CN113336765A - 一种莪术醇酯化物、制备方法及其在治疗结直肠癌药物中的应用 - Google Patents

一种莪术醇酯化物、制备方法及其在治疗结直肠癌药物中的应用 Download PDF

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CN113336765A CN202110665256.4A CN202110665256A CN113336765A CN 113336765 A CN113336765 A CN 113336765A CN 202110665256 A CN202110665256 A CN 202110665256A CN 113336765 A CN113336765 A CN 113336765A
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Abstract

本发明公开了一种式(III)所示的莪术醇酯化物及其制备方法，以及在制备治疗结直肠癌药物中的应用；该莪术醇衍生物以天然产物莪术醇为原料，经结构改造而得，其制备方法简便、易于操作、原料易得且生产成本较低，适于工业化生产；

Description

一种莪术醇酯化物、制备方法及其在治疗结直肠癌药物中的 应用
技术领域
本发明属于天然药物及药物化学领域，具体涉及一种莪术醇酯化物及其制备方法，以及在制备 治疗结直肠癌药物中的应用。
背景技术
结肠直肠癌(CRC)是当今最常见的疾病之一，每年全球有约120万名患者被确诊为结直肠癌， 而有超过60万名患者直接或间接死于结直肠癌。此外，结直肠癌的发病率会随着年龄的增大而增加， 比如发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁。虽然遗传因素是结直肠癌的的危险因素，但大部分 结直肠癌都是散发的，并在几年内以腺瘤-肿瘤的形式发生。当前结直肠癌最主要的治疗手段是外科 手术、新辅助放射治疗(患者是直肠癌)以及辅助化疗(患者为III、IV期或高风险的II期结肠癌)。 在生存期方面，I期患者的5年生存率可达90％以上，而IV期患者只有略大于10％的生存率。随着城市 现代化程度提高，人民生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，结直肠肿瘤高发的问题将越 来越突出，值得引起我们的关注。
我国有着丰富的中药资源，近年来，研究者对具有肿瘤活性的中药进行了大量的筛选，表明抗 肿瘤中药有调节机体免疫功能、抑制肿瘤微血管生成、直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、诱 导肿瘤细胞分化、逆转癌细胞的多重耐药、调节细胞信号传导、抑制端粒酶活性等多种作用机制， 且中药具有多靶点、多环节等西药难以具备的特性，药理作用广泛，同一种中药常常从整体调节， 提高机体自身抗病能力，通过多种机制达到抗肿瘤的作用。随着对中药抗肿瘤作用实验和临床研究 的不断深入，中药抗肿瘤作用越来越受到国际社会的认可。
莪术醇作为一种愈创木烷型倍半萜天然产物，在抗肿瘤研究方面表现出确切的疗效和潜在的应 用前景，备受药物化学家们的青睐。研究表明，莪术醇可以通过调节细胞基因的表达、抑制核酸代 谢、抑制细胞增殖、诱导细胞分化以及抑制肿瘤细胞的转移扩散、增强免疫等机制发挥作用。目前 已经鉴定出多种与莪术醇及其衍生物相关的潜在的信号传导途径，如激活PTEN/PI3K/Akt途径、抑 制Akt/GSK3β/cyclin D1途径等。(参阅文献[1]WeiW,Azhar Rasul A S,Sarfraz I,et al.Curcumol:From Plant Roots to Cancer Roots[J].International journal of biological sciences,2019,15(8):1600.[2]SheemaHashem,Sabah Nisar,Geetanjali Sageena,et al.Therapeutic Effects of Curcumolin Several Diseases；An Overview[J].Nutrition and Cancer,2020,73(2),181-195)
尽管现有研究已表明莪术醇具有一定的抗肿瘤生物活性，且具有较好的安全性，但是目前研究 仍存在一些问题：(1)莪术醇的生物利用度较低，其较弱的药理活性及选择性阻碍了进一步的药理 学研究，也未能清楚阐述莪术醇衍生物的构效关系；(2)莪术醇水溶性差，导致药代动力学不易开 展；许多研究组通过对莪术醇C-14位环外双键或骨架结构的改造，得到了多个活性较好的莪术醇衍 生物。通过结构优化，引入活性片段后的莪术醇衍生物，可能会增加与靶点结合的可能。
发明内容
本发明目的在于提供一种莪术醇酯化物及其制备方法，以及在制备治疗结直肠癌药物中的应用。 该莪术醇酯化物在有效剂量下对人结直肠癌细胞株Sw620、HCT116细胞株具有很好的抑制效果。
本发明的技术方案如下：
一种莪术醇酯化物，结构如式(III)所示：
Figure BDA0003117088190000021
式(III)中，R为C1～C4烷基、C2～C4烯基、卤素取代的苯基、苯乙烯基或C4～C6杂环基；优选 甲基、乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、4-氟苯基、吡啶基或噻唑基。
式(III)所示的莪术醇酯化物的合成方法为：
(1)将天然产物莪术醇溶于有机溶剂中，在-5～0℃下加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，接着 于0～50℃反应1～6h，之后反应液经后处理，得到化合物(I)；
所述莪术醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1：2～5，优选1：2～3；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选 四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂的体积用量以莪术醇的质量计为10～50mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 溶液洗涤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1，体积比)分离纯化，得到化合物(I)；
