135258A (en) | 1982-11-09 |
| EP0021231A3 (en) | 1981-04-01 |
| JPS565497A (en) | 1981-01-20 |
| KR830002803A (ko) | 1983-05-30 |
| NO801777L (no) | 1980-12-16 |
| NO148109B (no) | 1983-05-02 |
| YU97280A (en) | 1983-02-28 |
| ES8105315A1 (es) | 1981-06-01 |
| EP0021231B1 (de) | 1983-10-05 |
| US4340729A (en) | 1982-07-20 |
| ATE4904T1 (de) | 1983-10-15 |
| DK256380A (da) | 1980-12-16 |
| JPS59144798A (ja) | 1984-08-18 |
| NO148109C (no) | 1983-08-10 |
| YU42664B (en) | 1988-10-31 |
| PT71382B (en) | 1981-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| HU181712B (en) | Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine | |
| US4900828A (en) | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine | |
| IE57071B1 (en) | Improvements in or relating to novel difluoro antiviral agents | |
| Neilson et al. | Oligoribonucleotide Synthesis. II. Preparation of 2′-O-tetrahydropyranyl Derivatives of Adenosine and Cytidine Necessary for Insertion in Stepwise Synthesis | |
| KR20070112774A (ko) | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 | |
| CZ545190A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US4797477A (en) | Process for preparing sialic acid derivatives | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| US5625057A (en) | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides | |
| US5633366A (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| Walton et al. | 3'-Deoxynucleosides. IV. Pyrimidine 3'-Deoxynucleosides | |
| EP0389110B1 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
| TAKIURA et al. | Studies of Oligosaccharides. IX. Synthesis of Gentiooligosaccharides by Block Condensation | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| US3558595A (en) | 2'-cyclic esters and 5'-cyclic esters of 3'-deoxy - 3' - dihydroxyphosphinylmethyl - beta - d - ribofuranosylnucleoside derivatives and intermediates therefor | |
| US5006646A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| Chiba et al. | A new synthesis of α-L-fucose | |
| Haga et al. | Syntheses with partially benzlated sugars. XII. 3, 5-Di-O-benzyl-. beta.-D-ribofuranose and its use as an intermediate in the synthesis of partially substituted ribonucleosides | |
| EP0984976B1 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| Popsavin et al. | Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride | |
| US4067968A (en) | Daunosamine nucleosides | |
| Li et al. | Scalable, efficient and rapid chemical synthesis of l-Fructose with high purity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |