HU181712B - Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine - Google Patents

Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine Download PDF

Info

Publication number
HU181712B
HU181712B HU801464A HU146480A HU181712B HU 181712 B HU181712 B HU 181712B HU 801464 A HU801464 A HU 801464A HU 146480 A HU146480 A HU 146480A HU 181712 B HU181712 B HU 181712B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
formula
methyl
ribofuranoside
acyl
Prior art date
Application number
HU801464A
Other languages
English (en)
Inventor
Sousa Richard D
Joseph Kiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU181712B publication Critical patent/HU181712B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Találmányunk az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin új előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin nagyon jó citosztatikus' aktivitással rendelkező ismert vegyület (lásd pl. 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), mely 5-fluor-uridinből kiindulva többlépéses szintézissel állítható elő; az 5’-hidroxil-csoport eltávolítása a megfelelő 5’-jód-vegyületen keresztül történik.
Találmányunk tárgya új eljárás 5’-dezoxi-5-fluoruridin előállítására, melynek segítségével a kívánt vegyületet nagyon jó kitermeléssel és egyszerűen kapjuk egy (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di•O-adl-/3- D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilban (mely képletben R jelentése acilcsoport) levő két acilcsoport lehasításával. A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) ! általános képletü 5-dezoxi-l ,2,3- tri-O-adl-D-ribofui ranozidot (mely képletben R jelentése adlcsoport és R’ jelentése metil- vagy acilcsoport) a (IV) képletü , biszO-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal reagáltatunk. A * (III) általános képletü vegyületeket D-ribózból illetve a D-ribózból könnyen előállítható (VII) képletű ismert metil-2,3-0-izopropilidén-D-ribofurozidból könnyen előállíthatjuk.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil-0-D-ribofuranozil)-5-fluor· uracilból (mely kép181712 leiben R jelentése acilcsoport) az acilcsoportokat lehasítjuk.
A (II) általános képletü kiindulási anyagokban levő acilcsoportok a cukorkémiában védőcsoport5 ként ismert bármely alifás vagy aromás savmaradékok lehetnek, előnyös a benzoil- és acetil-csoport. Az acilcsoport lehasítását önmagában ismert módon savas vagy alkálikus hidrolízissel gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel végezhetjük el. A reak10 ciót pl. vizes vagy alkoholos közegben, valamely ásványi savval vagy erős szerves savval hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen alkoholos vízmentes közegben (pl. metanolban) valamely alkálifém-alkoholáttal (pl. nátrium-metiláttal) történő kezeléssel 15 végezhetjük el (Zemplén-módszer). Az acilcsoportok le hasításának teljessé tétele céljából a képződő metil-acetátot folyamatosan vagy ismételt vákuum-desztilládóval el kell távolítani. Az acilcsoportok lehasítását továbbá erős szerves bázis (pl. egy trialkil20 -amin, mint pl. trietil-amin) segítségével, szerves oldószerben (előnyösen metanolban) vagy egy erősen bázikus ioncserélő gyanta (OH- forma) felhasználásával is elvégezhetjük.
A reakcióelegy feldolgozása szokásos módsze25 rekkel történhet. A reakcióelegyet előnyösen kationcserélő gyantával (H*) forma) történő kezeléssel semlegesíthetjük; ebből az oldatból az 5’-dezoxi-5-fluor-uridint az ioncserélőgyanta eltávolítása, majd bepárlás után nagy tisztaságban magas kitermeléssel 30 nyerhetjük ki.
-1181712
A (II) általános képletü vegyületek újak. A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy 5-dezoxi-l,2,3-triO-acil-D-ribofuranozidot vagy egy 5-dezoxi-2,3-di-O-acil-l-O-metil-D-ribofuranozidot az anomer-keverék alakjában a (IV) képletü 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal reagáltatjuk megfelelő katalizátor (előnyösen trimetil-szilil-trifluormetánszulfonát vagy óntetraklorid) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen jéghűtés közben, iners szerves oldószerben, majd a reakcióelegyből a kívánt β-anomert izoláljuk.
Ez a szétválasztás a (II) általános képletü 2,3-di-O-acetil-vegyület esetében különösen egyszerűen és gyakorlatilag kvantitatíve elvégezhető, a β-anomer ugyanis forró etilacetátban nagyon nehezen oldódik.