(2)将化合物(I)溶于有机溶剂中，在30～100℃、搅拌条件下，加入碱性物质反应1～10h， 之后反应液经后处理，得到化合物(II)；
所述化合物(I)与碱性物质的物质的量之比为1：0.2～1，优选1：0.5～0.8；
所述碱性物质为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧 化钠或氢氧化钾；
所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或1,4-二氧六环，优选乙醇或甲醇；所述有机溶剂 的体积用量以化合物(I)的质量计为10～50mL/g；
优选反应温度为70～80℃，反应时间为5～8h；
所述后处理的方法为：反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置1～3h，析出白色 固体，过滤得到化合物(II)；
(3)化合物(II)与酯化试剂发生酯化反应，得到产物(III)；
所述酯化试剂为酰氯化合物RCOCl或羧酸化合物RCOOH；RCOCl或RCOOH中，R的定义与式 (III)中相同；
进一步：
当R为甲基或乙烯基时，酯化反应的操作方法如下：
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入酰氯化合物RCOCl，在0～70℃下搅拌反应2～10h，之后 反应液经后处理，得到产物(III)；
所述化合物(II)与酰氯化合物的物质的量之比为1：1～1.5，优选1：1～1.1；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或1,4-二氧 六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃；所述有机溶剂的体积用量以化合物(II)的质量计为50～100mL/g；
优选反应温度为10～25℃，反应时间为2～4h；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1，体积比)分离纯化，得到产物(III)；
当R为丙烯基、苯乙烯基、4-氟苯基、吡啶基或噻唑基时，酯化反应的操作方法如下：
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入二环己基碳二酰亚胺(DCC，缩合剂)和4-二甲氨基吡啶 (DMAP，碱)，再加入羧酸化合物RCOOH，在0～70℃下搅拌反应2～10h，之后反应液经后处理， 得到产物(III)；
所述化合物(II)与羧酸化合物的物质的量之比为1：1～1.5，优选1：1～1.1；
所述化合物(II)与二环己基碳二酰亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1：1：1；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选 四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂的体积用量以化合物(II)的质量计为50～100mL/g；
优选反应温度为10～25℃，反应时间为2～4h；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1，体积比)分离纯化，得到产物(III)；
Figure BDA0003117088190000031
本发明式(III)所示的莪术醇酯化物具有抑制人结直肠癌细胞株SW620和HCT116活性的作用， 可用于制备治疗结直肠癌的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过对莪术醇C-14位环外双键进行结构修饰，通过形成酯键引入不同的片段，体外 细胞实验显示，该类莪术醇衍生物对结肠癌细胞Sw620和HCT116细胞株表现出良好的生物活性，可 用于预防或/和治疗结直肠癌，在医药领域具有一定的应用前景。
(2)本发明公开的C-14位改造的莪术醇衍生物的合成方法简便、反应条件温和、易于操作，且 合成过程中原料易得、生产成本较低，适于工业化生产应用。
附图说明
图1为实施例1得到的化合物3-1的核磁谱图。
图2为实施例2得到的化合物3-2的核磁谱图。
图3为实施例3得到的化合物3-3的核磁谱图。
图4为实施例4得到的化合物3-4的核磁谱图。
图5为实施例5得到的化合物3-5的核磁谱图。
图6为实施例6得到的化合物3-6的核磁谱图。
图7为实施例7得到的化合物3-7的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中原料莪术醇厂家：江西吉安中香天然植物有限公司，白色固体，纯度98％以上。
实施例1：C-14位改造的莪术醇衍生物3-1的合成
Figure BDA0003117088190000041
(1)取莪术醇(5.0g，21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA (间氯过氧苯甲酸)(7.30g，42.31mmol)，30min加毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC 检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙 酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物1-1(无需纯化直接用于下一步反应)，收率为91.22％。
