CN110835335A - 2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备抗癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有式(Ⅰ)结构的化合物、其异构体或者其药学上可接受的盐。本发明还公开了这类化合物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途，尤其是在制备治疗胰腺癌和/或肺癌的药物中的用途。本发明化合物结构新颖，部分化合物具有优异的抗肿瘤活性，具有良好的开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
普纳布林(Plinabulin)属于2,5-二酮哌嗪化合物衍生物，由美国Nereus制药公司研制，它是海洋真菌Aspergillus sp.产生的代谢产物Phenylahistin经结构修饰得到的衍生物，是一种微管蛋白结合剂。普纳布林可结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。同时，它也抑制微管形成，及内皮细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。目前该候选药物由BeyondSpring制药公司开发，正在中国及美国等国家开展临床III期实验。
发明内容
本发明的目的是提供了2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明一方面提供一种具有通式(I)所示结构的化合物、其异构体或者其药学上可接受的盐：
其中X选自-C(R4)2-、
-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-和-NHSO2-中的任意一种；
R1各自独立地选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和硝基中的任意一种；
R2为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、酰胺基或酰氧基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、酰氧基、酯基、芳基、芳杂环、饱和多元杂环和不饱和多元杂环中的任意一种；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、巯基和氨基中的任意一种，在一个实施例中，两个R4之间可以通过共价键成环；
R5为氢原子或烷基。
优选地，所述X为-O-或-S-。
同样优选地，所述R1对立地选自于F和H，更优选地与X基团呈对位的R1为F，其他R1为H。
同样优选地，所述R2为甲基、异丙基或叔丁基。
同样优选地，所述R3为C1-C4的烷基。
特别优选地所述化合物为PLN-1、PLN-2、PLN-3、PLN-4、PLN-5、PLN-6、PLN-7、PLN-8、PLN-9、PLN-10、PLN-11、PLN-12、PLN-13、PLN-14、PLN-15、PLN-16、PLN-17、PLN-18、PLN-19、PLN-20、LN-21、PLN-22、PLN-23、PLN-24、PLN-25、PLN-26、PLN-27、PLN-28、PLN-29、PLN-30、PLN-31或PLN-32。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效剂量的任一上述化合物，和药学上可接受的载体。
本发明另一方面还提供上述任一化合物、其异构体或者其药学上可接受的盐或者药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为胰腺癌和/或肺癌。
本发明另一方面还提供一种具有式(I)所示结构的化合物的合成方法，其特征在于，通过以下反应通式来合成：
其中X选自-C(R4)2-、
-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-和-NHSO2-中的任意一种；
R1各自独立地选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和硝基中的任意一种；
R2为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、酰胺基或酰氧基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、酰氧基、酯基、芳基、芳杂环、饱和多元杂环和不饱和多元杂环中的任意一种；
R4各自独立地选自选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、巯基和氨基中的任意一种，在一个实施例中，两个R4之间可以通过共价键成环；
R5为氢原子或烷基；
该合成方法包括：
1)合成或提供3-位取代的苯甲醛A；
2)合成或提供中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B；
3)将3-位取代的苯甲醛A与中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B进行Aldol缩合得到具有式(I)所示结构的化合物。
与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：本发明所涉及的化合物是本发明的发明人通过结构及合成路线设计、化学合成得到的全新化合物，未有文献报道。部分化合物具有与普纳布林相当甚至更好的抗肿瘤活性，特别是式(I)化合物中X为-O-时，本发明化合物的水溶性和生物利用度较普纳布林改善，具有很好的开发前景。
具体实施方式
本发明的方法与技术通常依据本领域已知的传统方法进行，除非另有说明。与本文中描述的生物学、药理学、及医学与医药化学相关的命名法，及实验方法与技术是本领域已知且常用的。化学合成方法、化学分析方法、医药制备方法、制剂与给药方法、及患者的治疗方法均采用标准技术。
除非另有说明，否则本文中所使用的科学与技术术语应具有那些本领域普通技术人员通常理解的含义。但下列术语具有如下定义：
术语“异构体”包括构象异构体、光学异构体(如对映异构体和非对映异构体)和几何异构体(如顺反异构体)。这些异构体或其组合可以作为外消旋的混合物(消旋体)、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的任何药物可接受的盐，优选指化合物的酸加成盐。优选的药物可接受的盐的例子是药物可接受的无机或有机酸的酸加成盐，例如氢卤酸、硫酸、磷酸或脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸。其他优选的药物可接受的盐的例子是碱金属盐(钠或钾)、碱土金属盐(钙或镁)或者从氨或诸如C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺或三(羟甲基)氨基甲烷的药物可接受的有机胺衍生的铵盐。
