CN107286137A - 氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，该类化合物具有通式(I)的结构，其合成方法包括：先将二乙酰基哌嗪二酮与氘醛化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c，再与3‑苯甲酰苯甲醛类化合物发生缩合反应形成氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物。同时，本发明也提供了一种高效的高氘代率的氘醛中间体及含氘杂环中间体及其合成方法，同时也提供了一种高效的3‑苯甲酰苯甲醛类化合物的合成方法。经实验证明本发明提供的氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具有抑制胰腺癌生长的作用。本发明提供了研究与开发所述相关化合物的抗胰腺癌的药物的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学和医药技术领域，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
众所周知，血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，因此肿瘤血管系统已成为极具价值的肿瘤治疗靶。一般说来，靶向肿瘤脉管系统的抗肿瘤药物主要包括抗血管生成剂和血管阻断剂(VDAs)，前者可抑制肿瘤新血管的生长，而后者则是靶向破坏为肿瘤细胞供应氧和营养的已有血管网。肿瘤血管具有与正常血管不同的异常结构，其内皮细胞增殖迅速，血管壁变薄而具高渗透性，导致高血流阻力。VDAs则可选择性作用于肿瘤血管内皮细胞，干扰其黏连结合部位和微管骨架，从而影响内皮细胞的迁移、附着和增殖，导致血管的蛋白渗透性和间隙压力增加，引起血浆渗漏、血管直径减小和血液黏滞度提高，最终致使血流进一步减慢，氧和营养供应阻断，导致肿瘤坏死。
VDAs可分为配体靶向型VDAs和小分子VDAs两种类型，前者由靶向部分(如抗体、肽或生长因子)和效应子部分(可通过不同机制杀死肿瘤)组成，后者又可进一步分为各种微管蛋白结合剂等。由美国Nereus制药公司研制的Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)便是一种微管蛋白结合剂，是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽Phenylahistin或Halimide的合成衍生物，可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管装配，从而破坏内皮细胞骨架，抑制肿瘤血流，但不伤害正常血管系统。
Plinabulin结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于有丝分裂前中期的细胞，使其有丝分裂停止，从而诱导细胞死亡。Plinabulin也抑制微管形成，使肿瘤脉管系统功能失常。Plinabulin可诱导癌细胞死亡，但不影响其他正常单核细胞的活力。
Plinabulin的化学结构式如下:
Plinabulin分子式为C19H20N4O2，分子量336.39，CAS号714272-27-2。具有较好的稳定性。
氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代对于药物的改善也得到了美国专利与商标局的认可，如氘代利莫那班(Rimonabant)、莫沙比利(Mosapride)、奥昔布宁(Oxybutynin)等专利都已经被批准。
研究表明，氘在药物设计中是目前最好的生物电子等排体，并且氘代作用可以减少种群和性别不同引起的药效和毒性差异、减少病人间的个体差异、通过减少有害代谢物降低不良反应事件的发生等，因此氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。目前国际上已有多家制药企业在从事氘代新药的研发，并已有多个氘代药物进入临床实验，如CTP-347、CTP-499等。
氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。实验证明，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定。携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动，因而强于碳-氢键。这一强度的增加,可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，是之效果更优于原来的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供了氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，本发明所提供的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具有抑制肿瘤细胞的作用，可以用于制备抗肿瘤的药物。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其具有通式(I)所示结构：
其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；
R2为氢或氘；
X1为氧或硫；
X2为-NH、氧或硫。
进一步的：所述氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具体为：
(3Z,6Z)-3-(3-苯甲酰苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-氯苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-溴苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲基苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-氰基苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-(3-(4-硝基苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
或(3Z,6Z)-3-(3-(3-氟苯甲酰)苯基)亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。
本发明还提供了合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其具有通式(Ⅱ)所示结构：
其中X为-NH、氧或硫。
进一步的：所述氘醛中间体具体为：5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛；5-叔丁基-噁唑-4-氘代甲醛或5-叔丁基-噻唑-4-氘代甲醛。
本发明还提供了合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的含氘杂环化合物中间体，其具有通式(Ш)所示结构：
X1为氧或者硫，X2为-NH、氧或者硫；
其中取代基R选自C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、磺酰基、芳酰基、环酰基、芳磺酰基中的其中至少一种。
进一步的：所述含氘杂环化合物中间体具体为：