(2)取化合物1-1(2.0g，7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化 钠(0.17g，4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至 100mL冰水浴中，静置析出白色固体，得化合物2-1(456.80mg)，收率78.84％。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ5.80(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(d,J＝1.4Hz,2H),2.21(dd,J＝12.6,10.9Hz,1H),2.10(t,J＝ 8.7Hz,1H),1.96(m,3H),1.87(m,1H),1.62(m,3H),1.56(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),1.01(d,J＝6.5Hz, 3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL干燥的DCM中，在室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加乙酰氯(80mg,1.03mmol)，室温下搅拌3h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状 粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)，以88.30％的收率得到黄色油状物化合物3-1。Yellow oil.Yield:88.30％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.65(s,1H),4.58(s,1H),4.45-4.24(m,2H), 2.08-1.98(m,1H),1.91(s,3H),1.89-1.80(m,1H),1.78-1.52(m,4H),1.46-1.24(m,3H),1.07(m,1H), 0.83(t,J＝6.8Hz,6H),0.71(d,J＝6.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.73,138.32, 138.29,127.16,127.14,103.22,87.17,65.48,58.87,58.84,49.65,40.16,36.25,31.08,30.64,27.26,22.57, 21.29,20.82,11.64.HRMS m/z(ESI):calcd for C17H26O4Na[M+Na]+:317.1723,found:317.1728.
实施例2：C-14位改造的莪术醇衍生物3-2的合成
Figure BDA0003117088190000051
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(1)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL干燥的DCM中，在室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加丙烯酰氯(80mg,0.87mmol)，室温下搅拌3h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状 粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)，以74.90％的收率得到黄色油状物化合物3-2。Yellow oil.Yield:74.90％.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.47-6.34(m,1H),6.21-6.05(m,1H),5.91-5.79 (m,2H),4.69-4.38(m,2H),2.20(dd,J＝12.6,11.0Hz,1H),2.00(t,J＝8.3Hz,1H),1.87-1.93(m,2H), 1.86-1.78(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.61-1.53(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.23(dd,J＝12.7,7.4Hz, 1H),0.99(dd,J＝11.8,6.6Hz,6H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ 165.75,138.62,131.00,128.20,126.99,103.23,87.19,65.51,59.36,49.80,40.19,36.33,31.14,30.65, 27.45,22.57,21.33,11.63ppm.HRMS m/z(ESI):calcd for C18H26O4Na[M+Na]+:329.1723,found:329.1722.
实施例3：C-14位改造的莪术醇衍生物3-3的合成
Figure BDA0003117088190000052
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(2)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL DCM中，向反应瓶中缓慢加入DCC(96mg, 0.79mmol)和DMAP(154mg,0.79mmol)，室温下搅拌5min后，加入巴豆酸(75mg,0.88mmol) 室温下继续反应8h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)， 无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)， 以62.70％的收率得到黄色油状液体3-3。Yellow oil.Yield:62.70％.1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ7.05-6.84(m,1H),5.89-5.68(m,2H),4.64-4.39(m,2H),3.78(s,1H),2.17(dd,J＝12.7,10.9Hz,1H), 1.97(t,J＝8.6Hz,1H),1.87(dd,J＝6.9,1.8Hz,5H),1.83-1.76(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.61-1.50(m, 2H),1.39-1.47(m,1H),1.24-1.17(m,1H),0.97(dd,J＝11.2,6.6Hz,7H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.96,144.97,138.59,126.85,122.30,103.16,87.11,65.10,59.00, 49.70,40.10,36.22,31.05,30.54,27.31,22.49,21.23,17.85,11.55ppm.HRMS m/z(ESI):calcd for C19H28O4Na[M+Na]+:320.1880,found:343.1883.