术语“卤原子”指任一元素周期表第7列的放射稳定的原子，即氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
术语“烷基”指任意直链或支链、取代或未取代的饱和烃基，优选碳原子数为1-10的烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2,4,4-三甲基戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基、正庚基、环庚基、正辛基、2-乙基己基、环辛基、正壬基、环壬基或正癸基。在所述取代的饱和烃基中，优选C1-C10单卤素取代和二卤素取代及全卤素取代的饱和烃基以及氨基取代的烃基，最优选全氟甲基、全氯乙基、全氟异丙基和全氯叔丁基。
术语“酰基”指由含氧酸衍生的烷基或芳基基团，优选乙酰基。
术语“烯基”指包括多不饱和烃基在内的任意直链或支链、取代或未取代的不饱和烃基，优选碳原子数为2-10的烯基，包括但不限于乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1,1-二甲基-2丙烯基、己烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“炔基”优选地为碳原子数为2-5的炔基，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基或2-甲基-3-丁炔基。
术语“烷氧基”指任意直链或支链、取代或未取代、饱和或不饱和的醚类，优选碳原子数为1-10的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基或环己氧基。
术语“芳基”、“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”指芳香族烃环，优选具有5、6或7个原子，最优选具有6个原子构成所述环。“杂芳基”和“取代的杂芳基”指环中具有至少一个杂原子(例如氧、硫或氮原子)和至少一个碳原子的芳香族烃环。所述“芳基”包括但不限于取代的或未取代的下列基团：苯基、邻甲基苯基、间甲苯基、二甲苯基、萘基或蒽基。
术语“多元杂环”，优选地为取代的或未取代的饱和含氮多元杂环、取代的或未取代的不饱和含硫多元杂环、取代的或未取代的不饱和含氧多元杂环；更优选地，多元杂环为4-6元杂环。
术语“取代的”指任意至少一个氢原子被取代基所替代的基团，所述取代基选自卤原子、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、氰基、羟基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代酮基、硫醇基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“治疗有效剂量”是指药物的任何如下所述的量，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时，可促进疾病消退，疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或者防止由患病导致的障碍或失能。本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”，“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量，当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的受试者时，可抑制疾病的发生或复发。
如对本领域所属技术人员显而易见地，有效的体内给药剂量及具体的给药方式会根据所治疗的哺乳动物种类、体重和年龄，所使用的具体化合物及使用这些化合物的具体目的而变化。本领域所属技术人员根据常规的药理学方法可确定有效剂量水平(即达到所需效果所必需的剂量水平)。通常，产物的人体临床应用从较低的剂量水平开始，随后不断提高剂量水平直到达到所需的效果。可选择地，可通过现有的药理学方法采用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
在非人的动物研究中，潜在产物的应用首先从较高剂量开始，随后减少剂量直到无法实现所需效果或有害副作用消失为止。依赖所需效果和适应症，所述剂量可在很宽的范围内变化。通常，所用剂量可在约10微克/kg体重和100mg/kg体重之间，优选在约100微克/kg体重和10mg/kg体重之间。可选择地，本领域所属技术人员应该理解所用剂量可根据患者的表面积进行计算。口服给药可以每三天一次、每隔一天一次、每天一次、每天两次或每天三次的方式进行。
当用作抗癌试剂或抗肿瘤试剂时，可以0.0007mg/天到约7,000mg/天的所述活性成分剂量对人类患者进行口服或非口服给药，更优选约0.07mg/天到约70mg/天所述活性成分，优选每天一次，或次优选每天2到10次。可选择并同样优选地，所述化合物优选通过例如静脉滴注的方式以稳定剂量连续给药。因此，对于体重70公斤的患者，所述活性抗肿瘤成分的优选日剂量为约0.0007mg/kg/天到约35mg/kg/天(包括1.0mg/kg/天和0.5mg/kg/天)，更优选从0.007mg/kg/天到约0.050mg/kg/天(包括0.035mg/kg/天)。然而，本领域所属技术人员可以理解，在某些情况下可能需要给药超过甚至远超上述优选剂量范围的所述抗肿瘤化合物，从而有效地且积极地治疗特定的晚期或致死性肿瘤。
术语“药学上可接受的载体”包括可以用于医疗用途的可接受的赋形体、稀释剂、防腐剂、稳定剂、染料、调味剂、抗氧化剂和悬浮剂等。
本发明“药物组合物”可制成或以以下形式使用：用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂；用于直肠给药的栓剂；用于注射给药的无菌溶液、悬浮液；用于透皮给药的贴片；及皮下沉积物等等。注射剂可制成常规的形式，如液体溶液或悬浮液、适用于在注射或输注(infusion)前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或乳剂。
术语“癌症”是指一大类以异常细胞在体内不受控制地生长为特征的各种疾病。不受控制的细胞分裂和生长分裂和生长导致形成恶性肿瘤或细胞，它们侵入邻近组织，还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。在本发明中“治疗癌症”的另一种等同的描述是“治疗肿瘤”或者“抗癌”或者“抗肿瘤”。
癌症是不受控制的妨碍身体器官和系统的正常功能的细胞生长的病症。患有癌症的受试者是具有客观可测量的存在于受试者机体内的癌症细胞的受试者。处于发展癌症的危险中的受试者是易于发展癌症(例如基于家族史、遗传倾向)的受试者、接触放射或其他引起癌症的试剂的受试者。