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-噁唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-噻唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-苯甲酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-烯丙基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-甲磺酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
或(Z)-1-对甲苯磺酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。
本发明提供了氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将醛中间体a进行还原和氧化反应得到氘醛化合物b，所述醛中间体a和氘醛化合物b结构式如下：
(2)第一步缩合反应：先将二乙酰基哌嗪二酮与所述氘醛化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c；
所述含氘杂环化合物c结构式如下：
(3)第二步缩合反应：再将所述含氘杂环化合物c与第二缩合反应醛发生缩合反应形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物；所述第二缩合反应醛为3-苯甲酰基苯甲醛、3-苯甲酰基氘代苯甲醛、苯甲酰基的苯环上带有取代基的3-苯甲酰基苯甲醛衍生物或氘代苯甲醛衍生物。
进一步的：所述3-苯甲酰基苯甲醛衍生物具体为：
3-苯甲酰基苯甲醛
3-(4-甲氧基苯甲)酰基苯甲醛
3-(4-氟苯甲)酰基苯甲醛
3-(4-氯苯甲)酰基苯甲醛
3-(4-溴苯甲)酰基苯甲醛
3-(4-氰基苯甲)酰基苯甲醛
3-(4-硝基苯甲)酰基苯甲醛
或3-(3-氟苯甲)酰基苯甲醛。
进一步的：所述醛中间体a为咪唑甲醛，所述氘醛化合物b为氘代咪唑甲醛。
进一步的：所述步骤(1)中氘醛化合物b的制备方法为：将5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛经由NaBD4还原和二氧化锰氧化，得到5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛为氘醛化合物b。
进一步的：所述步骤(2)中含氘杂环化合物c的制备方法为：将二乙酰基哌嗪二酮与所述氘醛化合物b在碳酸铯作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下避光发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c。
进一步的：所述步骤(3)中3-苯甲酰基苯甲醛的制备方法为：从3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛出发，经由BuLi锂卤交换，再和N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺反应，稀盐酸条件脱去缩醛保护基得到3-苯甲酰基苯甲醛。
进一步的：所述步骤(3)中氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法为：将含氘杂环化合物c与所述3-苯甲酰苯甲醛化合物在碳酸铯作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下避光发生缩合反应，形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物。
本发明提供了药物组合物，含有所述的化合物和药物可接受的载体。
本发明最后提供了所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物在制备抗肿瘤的制剂中的应用。其中，所述肿瘤为胰腺癌。
本发明的优点和技术效果是：本发明提供了氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，该类化合物合成方法包括：先将二乙酰基哌嗪二酮与氘醛化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c，再与3-苯甲酰苯甲醛、3-苯甲酰氘代苯甲醛类化合物发生缩合反应形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物。同时，本发明也提供了一种高效的高氘代率的氘醛中间体及含氘杂环中间体及其合成方法、3-苯甲酰苯甲醛的合成方法。经实验证明本发明提供的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具有治疗难治性胰腺癌的作用，本发明提供了研究与开发所述相关化合物的抗肿瘤药物的方法。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
已知化合物5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛(醛中间体a)的合成：
其合成步骤为，第一步是关环成噁唑环；第二步是在甲酰胺中加热处理，成为咪唑环；再经过还原并氧化得到咪唑醛类化合物。
其具体制备过程包括以下步骤：
(1)将异氰基乙酸乙酯(5.8mL，53mmol)溶于90mL干燥的四氢呋喃中，加入DBU(9.5mL,63.6mmol)，然后慢慢加入三甲基乙酸酐(12.9mL，63.6mmol)，室温下反应过夜，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，10％碳酸钠溶液淋洗，再用10％柠檬酸溶液淋洗，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离纯化，石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂，得到噁唑化合物10.3g，产率99％。
(2)在250mL圆底瓶中加入噁唑化合物(8.1g，41mmol)，随后加入60mL甲酰胺，165℃下加热反应，24h后加入10％碳酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离纯化，二氯甲烷：甲醇＝60：1为洗脱剂，得到咪唑化合物4.4g，产率55％。
(3)将咪唑化合物(830mg,4.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，-5℃下加入四氢铝锂(479mg,12.6mmol),0.5h后升到室温反应4h,加水淬灭，砂芯漏斗抽滤，滤液旋干直接进行下一步反应。把旋干后的还原产物溶于20mL干燥的丙酮中，加入二氧化锰(3.6g,42mmol)，室温下反应过夜，砂芯漏斗抽滤，旋干溶剂得到化合物5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛351mg,两步产率55％。
本发明所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)氘醛化合物b的合成：从所述5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛出发，经由NaBD4还原和二氧化锰氧化，得到5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛，
