CN112336714A - 一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。莪术醇是传统中药莪术挥发油的重要组成部分，目前已从多种植物中分离获得。研究表明，莪术醇有多种活性，可以抑制多种肿瘤细胞的增殖。本发明发现，图1所示化学结构的莪术醇衍生物4a对神经胶质瘤U251细胞具有良好的抑制活性，具有开发成抗神经胶质瘤药物的前景。

Description

一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的50％，神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润生长无明显边界，预后不佳。因此，术后化疗对神经胶质瘤术后预后非常重要。
莪术醇是传统中药莪术挥发油的重要组成部分，目前已从多种植物中分离获得。研究表明，莪术醇有多种活性，可以抑制多种肿瘤细胞的增殖。但是，莪术醇的成药性相对较差，因此，研究者对莪术醇进行了改造，制备出了多种莪术醇衍生物，这些衍生物的活性强度不一(聂添情等，莪术醇及其衍生物的抗肿瘤活性研究进展，中草药，第51卷第21期)。
陈亮等制备了几种莪术醇衍生物(如下4a、5a和5b化学结构所示的三种)，发现这些衍生物具有抑制黑色素形成进而美白的活性(陈亮等，莪术醇的结构修饰以及抑制黑色素含量研究，天然产物研究与开发，32:317-322)。
Figure BDA0002821118080000011
目前没有上述莪术醇衍生物的抗肿瘤活性报道。
发明内容
本发明旨在提供一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
实现本发明目的的技术方案为：
一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，所述肿瘤为神经胶质瘤，所述莪术醇衍生物的化学结构为：
Figure BDA0002821118080000021
一种治疗神经胶质瘤的药物制剂，含有上述的莪术醇衍生物。
优选地，所述药物制剂的剂型为胶囊、片剂或注射剂等。
有益效果：
本发明发现，图1所示化学结构的莪术醇衍生物4a对神经胶质瘤U251细胞具有良好的抑制活性，具有开发成抗神经胶质瘤药物的前景。
附图说明
图1为莪术醇衍生物4a、5a和5b的化学结构；
图2中(A)为各组裸鼠移植瘤拍照，(B)为各组裸鼠移植瘤体积柱状图，(C)不同剂量给药组神经胶质瘤移植瘤的抑瘤率柱状图。
具体实施方式
实施例1：体外实验
一、材料和方法
1、试验材料
神经胶质瘤U251细胞购自ATCC，用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2培养箱中培养，2～3d传代。
胎牛血清、RPMI 1640培养基购自美国Gibco公司。
莪术醇购自上海宝曼生物科技有限公司，HPLC纯度≥98％。
莪术醇衍生物4a、5a和5b的化学结构如图1所示，按照文献方法合成，纯度不低于98％。
2、MTT法测定化合物对神经胶质瘤U251细胞增殖抑制的IC50值
取对数生长期的神经胶质瘤U251细胞，以每孔2.5×104个细胞的密度接种在96孔板中培养，轻轻拍打96孔板，使细胞分布均匀，适应性培养24h，分别更换为含有不同浓度莪术醇、莪术醇衍生物4a、5a或5b的完全培养基继续孵育培养，对照组不含有莪术醇或莪术醇衍生物，每组5个复孔，48h后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续孵育4h，终止培养，离心并小心吸弃各孔上清液，每孔加入150μLDMSO，震荡15分钟，充分溶解结晶物，最后测定溶解液于490nm波长处吸光度OD值，根据公式计算抑制率：抑制率(％)＝(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100％。得到不同浓度药物的抑制率数据后，利用SPSS 17.0计算IC50值。实验重复3次，计算均值±SD。
3、统计学方法
采用SPSS 17.0软件作统计处理，计量数据以均数±标准差表示。
二、试验结果
莪术醇、莪术醇衍生物4a、5a、5b对神经胶质瘤U251细胞增殖抑制作用的IC50值如表1所示，莪术醇和莪术醇衍生物4a对神经胶质瘤U251细胞具有较强的抑制活性，且莪术醇衍生物4a的活性强度优于莪术醇，约为莪术醇的10倍；莪术醇衍生物5a、5b对神经胶质瘤U251细胞增殖抑制作用的IC50值均大于＞50μM，根据MTT抗肿瘤测试的一般习惯，IC50值＞50μM的化合物的抗肿瘤活性可以忽略。
表1莪术醇衍生物对神经胶质瘤U251细胞增殖抑制作用的IC50值
莪术醇 衍生物4a 衍生物5a 衍生物5b
IC50值 (12.47±0.29)μM (1.15±0.23)μM ＞50μM ＞50μM
上述试验结果表明，莪术醇衍生物的取代基种类对抗肿瘤活性至关重要。
实施例2：体内实验
一、材料和方法
1、试验材料
神经胶质瘤U251细胞购自ATCC，用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2培养箱中培养，2～3d传代。
胎牛血清、RPMI 1640培养基购自美国Gibco公司。
莪术醇衍生物4a的化学结构如图1所示，按照文献方法合成，纯度不低于98％。
4-6周龄雄性BALB/c裸鼠，体重(20±2)g，于SPF级条件正常饲养至少一周。
2、裸鼠移植瘤试验
BALB/c裸鼠随机分为4组：对照组、衍生物4a低剂量组、衍生物4a中剂量组和衍生物4a高剂量组，每组4只。衍生物4a低、中、高剂量组给药剂量分别为2、4、6mg/kg/d，对照组给予等体积溶媒(含有0.1％DMSO的生理盐水)。于各组裸鼠的右侧腋下皮下种植5×106个U251细胞/0.2mL，待肿瘤体积生长至约100mm3时，开始给予对应的药物或溶媒，给药方式为腹腔注射，每日1次，共给药28次。最后1次给药12h后，处死，剥离肿瘤，拍照，根据如下公式计算肿瘤体积。V(mm3)＝a×b2/2，a是肿瘤最长轴，b是肿瘤最短轴。
计算各组裸鼠移植瘤的平均体积，按照如下公式计算抑瘤率。
抑瘤率(％)＝(对照组移植瘤体积-给药组移植瘤体积)÷对照组移植瘤体积×100％
3、统计学方法
采用SPSS 17.0软件作统计处理，计量数据以均数±标准差表示。
二、试验结果
各组裸鼠移植瘤体积如表2和图2中(A)、(B)所示，不同剂量衍生物4a对神经胶质瘤移植瘤的抑瘤率如表2和图2中(C)所示，可见衍生物4a在体内可以有效抑制神经胶质瘤生长，且具有明显的剂量依赖效应。
表2各组裸鼠移植瘤体积和抑瘤率
组别 移植瘤体积(mm<sup>3</sup>) 抑瘤率(％)
对照组 1076.2±94.5 /
衍生物4a低剂量组 942.6±77.9 12.4
衍生物4a中剂量组 813.8±82.4 24.4
衍生物4a高剂量组 690.1±65.7 35.9
上述试验结果说明，莪术醇衍生物4a对神经胶质瘤U251细胞具有良好的抑制活性，具有开发成抗神经胶质瘤药物的前景。

Claims (3)

1.一种莪术醇衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于：所述肿瘤为神经胶质瘤，所述莪术醇衍生物的化学结构为：
Figure FDA0002821118070000011
2.一种治疗神经胶质瘤的药物制剂，其特征在于：含有权利要求1所述的莪术醇衍生物。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为胶囊、片剂或注射剂等。
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