实施例4：C-14位改造的莪术醇衍生物3-4的合成
Figure BDA0003117088190000061
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(2)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL DCM中，向反应瓶中缓慢加入DCC(96mg, 0.79mmol)和DMAP(154mg,0.79mmol)，室温下搅拌5min后，加入肉桂酸(75mg,0.88mmol) 室温下继续反应8h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)， 无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)， 以65.90％的收率得到黄色油状液体3-4。Yellow oil.Yield:65.90％.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.42-7.34(m,3H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),5.91 (d,J＝1.4Hz,1H),4.78-4.50(m,2H),3.87-3.68(m,1H),2.21(dd,J＝12.8,10.8Hz,1H),2.04(dd,J＝ 10.3,5.8Hz,1H),1.98-1.80(m,3H),1.68-1.76(m,1H),1.61(m,2H),1.45-1.55(m,1H),1.26(dd,J＝ 12.7,7.5Hz,2H),1.02(t,J＝6.4Hz,6H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ 166.42,145.06,138.55,138.54,134.18,130.23,128.74,127.99,127.08,127.06,117.63,103.19,87.14, 65.45,59.05,59.03,49.72,40.11,36.22,31.07,30.57,27.36,22.51,21.28,11.58ppm.HRMS m/z(ESI): calcd for C24H30O4Na[M+Na]+:405.2036,found:405.2034.
实施例5：C-14位改造的莪术醇衍生物3-5的合成
Figure BDA0003117088190000071
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(2)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL DCM中，向反应瓶中缓慢加入DCC(96mg, 0.79mmol)和DMAP(154mg,0.79mmol)，室温下搅拌5min后，加入4-氟苯甲酸(122mg,0.88mmol) 室温下继续反应8h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)， 无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)， 以81.20％的收率得到黄色油状液体3-5。Yellow oil.Yield:81.20％.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.15-7.89(m,2H),7.02-7.10(m,2H),5.90(s,1H),4.82-4.59(m,2H),4.20(s,1H),2.17(dd,J＝12.7, 10.8Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.92-1.74(m,3H),1.65-1.74(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.49-1.39(m, 1H),1.21(dd,J＝12.7,7.3Hz,2H),1.01-0.92(m,6H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ166.50,164.90,164.48,138.00,131.91(JC-F＝9.4Hz),127.46,125.99(JC-F＝3.0Hz),115.35(JC-F＝21.8Hz),103.06,87.03,65.95,58.65,49.66,39.93,36.06,30.91,30.47,27.28,22.32,21.08, 11.41ppm.HRMS m/z(ESI):calcd for C22H27O4FNa[M+Na]+:397.1786,found:397.1787.
实施例6：C-14位改造的莪术醇衍生物3-6的合成
Figure BDA0003117088190000072
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(2)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL DCM中，向反应瓶中缓慢加入DCC(96mg, 0.79mmol)和DMAP(154mg,0.79mmol)，室温下搅拌5min后，加入2-吡啶甲酸(107mg,0.88mmol) 室温下继续反应8h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30mL)， 无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA＝8:1)， 以80.70％的收率得到黄色油状液体3-6。Yellow oil.Yield:80.70％.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.67(d,J＝4.7Hz,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H), 5.87(s,1H),4.86-4.65(m,2H),4.25(s,1H),2.08(t,J＝11.8Hz,1H),2.00(s,1H),1.68-1.89(m,4H), 1.57-1.66(m,1H),1.45-1.55(m,2H),1.35-1.43(m,1H),1.15(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),0.89(dd,J＝ 11.3,6.5Hz,7H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.36,149.69,147.49,137.99,136.85,127.53,127.51,126.73,124.85,103.02,86.87,66.41,58.80,49.49,39.93,36.03,30.91, 30.38,27.24,22.38,21.12,11.47.HRMS m/z(ESI):calcd forC21H27NO4Na[M+Na]+:380.1832,found: 380.1830.
实施例7：C-14位改造的莪术醇衍生物3-7的合成
Figure BDA0003117088190000081
(1)与实施例1步骤(1)相同。
(2)与实施例1步骤(2)相同。
(3)将衍生物2-1(200mg,0.79mmol)溶于15mL DCM中，向反应瓶中缓慢加入DCC(96mg, 0.79mmol)和DMAP(154mg,0.79mmol)，室温下搅拌5min后，加入噻吩-2-甲酸(112mg,0.88 mmol)室温下继续反应8h。TLC检测(PE:EA＝4:1)反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，无水硫酸钠固体干燥，减压浓缩，制备得棕黄色油状粗品，用硅胶柱层析纯化产物(PE:EA ＝8:1)，以73.10％的收率得到黄色油状液体3-7。Yellowoil.Yield:73.10％.1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ8.09(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝5.1,3.1Hz, 1H),5.89(s,1H),4.83-4.58(m,2H),4.09(s,1H),2.23-2.13(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.94-1.76(m, 3H),1.66-175(m,1H),1.63-1.53(m,2H),1.50-1.39(m,1H),1.21(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),0.98(dd,J＝ 9.5,6.5Hz,6H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.12,138.23,133.12, 132.74,127.63,127.26,125.96,103.10,87.07,65.57,58.79,49.69,39.99,36.12,30.98,30.50,27.34, 22.43,21.18,11.52ppm.HRMS m/z(ESI):calcd forC20H26O4SNa[M+Na]+:385.1444,found:385.1447.