(2)第一步缩合反应：先将二乙酰基哌嗪二酮(DKP)与所述氘醛中间体化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c；
并进行3-苯甲酰基苯甲醛的合成：从3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛出发，经由BuLi锂卤交换，再和N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺反应，稀盐酸条件脱去缩醛保护基得到3-苯甲酰基苯甲醛。
(3)第二步缩合反应：再将所述含氘杂环化合物c与第二缩合反应醛发生缩合反应形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物；所述第二缩合反应醛为所述3-苯甲酰基苯甲醛、3-苯甲酰基氘代苯甲醛或苯甲酰基的苯环上带有取代基的3-苯甲酰基苯甲醛衍生物、氘代苯甲醛衍生物；
实施例1
中间体5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛(氘醛化合物b)的制备，结构式如下：
其具体制备过程包括以下步骤：称取5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛(304mg，2mmol)于50mL干燥单口瓶中，置换氮气保护。向反应瓶中加入干燥乙醇5mL，硼氘化钠(420mg，10mmol)，置换氮气保护，室温下反应过夜，加水10mL淬灭反应，乙酸乙酯30mL萃取有机相，旋干后直接投入下步反应，加入10mL干燥的丙酮和二氧化锰(1.7g，20mmol)，室温下反应过夜，砂芯漏斗抽滤，滤液旋干柱层析纯化，得到5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛(199mg，1.3mmol)，为白色固体，产率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),6.66(s,1H)1.05(s,9H)；MS(ESI)m/z 154.10(M+H)+(calcd for C8H12DN2O 154.10)。
实施例2
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(含氘杂环化合物c)的制备，结构式如下：
其制备方法为：将5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛(306mg，2mmol)，1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮(792mg，4mmol)，无水硫酸镁(800mg)，DMF(9mL)，碳酸铯(977mg，3mmol)置于反应瓶中，氮气保护，室温下反应18小时(TLC检测反应完全)。将反应液倒入冷水中，有固体析出，过滤，得灰白色固体306mg，即为所述(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率为52.58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),12.00(s,1H),7.85(s,1H),4.31(s,2H),2.48(s,3H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z 292.14(M+H)+(calcd for C14H18DN4O3 292.14)。
实施例3
3-苯甲酰基苯甲醛的制备，其结构式如下：
其制备方法为：将3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛(458mg，2mmol)，溶于5mL干燥的四氢呋喃中，-70℃下缓慢逐滴加入正丁基锂(0.8mL，2mmol)，1小时后再在-70℃下缓慢加入N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺(280mg,1.7mmol),-70℃下继续反应2小时，加入5mL饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物367mg。将该反应产物溶于5mL干燥的甲醇中，室温下加入1mL 6N盐酸，反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物3-苯甲酰基苯甲醛266mg，两步收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.28(t,J＝1.46Hz,1H),8.12(dt,J＝7.64Hz,1.44Hz,1H),8.08(dt,J＝7.70Hz,1.49Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.68(t,J＝7.66Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.54-7.50(m,2H)；MS(ESI)m/z 211.0750(M+H)+(calcd for 211.0754C14H11O2)。
实施例4
3-(4-甲氧基苯)甲酰基苯甲醛的制备，其结构式如下：
其制备方法为：将3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛(458mg，2mmol)，溶于5mL干燥的四氢呋喃中，-70℃下缓慢逐滴加入正丁基锂(0.8mL，2mmol)，1小时后再在-70℃下缓慢加入N-甲基-N-甲氧基4-甲氧基苯甲酰胺(332mg,1.7mmol),-70℃下继续反应2小时，加入5mL饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物386mg。将该反应产物溶于5mL干燥的甲醇中，室温下加入1mL 6N盐酸，反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物3-(4-甲氧基苯)甲酰基苯甲醛294mg，两步收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.08(d,J＝4Hz,1H),7.99(d,J＝4Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝4Hz,2H),7.63(t,J＝4Hz,1H),7.02(d,J＝8Hz,2H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z 241.0854(M+H)+(calcdfor 241.0859C15H13O3)。
实施例5
3-(4-氟苯)甲酰基苯甲醛的制备，其结构式如下：
其制备方法为：将3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛(458mg，2mmol)，溶于5mL干燥的四氢呋喃中，-70℃下缓慢逐滴加入正丁基锂(0.8mL，2mmol)，1小时后再在-70℃下缓慢加入N-甲基-N-甲氧基4-氟苯甲酰胺(311mg,1.7mmol),-70℃下继续反应2小时，加入5mL饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物347mg。将该反应产物溶于5mL干燥的甲醇中，室温下加入1mL6N盐酸，反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1为洗脱剂)，得反应产物3-(4-氟苯甲)酰基苯甲醛264mg，两步收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝4Hz,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),7.84(m,2H),7.68(t,J＝4Hz,1H),7.18(t,J＝4Hz,2H)；MS(ESI)m/z 229.0620(M+H)+(calcd for 229.0659C14H10FO2)。