A (III) általános képletü 5-dezoxi-l,2,3-tri-0-acil-D-ribofuranozidokat az (V) képletü metil-(5-dezoxi-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidból oly módon állíthatjuk elő, hogy az utóbbi vegyületet vizes ásványi savval ismert módon történő hidrolízissel
5-dezcxi-D-ribózzá alakítjuk, melyet ugyancsak ismert módon adlezünk, előnyösen acetilezünk (pl. ecetsavanhidriddel piridinben). A tisztítást desztillálóval vagy — előnyösen - alumíniumoxidon vagy kovasavgélen végezhetjük el. A (III) általános képletű 5-dezoxi-2,3-di-O-acil-1 -O-metil-D-ribofuranozidokat ugyancsak az (V) képletü vegyületből állíthatjuk elő az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával (pl. híg savval, pl. 0,01 n sósavval történő 10 perces kezeléssel), majd azt követő acilezéssel (pl. ecetsavanhidriddel piridinben).
A (Π) általános képletü vegyületeket az (V) képletü vegyületből oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet önmagában ismert módon az izopropilidéncsoport szelektív lehasításával, majd azt követő acilezéssel metil-5-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil)-D-ribofuranoziddá alakítjuk, majd a kapott terméket a fentiekben leírt módon 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracillal hozzuk reakcióba. A (II) általános képletü vegyületek ezzel a módszerrel viszonylag gyengébb kitermeléssel állíthatók elő.
Az (V) képletü vegyületet az ismert (VII) képletü metil-2,3-O-izopropilidén-D-ribofuranozidból önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az eljárás során az 5-hidroxil-csoportot brómatomra cseréljük le [(VI) képletü vegyület], majd a brómatomot reduktív úton eltávolítjuk.
A fenti két lépés közül az első reakciót új módszerrel végezzük el. E szerint a metil-2,3-O-izopropilidén- D-ribofuranozidot szobahőmérsékleten metilén-kloridban trifenil-foszfm jelenlétében brómmal kezeljük. A fenti módon magas kitermeléssel egyszerű módszerrel nagyon tiszta termékei kapunk; az eljárást azonban a víz szigorú kizárása mellett kell elvégeznünk.
A kapott (VI) képletü új metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot könnyen a megfelelő (V) képletü 5-dezoxi-vegyületté alakíthatjuk. A reakciót katalitikus hidrogénezéssel protikus oldószerben (pl. valamely alkanolban, előnyösen metanolban) nemesfémkatalizátor (pl. palládium, adott esetben iners hordozóra, mint pl. szénre vagy bárium-szulfátra felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést
0—60°C-os hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten - 1-5 atm. nyomás alatt - előnyösen atmoszférikus nyomáson — szervetlen vagy szerves bázis (pl. kálium-hidroxid vagy trietil-amin) jelenlétében végezhetjük el.
Az (V) képletü vegyületet a (VII) képletü vegyületből kb. 90%-os kitermeléssel oly módon is előállíthatjuk, hogy utóbbi vegyületet az 5-helyzetben acilezzük (előnyösen acetilezzük), majd hexametil-foszforsavtriamidban kevés (kb. 5%) víz jelenlétében védőgáz (pl. argon) alatt néhány órán át besugározzuk, előnyösen nagynyomású higanygőzlámpával.
A képleteket a Reakciósémán tüntetjük fel.
A reakciósémából látható, hogy az 5’-dezoxi-5-fluor-uridint a 2’- és 3’-helyzetben védőcsoportként acilcsoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületekből kiindulva kb. 97%-os kitermeléssel állítjuk elő. Ezzel szemben a 4 071 680 számú Amerikai Egyesült Áílamok-beli szabadalmi leírás szerint védőcsoportként 2’,3’-ketál-csoportokat (pl. izopropilidén-csoportot) tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén mindössze kb. 60%-os kitermelés érhető el.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A) Kiindulási anyag előállítása
204,22 g metil-2,3-O-izopropilidén-D-ribofuranozid és 524,5 g trifenil-foszfin 7000 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 5-8 °C-ra hűtjük és 60 perc alatt keverés közben 102 ml brómmal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán ,át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, majd négyszer 2000 ml vízzel, 2000 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét 2000 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban enyhe melegítés közben kb. 1000 ml-re bepároljuk. A betöményített oldatot 1000 ml hexánnal elegyítjük, a képződő kristályokat leszívatjuk és kétszer 300 ml hexánnal mossuk. Az egyesített oldatok bepárlása után kapott maradékot kétszer 1000 ml hexánnal extraháljuk, majd kovasavgél-oszlopon (6 x 80 cm) kromatografáljuk és 1500 ml hexánnal eluáljuk. Az egyesített hexános oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vákuum-desztilládónak vetjük alá. 226 g (85%) metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-0-izopropilidén)-D-ribofuranozidot kapunk.