本发明化合物及其药物组合物可用于预防或治疗多种癌症。这种癌症的例子包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、胃癌、肝癌、食道癌、肾癌、咽喉癌、甲状腺癌、胰腺癌、睾丸癌、脑癌、骨癌和血癌(如白血病、慢性淋巴细胞性白血病)等。其他的癌症包括但不限于基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑和中枢神经系统(CNS)癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈癌、上皮内肿瘤、喉癌、肺癌(小细胞、大细胞)、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、黑素瘤、神经母细胞瘤、口腔癌(例如唇、舌头、口和咽)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、呼吸系统癌、肉瘤、子宫癌、泌尿系统癌以及其他癌和肉瘤。本发明化合物及其组合物优选地可用于胰腺癌和/或肺癌。
一些本发明的化合物的实例包括：
注：其中化合物PLN-9为消旋体。
本发明化合物如无特别说明一般是通过如下反应通式合成的：
其中X选自-C(R4)2-、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-和-NHSO2-中的任意一种；
R1各自独立地选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和硝基中的任意一种；
R2为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、酰胺基或酰氧基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、酰氧基、酯基、芳基、芳杂环、饱和多元杂环和不饱和多元杂环中的任意一种；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、巯基和氨基中的任意一种，在一个实施例中，两个R4之间可以通过共价键成环；
R5为氢原子或烷基；
合成方法包括：
1)合成或提供3-位取代的苯甲醛A；
2)合成或提供中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B；
3)将3-位取代的苯甲醛A与中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B进行Aldol缩合得到具有式(I)所示结构的化合物。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯亚磺酰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-1)的制备
1)3-(对氟苯亚磺酰基)苯甲醛的制备
干燥250mL反应瓶，溶解3-(对氟苯巯基)苯甲醛(2.0g,8.61mmol)于100mL DCM中，氮气保护，冷至0℃，分三批加入85％mCPBA(3.5g,17.22mmol)。0℃下搅拌20min，TLC检测反应终点，过滤去除不溶固体，DCM洗涤，旋干，柱层析分离石油醚；乙酸乙酯＝7:1，得到3-(对氟苯亚磺酰基)苯甲醛0.32g，产率:40.0％.白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,5.3Hz,3H),7.18(t,J＝8.5Hz,2H)。
2)PLN-1的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯亚磺酰基)苯甲醛(115mg,0.46mmol)于10mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(111mg,0.39mmol)，加入Cs2CO3(189mg,0.58mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚；乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-1 106mg，产率:47.9％，黄色固体，熔点：228-230℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(d,J＝22.0Hz,2H),10.34(s,1H),7.91-7.79(m,4H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.39(t,J＝8.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.5,162.6,156.8(JC-F＝203.2Hz),146.0,141.7(JC-F＝2.9Hz),140.5,134.6,134.4,131.8,130.7,129.8,127.9,127.1*2(JC-F＝9.0Hz),124.9,123.7,123.0,116.7*2(JC-F＝22.5Hz),112.2,105.3,32.0,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C25H23FN4O3S:479.1548,Found:479.1548。
实施例2
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯磺酰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-2)的制备
1)3-(对氟苯磺酰基)苯甲醛的制备
干燥250mL反应瓶，溶解3-(对氟苯巯基)苯甲醛(2.0g,8.61mmol)于100mLDCM中，氮气保护，冷至0℃，分三批加入85％mCPBA(3.5g,17.22mmol)。0℃下搅拌20min，TLC检测反应终点，过滤去除不溶固体，DCM洗涤，旋干，柱层析分离石油醚(缩写为PE)：乙酸乙酯(缩写为EA)＝7:1，得到3-(对氟苯磺酰基)苯甲醛0.11g，产率：50.0％，无色油状。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.41(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.5Hz,2H)。