实施例6
(3Z,6Z)-3-(3-苯甲酰)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备(化合物1)
所述化合物1的结构式如下：
其制备方法为：将(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.51mmol)，3-苯甲酰苯甲醛(216mg，1.03mmol)，无水硫酸镁(210mg)，DMF(5mL)，碳酸铯(420mg，1.29mmol)置于反应瓶中，氮气保护，45℃反应21小时，TLC检测反应完全。将反应液加入到冷水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，滤去不溶物，减压浓缩至干，得黄色固体124mg即为所述化合物1，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.25(s,1H),10.31(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,2H),7.80(d,J＝4Hz,1H),7.74(d,J＝4Hz,1H),7.70(t,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝4Hz,1H),7.58(t,J＝4Hz,3H),6.78(s,1H),1.36(s,9H)；FTMS(ESI)m/z 442.1976(M+H)+(calcd for 442.1984C26H24DO3N4)。logP＝2.27。
实施例7
(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲氧基苯)甲酰)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备(化合物2)
所述化合物2的结构式如下：
其制备方法为：将(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.51mmol)，3-(4-甲氧基苯甲)酰苯甲醛(247mg，1.03mmol)，无水硫酸镁(210mg)，DMF(5mL)，碳酸铯(420mg，1.29mmol)置于反应瓶中，氮气保护，45℃反应21小时，TLC检测反应完全。将反应液加入到冷水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，滤去不溶物，减压浓缩至干，得黄色固体144mg即为所述化合物2，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.24(s,1H),10.31(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝4Hz,1H),7.57(d,J＝4Hz,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(s,1H),6.78(s,1H),3.85(s,3H),1.37(s,9H)；FTMS(ESI)m/z 472.2078(M+H)+(calcd for 472.2090C27H26DO4N4)。logP＝2.54。
实施例8
(3Z,6Z)-3-(3-(4-氟苯)甲酰)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备(化合物3)
所述化合物3的结构式如下：
其制备方法为：将(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.51mmol)，3-(4-氟苯甲酰)苯甲醛(473mg，1.03mmol)，无水硫酸镁(210mg)，DMF(5mL)，碳酸铯(420mg，1.29mmol)置于反应瓶中，氮气保护，45℃反应21小时，TLC检测反应完全。将反应液加入到冷水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂溶解，滤去不溶物，减压浓缩至干，得黄色固体93mg即为所述化合物3，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.25(s,1H),10.31(s,1H),7.90(m,2H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝4Hz,1H),7.63(d,J＝4Hz,1H),7.58(t,J＝4Hz,1H),7.40(t,J＝4Hz,2H),6.78(s,1H),1.36(s,9H)；FTMS(ESI)m/z 460.1891(M+H)+(calcd for 460.1890C26H23DO3N4F)。logP＝2.74。
表1实施例6-8获得化合物的结构式和化学名称
实施例9：细胞分析方法
通过MTT分析方法测定所选化合物对肿瘤细胞BXPC-3的生长的抑制率。
实验材料：
1)细胞株：人胰腺癌细胞株BXPC-3。细胞生长于RPMI-1640培养基和DMEM(Gibco BRL,Rockville,MD,USA)+10％胎牛血清(含2mML-glutamine,penicillin and streptomycin)中，置37℃(5％CO2–95％air)孵箱中生长，以0.25％的胰蛋白酶消化传代，1～2d换液1次。
2)化合物的溶解与稀释：根据化合物的分子量和质量，分别用DMSO(SIGMA)配制成10mM的母液，再以RPMI-1640培养基稀释至需要浓度100μM(DMSO含量≤3‰)。稀释后的药物-20℃保存。
3)RPMI 1640细胞培养基，Gibco公司；胎牛血清，Hyclone公司；细胞消化液，0.25％Trypsin+0.02％EDTA
4)MTT液，MTT干粉(Sigma)，用PBS充分溶解配成5mg/ml，0.22μm微孔滤膜过滤后分装，-20℃保存。
实验步骤：
1)细胞接种：取对数生长期的细胞，用胰酶消化后分散成单个细胞，计数，将细胞悬液调整至8.0×104个/mL，每孔180μL接种于96孔板中，使接种的细胞数量为4.0×103个/孔。细胞贴壁后，分别加入含有不同浓度化合物的新鲜培养基，使化合物浓度分别是100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM，3.125nM、1.5625nM。每个浓度设3个复孔，操作时避光，并调整各浓度所含DMSO含量一致。
2)药物孵育72h后，每孔加入20μL MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide,Sigma；5mg/mL)，置孵箱孵育4h后去上清，每孔加150μL DMSO溶解，用酶标仪测定在570nm下的吸光度值。根据公式：抑制率＝[(A570对照孔-A570给药孔)/A570对照孔]×100％，计算各浓度的抑制率，结果见表2。
表2化合物对BXPC-3细胞株的IC50值(nM)
注：BXPC-3为人胰腺癌细胞株；Plinabulin(脱氢苯基阿夕斯丁)为阳性对照。