Fp.: 72-75 °C/0,6 Hgmm; ng>4 = 1,4712; [αβ64 = = —237,6° (c= 1, kloroform).
802 g metil-(5-dezoxi-5-bróm-2,3-O-izopropilidén)-D-ribofuranozidot 7500 ml metanolban szobahőmérsékleten metanolos kálium-hidroxid (185 g kálium-hidroxid 3000 ml metanolban) és 50 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 15 órán át hidrogénezünk. A reacióelegyet leszűrjük, majd a
-2181712 szűrletet vákuumban 35 C-on bepároljuk, a maradékot 2000 ml hexánnal hígítjuk és kovasavgéloszlopra (5 x 80 cm) visszük fel és 4000 ml hexánnal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot vákuum-desztillációnak vetjük alá. 510 g (90%) metil- 5 (5-dezoxi-2,3,0-izopropilidén)- D-ribofuranozidot kapunk.
Fp.: 72-75 °C/10-12 Hgmm, ntf = 1,4340 [a)DS ’ = -96 0 (c = 0,34 kloroform).
282 g metil-(5-dezoxi-2,3,O-izopropilidén)-D-ribo- 10 furanozid, 162 ml 1 n sósav és 3860 ml víz elegyét keverés közben 2 órán át 110°C-on melegítjük. Az elegyet jegesvízbe öntve 16—20 °C-ra hűtjük és 1000 ml Amberlite” IR—45 (OH forma) anioncse- 15 rélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet 30 percen át keveijük (pH = 6). Az ioncserélőgyantát leszűrjük és 2000 ml vízzel mossuk. A vizes oldatokat vákuumban 40—45 °C-on bepároljuk és az olajos maradékot 3000 ml piridin jelenlétében ledesztillál- 20 juk. A kapott nyers 5-dezoxi-D-ribózt (202 g) 3000 ml piridinben oldjuk és 720 g ecetsavanhídriddel acetilezzük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban 400—500 ml-re bepároljuk és keverés közben 25 2000 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A vizes oldatot kétszer 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot kétszer 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szirup- 30 szerű maradékot 2000-2000 ml toluol hozzáadása közben kétszer bepároljuk, a maradékot 1000 ml éterben felvesszük és 10 g aktív szénnel 15 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot 500 ml éterrel mossuk, majd az éteres fázist bepárol- 35 juk és vákuum-desztillációval tisztítjuk, (fp.: 96-102 °C) 0,1-0,3 Hgmm). Anomer-keverék alakjában 210 g (75%) 5-dezoxi-l,2,3-tri-O-acetil-D-ribofuranozidot löipunk. A keverékből izolált kristályos 0-anomer 66—67 °C-on olvad. 40
305 g frissen desztillált 5-dezoxi-l,2,3-triO-acetil-D-ribofuranozid (anomer-keverék) 3000 ml metilén•kloriddal képezett oldatát 165 g 5-fluor-uracilból és 620 ml hexametil-diszilazánból frissen előállított 45
2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracil és 1000 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. A reakciót jéghűtés és erős keverés közben 230 ml trimetilszilil-trifluormetánszulfonát és 250 ml metilén-klorid jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyet 20 órán át szobahő- 50 mérsékleten állni hagyjuk, 3000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 30 percen át keverjük’ és háromszor 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az , extraktumokat háromszor 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fe- 55 lett szárítjuk és vákuumban 500-600 ml-re bepárol· juk. A koncentrátumot 500 ml hexánnal elegyítjük és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt bepároljuk. A kapott kristályos terméket 900 ml etilacetát és 900 ml hexán 0 °C-ra hűtött elegyével 60 mossuk és 500 ml etilacétáttal 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 250 g tiszta l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilt kapunk. Op.: 176—177 °C.