2)PLN-2的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯磺酰基)苯甲醛(317mg,1.20mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(289mg,1.00mmol)，加入Cs2CO3(488mg,1.50mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-2 139mg，产率：28.2％，黄色固体.，熔点：244-245℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(d,J＝20.0Hz,2H),10.49(s,1H),8.08(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝15.8Hz,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.77(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.9,163.9,156.8(JC-F＝221.6Hz),141.1,140.5,137.4(JC-F＝2.8Hz),135.1,134.4,134.1,130.8*2(JC-F＝9.8Hz),130.7,130.0,128.4,127.9,126.3,123.7,116.9*2(JC-F＝22.7Hz),111.6,105.4,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23FN4O4S:495.1497,Found:495.1497。
实施例3
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯胺基磺酰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-3)的制备
1)3-(对氟苯氨基磺酰基)苯甲醛的制备
干燥50mL反应瓶，溶解4-氟苯胺(1.62mL,17.05mmol)于10mL甲苯中，氮气保护，将3-磺酰氯苯甲酸甲酯(2.0g,8.5mmol)溶解在20mL甲苯中逐滴加入至反应中。25℃下搅拌12h，TLC检测反应终点，过滤去除不溶固体，溶剂旋干。干燥50mL反应瓶，室温下加入16mL无水THF，加入无水LiCl(0.74g,17.46mmol)，加入KBH4(0.94g,17.43mmol)，将上步旋干化合物溶解于5mL无水THF中，逐滴加入至反应体系，反应升温至70℃。TLC检测反应终点，过滤去除不溶固体，旋干溶剂。将旋干化合物溶解于5mL丙酮与20mL DCM中，室温下加入PCC(3.67g,17.43mmol)
与6.0g 100目硅胶，反应室温下搅拌过夜。柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到3-(对氟苯氨基磺酰基)苯甲醛1.44g，总产率:60.7％，白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,4.9Hz,2H),6.96(q,J＝8.5,7.1Hz,2H),6.83-6.70(m,1H)。
2)PLN-3的制备
干燥100mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯氨基磺酰基)苯甲醛(1.44g,5.17mmol)于45mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(1.0g,3.45mmol)，加入Cs2CO3(1.24g,3.79mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-3 605mg，产率:34.4％，黄色固体，熔点:271-273℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(d,J＝22.2Hz,2H),10.39(s,1H),10.25(s,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.14-7.04(m,4H),6.88(s,1H),6.69(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.0,158.1,156.8(JC-F＝223.5Hz),140.5,139.5,134.5,134.4,133.8(JC-F＝2.6Hz),133.4,130.7,129.5,128.2,127.0,125.6,123.7,122.8*2(JC-F＝8.3Hz),115.9*2(JC-F＝22.5Hz),111.7,105.4,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H24FN5O4S:510.1606,Found:510.1608。
实施例4
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯磺酰胺基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-4)的制备
1)3-(对氟苯磺酰氨基)苯甲醛的制备
干燥25mL反应瓶，溶解3-氨基苯甲醛(162mg,1.34mmol)于2mL乙酸乙酯中，氮气保护，加入吡啶(125ul,1.54mmol)，冷至0℃，将4-氟苯磺酰氯(200mg,1.03mmol)溶解在1.5mL乙酸乙酯中逐滴加入至反应中。0℃下搅拌0.5h然后升至室温搅拌过夜，TLC检测反应终点，加入1M HCl淬灭，加入饱和碳酸氢钠调至中性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到3-(对氟苯磺酰氨基)苯甲醛104.7mg，产率:36.5％，黄色浆状。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.13(t,J＝8.5Hz,2H),7.04(s,1H)。
2)PLN-4的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯磺酰氨基)苯甲醛(0.40g,1.42mmol)于20mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(342mg,1.18mmol)，加入Cs2CO3(577mg,1.77mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1粗分再经DCM；CH3OH＝50:1分离，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-4 71mg，产率：11.8％，黄色固体，熔点：168-170℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),12.26(s,1H),10.41(s,1H),9.86(s,1H),7.91-7.81(m,3H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝11.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.60(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.3,163.3,156.7(JC-F＝168.0Hz),140.5,137.9,135.8(JC-F＝2.8Hz),134.4,134.2,130.7,129.7*2(JC-F＝9.6Hz),129.6,127.2,124.9,123.63,120.4,119.2,116.5*2(JC-F＝22.7Hz),112.9,105.3,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H24FN5O4S:510.1606,Found:510.1608。