实施例8：体外抗肿瘤实验
选取上述实施例合成的莪术醇衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，分别进行了HCT116(人结肠癌 细胞)和SW620(人结肠癌细胞)细胞株的活性筛选。发现该类化合物对SW620细胞有较好的抑制 效果。
选用对数生长期的SW620人结肠癌细胞，用胰酶进行消化后，L-15培养基配成6×104/mL的细胞 悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为15000个，37℃下，无CO2培养24h，将事先 配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、50μM、20μM、10μM、2μM， 每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，无CO2培养72小时，每孔加入10μLMTT，37℃下，无CO2培 养3h，弃去上清液，加入150μL DMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)
选用对数生长期的HCT116人结肠癌细胞，用胰酶进行消化后，DMEM培养基配成6×104/mL的 细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为5000个，37℃下，5％CO2培养24h，将 事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、50μM、20μM、10μM、 2μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，5％CO2培养72h，每孔加入10μLMTT(5mg/mL)溶液， 37℃下，5％CO2培养3h，弃去上清液，加入150μL DMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定 光密度(OD值)
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003117088190000091
注：5-Fu表示5-氟尿嘧啶，阳性对照药物
由表1可知，本发明所提供化合物均具有较好的抗结肠癌作用，其中3-1、3-2、3-4和3-5化合物 表现出比莪术醇更强的抑制活性，特别是化合物3-2，对两种肿瘤细胞株表现出较好的抑制效果，在 药物化学领域拥有较好的发展前景。

Claims (8)

1.一种莪术醇酯化物，结构如式(III)所示：
Figure FDA0003117088180000011
式(III)中，R为C1～C4烷基、C2～C4烯基、卤素取代的苯基、苯乙烯基或C4～C6杂环基。
2.如权利要求1所述莪术醇酯化物，其特征在于，式(III)中，R为甲基、乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、4-氟苯基、吡啶基或噻唑基。
3.如权利要求1所述莪术醇酯化物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
(1)将天然产物莪术醇溶于有机溶剂中，在-5～0℃下加入间氯过氧苯甲酸，接着于0～50℃反应1～6h，之后反应液经后处理，得到化合物(I)；
(2)将化合物(I)溶于有机溶剂中，在30～100℃、搅拌条件下，加入碱性物质反应1～10h，之后反应液经后处理，得到化合物(II)；
(3)化合物(II)与酯化试剂发生酯化反应，得到产物(III)；
所述酯化试剂为酰氯化合物RCOCl或羧酸化合物RCOOH；RCOCl或RCOOH中，R的定义与式(III)中相同；
Figure FDA0003117088180000012
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述莪术醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1：2～5；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述有机溶剂的体积用量以莪术醇的质量计为10～50mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物(I)。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述化合物(I)与碱性物质的物质的量之比为1：0.2～1；
所述碱性物质为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或1,4-二氧六环；所述有机溶剂的体积用量以化合物(I)的质量计为10～50mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置1～3h，析出白色固体，过滤得到化合物(II)。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：
当R为甲基或乙烯基时，酯化反应的操作方法如下：
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入酰氯化合物RCOCl，在0～70℃下搅拌反应2～10h，之后反应液经后处理，得到产物(III)；
所述化合物(II)与酰氯化合物的物质的量之比为1：1～1.5；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或1,4-二氧六环；所述有机溶剂的体积用量以化合物(II)的质量计为50～100mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化，得到产物(III)；
当R为丙烯基、苯乙烯基、4-氟苯基、吡啶基或噻唑基时，酯化反应的操作方法如下：
将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入二环己基碳二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，再加入羧酸化合物RCOOH，在0～70℃下搅拌反应2～10h，之后反应液经后处理，得到产物(III)；
所述化合物(II)与羧酸化合物的物质的量之比为1：1～1.5；
所述化合物(II)与二环己基碳二酰亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1：1：1；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述有机溶剂的体积用量以化合物(II)的质量计为50～100mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化，得到产物(III)。
7.如权利要求1所述莪术醇酯化物在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌为细胞株SW620、HCT116。
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