B) 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítása l-(5-dezoxi-2,3-diO-acetÜ-0-D-ribofuranozil)-5-fluor-uracilból
860 g l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)- -5-fluoruradl 16 liter metanollal képezett oldatához 42 g nátriumból és 2000 ml metanolból frissen készített nátrium-metilátot adunk. A reakcióban keletkező metil-acetátot a reakcióelegy többszöri bepárlásával eltávolítjuk. A reakcióelegyet 1000 ml, metanollal frissen mosott AmberliteR IRC-120 (H^-forma) kationcserélőgyanta hozzáadásával semlegesítjük. Az ioncserélőgyanta eltávolítása után a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a kristályosán kiváló végterméket 1000 ml metanol és 1000 ml etilacetát 0°C-ra hűtött elegyével mossuk. Az anyalúgok feldolgozása után összesen 680 g (97%) tiszta 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk.
Op.: 192-193 0C,'[a&s = +139 0 (c = 0,9, metanol).
2. példa
100 g metil-(5-dezoxi-2,3-O-izopropilidén)-D-ribofuranozid 500 ml metanolból képezett oldatát 500 ml 0,1 n kénsavval elegyítjük és vízfürdőn viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem mutatható ki. A reakcióelegyet keverés közben báriumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük (pH 6—7), majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanol és 100 ml benzol elegyében kétszer felvesszük, majd ismét bepároljuk, végül 500 ml vízmentes piridin és 400 ml ecetsavanhidrid elegyében felvesszük. Az elegyet 20—22 °C-on 24 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, kétszer 200 ml toluolban felvesszük, ismét bepároljuk és a maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot kétszer 150 ml 1 n kénsavval és 100 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgás, olajos anyag alakjában 130 g nyers metil-(5-dezoxi-2,3-di-0-acetil)-D-ribofuranozidot kapunk, melyet vákuumban ledesztillálunk, fp.: 78-79 °C/0,3 Hgmm; nfc° = 1,4371-1,4380.
8,1 g frissen desztillált metil-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil)-D-ribofuranozid és 81 ml metilén-klorid oldatához 5,2 g 5-fluor-uracilból és 20 ml hexametil-diszilizánból előállított, metilénkloridos oldatot (30 ml) adunk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük és keverés közben 7 ml trimetilszilil-trifluormetán-szulf nát vm 8 ni met !n-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szcuahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml telített vizes nátrium-b^’Ogén-karbonát oldatba öntjük, 30 percen át keveijük és az elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, melegítés nélkül vákuumban 60 ml-re bepároljuk és 60 ml hexán hozzáadása után a fenti körülmények között bepároljuk. A maradékot 4 ótán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kristályo-
-3181712 kát leszűijük, etilacetát és hexán hideg 1 . 1 arányú elegyével, majd etilacetáttal mossuk. 7 g tiszta 1 -(5 -dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)-5-fIuor-uracilt kapunk.
Op.: 179—181 C. [ű]d°= +34,6° (c = 1,0, metanol). 5
2,5 g l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil)
5-fluor-uracilt 60 ml metanolban 0,3 ml trietilamin jelenlétében visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett addig forralunk, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográflás úton már nem mutatható ki. Az 10 átlátszó színtelen oldatot vákuumban bepároljuk és a fehér kristályos maradékot vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 5’-dezoxi-5-fluor-uridin 192-193 °C-on olvad. Kitermelés: 98%.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. E^árás az (I) képletü 5’-dezoxi-5-fluor-uridin előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acil-0-D-ribofuranozil)- 5-fluor-uracilból (mely képletben R jelentése acilcsoport) az acilcsoportokat lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén acetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü l-(5-dezoxi-2,3-di-O-acetil-0-D-ribofuranozil) -
  3. 5-fluor-uracilt alkalmazunk.
HU801464A 1979-06-15 1980-06-11 Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine HU181712B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH562579 1979-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181712B true HU181712B (en) 1983-11-28

Family

ID=4296736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801464A HU181712B (en) 1979-06-15 1980-06-11 Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4340729A (hu)
EP (1) EP0021231B1 (hu)
JP (2) JPS565497A (hu)
KR (1) KR830001842B1 (hu)
AT (1) ATE4904T1 (hu)
CA (1) CA1135258A (hu)
DE (1) DE3065146D1 (hu)
DK (1) DK148060C (hu)
ES (1) ES8105315A1 (hu)
FI (1) FI71566C (hu)
GR (1) GR68760B (hu)
HU (1) HU181712B (hu)
NO (1) NO148109C (hu)
PT (1) PT71382B (hu)
YU (1) YU42664B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
MX9702927A (es) * 1994-10-24 1998-04-30 Genencor Int L-piranosilnucleosidos.