实施例5
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯胺基甲酰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-5)的制备
1)3-(对氟苯胺基甲酰基)苯甲醛的制备
干燥25mL反应瓶，溶解3-羧基苯甲醛(300mg,2.0mmol)于8mL DMF中，氮气保护，加入EDCI(767mg,4.0mmol)，加入HOBT(405mg,3.0mmol)，室温下搅拌0.5h，加入4-氟苯胺(300mg,2.0mmol)，然后升至室温搅拌5h，TLC检测反应终点，过滤旋干溶剂，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到3-(对氟苯胺基甲酰基)苯甲醛47.3mg，产率：40.0％，黄色浆状。
2)PLN-5的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯胺基甲酰基)苯甲醛(0.42g,1.74mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(337mg,1.16mmol)，加入Cs2CO3(568mg,1.74mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:3，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-5 118mg，产率:21.4％，黄色固体，熔点:262-263℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(d,J＝18.1Hz,2H),10.37(d,J＝23.5Hz,2H),8.06(s,1H),7.90-7.77(m,4H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.3,159.2,157.3,156.9(JC-F＝195.5Hz),140.4,135.5(JC-F＝2.5Hz),135.1,134.4,133.3,132.4,130.7,128.7,128.14,127.3,127.2,123.7,122.0*2(JC-F＝7.9Hz),115.2*2(JC-F＝22.1Hz),112.9,105.2,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24FN5O3:474.1936,Found:474.1932。
实施例6
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰胺基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-6)的制备
1)3-(对氟苯甲酰胺基)苯甲醛的制备
干燥100mL反应瓶，溶解4-氟苯甲酸(1.16g,8.3mmol)，3-氨基苯甲醛(500mg,2.0mmol)于30mL无水THF中，氮气保护，加入DCC(2.13g,10.32mmol)，加入DMAP(505mg,4.1mmol)，室温下搅拌过夜，TLC检测反应终点，过滤旋干溶剂，水洗，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝7:1，得到3-(对氟苯甲酰胺基)苯甲醛420.8mg，产率：41.9％，白色固体。
2)PLN-6的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(对氟苯甲酰胺基)苯甲醛(0.42g,1.73mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(386mg,1.33mmol)，加入Cs2CO3(651mg,2.0mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇/水重结晶制得目标产物PLN-6 104mg，产率:16.5％，黄色固体，熔点：210-211℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,2H),10.33(s,1H),9.91(s,1H),8.05(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.86(s,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(q,J＝8.5Hz,3H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.1,164.5,163.1,156.7(JC-F＝156.3Hz),140.4,139.3,134.4,133.5,131.3(JC-F＝3.0Hz),130.7,130.3*2(JC-F＝9.1Hz),129.1,126.9,124.7,123.7,120.6,120.0,115.4*2(JC-F＝21.7Hz),113.6,105.2,33.3,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24FN5O3:474.1936,Found:474.1934。
实施例7
(3Z,6Z)-3-(3-苯基二氟甲基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-7)的制备
1)3-(苯基二氟甲基)苯甲醛的制备