表2实验结果表明，上述化合物1,2,3均具有抑制人胰腺癌的活性，其中化合物1和化合物3对BXPC-3细胞株的抑制率显著高于Plinabulin(脱氢苯基阿夕斯丁)，说明本发明制得的化合物具有明显的抑制胰腺癌的活性。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (15)
1.氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：其具有通式（I）所示结构：
（I）
其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；
R2为氢或氘；
X1为氧或硫；
X2为-NH、氧或硫。
2.根据权利要求1所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具体为：
(3Z,6Z)-3-（3-苯甲酰苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-甲氧基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-氟苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-氯苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-溴苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-甲基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-氰基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(3Z,6Z)-3-（3-（4-硝基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
或(3Z,6Z)-3-（3-（3-氟苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。
3.合成权利要求1所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其特征在于：其具有通式（Ⅱ）所示结构：
（Ⅱ）
其中X为-NH、氧或硫。
4.根据权利要求3所述的合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其特征在于：所述氘醛中间体具体为：
5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛；
5-叔丁基-噁唑-4-氘代甲醛；
或5-叔丁基-噻唑-4-氘代甲醛。
5.合成权利要求1所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的含氘杂环化合物中间体，其特征在于：其具有通式（Ш）所示结构：
（Ш）
X1为氧或者硫，X2为-NH、氧或者硫；
其中取代基R选自C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、磺酰基、芳酰基、环酰基、芳磺酰基中的其中至少一种。
6.根据权利要求5所述的合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的含氘杂环化合物中间体，其特征在于：所述含氘杂环化合物中间体具体为：
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-噁唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-乙酰基-3-((5-叔丁基-噻唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-苯甲酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-烯丙基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
(Z)-1-甲磺酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；
或(Z)-1-对甲苯磺酰基-3-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。
7.权利要求1所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
（1）将醛中间体a进行还原和氧化反应得到氘醛化合物b，所述醛中间体a和氘醛化合物b结构式如下：
（2）第一步缩合反应：先将二乙酰基哌嗪二酮与所述氘醛化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c；
所述含氘杂环化合物c结构式如下：
（3）第二步缩合反应：再将所述含氘杂环化合物c与第二缩合反应醛发生缩合反应形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物；所述第二缩合反应醛为3-苯甲酰基苯甲醛、3-苯甲酰基氘代苯甲醛、苯甲酰基的苯环上带有取代基的3-苯甲酰基苯甲醛衍生物或氘代苯甲醛衍生物。
8.根据权利要求7所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于：所述醛中间体a为咪唑甲醛，所述氘醛化合物b为氘代咪唑甲醛。
9.根据权利要求7所述的氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中氘醛化合物b的制备方法为：将5-叔丁基-1H-咪唑-4-甲醛经由NaBD4还原和二氧化锰氧化，得到5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛为氘醛化合物b。
10.根据权利要求7所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中含氘杂环化合物c的制备方法为：将二乙酰基哌嗪二酮与所述氘醛化合物b在碳酸铯作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下避光发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c。
11.根据权利要求7所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中3-苯甲酰基苯甲醛的制备方法为：从3-溴苯甲醛的乙二醇缩醛出发，经由BuLi锂卤交换，再和N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺反应，稀盐酸条件脱去缩醛保护基得到3-苯甲酰基苯甲醛。
12.根据权利要求7所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的制备方法为：将含氘杂环化合物c与所述第二缩合反应醛在碳酸铯作碱、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下避光发生缩合反应，形成氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物。
13.药物组合物，含有权利要求1所述的化合物和药物可接受的载体。
14.权利要求1所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为胰腺癌。
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