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US6593467B2 (en) 1997-05-23 2003-07-15 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for the preparation of a deoxyuridine derivative
IT1291983B1 (it) * 1997-05-23 1999-01-25 Pro Bio Sint Srl Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina
JPH1192386A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Nikken Chem Co Ltd 5−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤
ITMI20032059A1 (it) * 2003-10-22 2005-04-23 Clariant Lsm Italia Spa Processo per la preparazione di doxifluridina.
KR100908363B1 (ko) * 2007-02-28 2009-07-20 한미약품 주식회사 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법
EP2210896A1 (en) * 2007-10-05 2010-07-28 API Corporation Process for production of ribofuranose derivatives
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
EP2210895A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside
CN102260298B (zh) * 2010-05-24 2014-04-09 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种合成1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法
CN103772450A (zh) * 2012-10-18 2014-05-07 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法
CN102993254A (zh) * 2012-12-28 2013-03-27 山东铂源药业有限公司 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法
CN103232498A (zh) * 2013-05-08 2013-08-07 浙江新三和医药化工股份有限公司 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1489919A (fr) * 1965-07-22 1967-07-28 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de nucléosides
DE1812268A1 (de) * 1968-12-03 1970-06-25 Technochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden
JPS52153977A (en) * 1976-06-11 1977-12-21 Daikin Ind Ltd Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives
US4071680A (en) * 1976-12-20 1978-01-31 Hoffmann-La Roche Inc. 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001842B1 (ko) 1983-09-14
DK148060C (da) 1985-09-16
DK148060B (da) 1985-02-18
FI71566B (fi) 1986-10-10
FI801450A (fi) 1980-12-16
FI71566C (fi) 1987-01-19
EP0021231A2 (de) 1981-01-07
JPS6140239B2 (hu) 1986-09-08
JPS632960B2 (hu) 1988-01-21
ES492456A0 (es) 1981-06-01
DE3065146D1 (en) 1983-11-10
GR68760B (hu) 1982-02-17
PT71382A (en) 1980-07-01
CA1135258A (en) 1982-11-09
EP0021231A3 (en) 1981-04-01
JPS565497A (en) 1981-01-20
KR830002803A (ko) 1983-05-30
NO801777L (no) 1980-12-16
NO148109B (no) 1983-05-02
YU97280A (en) 1983-02-28
ES8105315A1 (es) 1981-06-01
EP0021231B1 (de) 1983-10-05
US4340729A (en) 1982-07-20
ATE4904T1 (de) 1983-10-15
DK256380A (da) 1980-12-16
JPS59144798A (ja) 1984-08-18
NO148109C (no) 1983-08-10
YU42664B (en) 1988-10-31
PT71382B (en) 1981-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5401838A (en) Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
HU181712B (en) Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-uridine
US4900828A (en) Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
IE57071B1 (en) Improvements in or relating to novel difluoro antiviral agents
Neilson et al. Oligoribonucleotide Synthesis. II. Preparation of 2′-O-tetrahydropyranyl Derivatives of Adenosine and Cytidine Necessary for Insertion in Stepwise Synthesis
KR20070112774A (ko) 베타―아노머가 많은21데옥시,21,21-디플루오로-d-리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법
CZ545190A3 (en) Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides
US4797477A (en) Process for preparing sialic acid derivatives
CA2442979C (en) Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides
US5625057A (en) Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides
US5633366A (en) Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them
Walton et al. 3'-Deoxynucleosides. IV. Pyrimidine 3'-Deoxynucleosides
EP0389110B1 (en) Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
TAKIURA et al. Studies of Oligosaccharides. IX. Synthesis of Gentiooligosaccharides by Block Condensation
RU2346948C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US5262531A (en) Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine
US3558595A (en) 2'-cyclic esters and 5'-cyclic esters of 3'-deoxy - 3' - dihydroxyphosphinylmethyl - beta - d - ribofuranosylnucleoside derivatives and intermediates therefor
US5006646A (en) Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
Chiba et al. A new synthesis of α-L-fucose
Haga et al. Syntheses with partially benzlated sugars. XII. 3, 5-Di-O-benzyl-. beta.-D-ribofuranose and its use as an intermediate in the synthesis of partially substituted ribonucleosides
EP0984976B1 (en) Process for the preparation of a deoxyuridine derivative
Popsavin et al. Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride
US4067968A (en) Daunosamine nucleosides
Li et al. Scalable, efficient and rapid chemical synthesis of l-Fructose with high purity

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628