干燥100mL反应瓶，溶解3-苯甲酰基苯甲酸(3.0g,13.26mmol)，于30mL无水MeOH中，氮气保护，室温下加入SOCl2(4.68g,36.87mmol)，升温至70℃回流，TLC检测反应终点，过滤旋干溶剂。剩余物溶于30mL无水DCM中，氮气保护，加入BF3(HOAc)2(4.26g,33.15mmol)，乙二硫醇(1.74g,26.52mmol)至反应体系中，反应在室温下搅拌18h。TLC检测反应终点，水洗，DCM萃取，分液旋干溶剂。剩余物溶解在40mL无水DCM中，加入Selectfluor(5.2g,13.26mmol),65％-70％HF/Pyridine(35mL),反应在室温下搅拌0.5h。TLC检测反应终点，过滤旋干溶剂。将剩余物溶解在60mL无水THF中,冷至0℃，加入锂铝氢(857mg,23.06mmol),在0℃继续搅拌1h。TLC检测反应终点，加水淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。将剩余物溶解在60mL无水DCM中,加入二氧化锰(11.5g,132.28mmol),室温下搅拌72h。TLC检测反应终点，过滤旋干溶剂。柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝40:1，得到3-(苯基二氟甲基)苯甲醛1.7g，总产率：55.2％，黄色油状。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(dd,J＝5.4,2.4Hz,2H),7.48-7.40(m,3H)。
2)PLN-7的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(苯基二氟甲基)苯甲醛(52.0mg,0.22mmol)于5mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(50.0mg,0.17mmol)，加入Cs2CO3(85.0mg,0.26mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-7 19mg，产率:24.0％，黄色固体，熔点：148-149℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),12.27(s,1H),10.27(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.60-7.55(m,2H),7.54-7.47(m,4H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.6,156.1,140.4,137.3,134.3,133.9,130.7,130.7,130.2,129.1,128.7*3,127.6,125.8,125.4,124.8,123.7,120.6,112.8,109.5,105.2,31.9,30.62*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24F2N4O2:463.1940,Found:463.1946。
实施例8
(3Z,6Z)-3-(3-(2-苯基-1,3-二噻茂烷-2-基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-8)的制备
1)3-(2-苯基-1,3-二噻茂烷-2-基)-苯亚甲基苯甲醛的制备
参考实施例7中制备醛的方法，可得到3-(2-苯基-1,3-二噻茂烷-2-基)-苯亚甲基苯甲醛，黄色油状。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.19(m,3H),3.54-3.35(m,4H)。
2)PLN-8的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-(2-苯基-1,3-二噻茂烷-2-基)-苯亚甲基苯甲醛(110.0mg,0.38mmol)于8mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(85.6mg,0.30mmol)，加入Cs2CO3(145.0mg,0.44mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-8 58mg，产率：59.2％，黄色固体，熔点：129-130℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),12.24(s,1H),9.95(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.28(m,4H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),3.43(s,4H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.4,156.2,145.3,144.3,140.4,134.3,132.9,130.7,128.6,128.2*2,128.0*3,127.7,127.6,127.2,127.0,123.7,113.5,105.2,76.1,39.9*2,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C28H28N4O2S2:517.1726,Found:517.1726。
实施例9
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯基羟甲基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-9)的制备
1)3-对氟苯基羟甲基苯甲醛的制备
干燥50mL反应瓶，溶解3-对氟苯甲酰基苯亚甲基乙二醚(200mg,0.73mmol)，于8mL无水THF中，氮气保护，冷至-78℃，加入锂铝氢(34mg,0.88mmol)，TLC检测反应终点，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。剩余物溶解于6mL THF中，加入2M HCl(2.3mL,4.60mmol),室温下搅拌12h。TLC检测反应终点，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到3-对氟苯基羟甲基苯甲醛145.5mg，此产物为消旋体，总产率：86.0％，无色浆状。
2)PLN-9的制备
干燥50mL反应瓶，上步反应3-对氟苯基羟甲基苯甲醛(300.0mg,1.30mmol)于10mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(315.0mg,1.09mmol)，加入Cs2CO3(531.0mg,1.63mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-9 229.6mg(消旋体)，产率：45.9％，黄色固体，熔点:239-241℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝39.0Hz,2H),9.89(s,1H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.31(m,4H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.72(s,1H),5.97(d,J＝4.0Hz,1H),5.75(d,J＝3.9Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.0,160.1,155.3(JC-F＝156.9Hz),145.9,141.6(JC-F＝2.9Hz),140.4,134.4,133.0,130.7,128.7,128.2*2(JC-F＝8.0Hz),127.7,126.9,126.6,126.0,123.7,114.7*2(JC-F＝21.0Hz),113.8,105.1,73.3,31.9,30.64*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H25FN4O3:461.1983,Found:461.1984。
实施例10
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苄基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-10)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对氟苄基苯甲醛(136.0mg,0.64mmol)于4mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(167.5mg,0.58mmol)，加入Cs2CO3(282.0mg,0.87mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-10，115mg，产率：44.9％，黄色固体，熔点：242-243℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝45.1Hz,2H),9.98(s,1H),7.85(s,1H),7.42(s,1H),7.39-7.27(m,4H),7.12(dt,J＝17.6,8.0Hz,3H),6.86(s,1H),6.71(s,1H),3.96(s,2H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.7,159.8,156.9(JC-F＝156.9Hz),141.6,140.4,137.3,134.3,133.3,130.5*2(JC-F＝8.0Hz),130.5,130.5,129.5,128.9,128.4,127.0,126.5,123.7,115.1*2(JC-F＝20.9Hz),113.8,105.1,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C28H28N4O2S2:445.2034,Found:445.2034。
实施例11
(3Z,6Z)-3-(3-(N-对氟苯胺基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-11)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对氟苯胺基苯甲醛(100.0mg,0.46mmol)于3mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(112.0mg,0.39mmol)，加入Cs2CO3(189.0mg,0.58mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-11 20mg，产率：11.6％，黄色固体，熔点：148-149℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(d,J＝38.5Hz,2H),9.81(s,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.05(m,5H),6.94(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),6.86(s,1H),6.67(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.4,156.8(JC-F＝131.6Hz),155.5,144.3,140.3,139.4,137.0,134.3,134.1,130.7,129.6,126.5,123.7,120.3,119.2*2(JC-F＝7.7Hz),115.8*2(JC-F＝12.8Hz),115.6,114.2,105.1,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H24FN5O2:446.1987,Found:446.1987。
实施例12
(3Z,6Z)-3-(3-(N-甲基-N-对氟苯胺基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-12)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对氟苯胺基甲基苯甲醛(100.0mg,0.44mmol)于5mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(106.0mg,0.37mmol)，加入Cs2CO3(181.0mg,0.56mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-12 83mg，产率：48.9％，黄色固体，熔点：223-225℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.33(s,1H),9.26(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,2H),7.00(s,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),3.29(s,3H),1.45(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.8,157.4(JC-F＝108.7Hz),150.3,144.5,140.4,140.3,134.2,132.4,131.9,130.3,126.8,126.6*2(JC-F＝8.2Hz),124.2,118.2,116.6*2(JC-F＝22.4Hz),116.2,116.0,115.5,106.6,40.6,32.0,30.9*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H26FN5O2:460.2143,Found:460.2144。
实施例13
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-13)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对氟苯氧基苯甲醛(282.0mg,1.30mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(300.0mg,1.09mmol)，加入Cs2CO3(531.0mg,1.63mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-13 300mg，产率：63.9％，黄色固体，熔点：260-262℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝33.1Hz,2H),10.10(s,1H),7.85(s,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.07(m,6H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.71(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ159.1,157.5,157.2,156.9(JC-F＝113.1Hz),152.6,140.4,135.2,134.4,130.7,130.3,127.3,124.4,123.7,120.5*2(JC-F＝8.5Hz),118.9,117.7,116.5*2(JC-F＝23.2Hz),113.0,105.2,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23FN4O3:447.1827,Found:447.1829。
实施例14
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯巯基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-14)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对氟苯巯基苯甲醛(510.0mg,2.20mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(530.7mg,1.83mmol)，加入Cs2CO3(895.0mg,2.75mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇/水重结晶制得目标产物PLN-14 36mg，产率：10.9％，黄色固体，熔点：236-237℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝35.0Hz,2H),10.19(s,1H),7.85(s,1H),7.49(dd,J＝7.9,5.5Hz,2H),7.41(dd,J＝15.5,7.3Hz,3H),7.26(t,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝6.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.68(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.9,156.8(JC-F＝180.3Hz),140.4,135.9,134.6,134.4,134.0*2(JC-F＝8.4Hz),130.7,130.1,129.8,129.6,129.1,128.0,127.4,123.7,116.7*2(JC-F＝21.9Hz),112.8,105.2,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23FN4O2S:463.1599,Found:463.1597。
实施例15
(3Z,6Z)-3-(3-苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-15)的制备
干燥50mL反应瓶，3-苯氧基苯甲醛(300.0mg,1.51mmol)于15mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(366.0mg,1.26mmol)，加入Cs2CO3(616.0mg,1.89mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇/水重结晶制得目标产物PLN-15 236.7mg，产率：43.8％，黄色固体，熔点：241-242℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝33.3Hz,2H),10.12(s,1H),7.85(s,1H),7.41(q,J＝8.2Hz,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.72(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.5,156.6(JC-F＝5.2Hz),156.2,140.4,135.2,134.4,130.7,130.3,130.0*2,127.3,124.5,123.7,123.4,119.4*2,118.5,118.2,113.1,109.5,105.2,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C25H24N4O3:429.1921,Found:429.1922。
实施例16
(3Z,6Z)-3-(3-对甲氧基苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-16)的制备
干燥50mL反应瓶，3-对甲氧基苯氧基苯甲醛(227.0mg,0.99mmol)于10mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(240.0mg,0.83mmol)，加入Cs2CO3(406.0mg,1.24mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇/水重结晶制得目标产物PLN-16 143.5mg，产率：37.8％，黄色固体，熔点：204-205℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝35.0Hz,2H),10.06(s,1H),7.85(s,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.80(m,2H),6.69(s,1H),3.75(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.0,157.5,156.2,155.6,149.3,140.4,135.0,134.4,130.7,130.1,127.2,123.7,123.6,120.6*2,118.1,116.8,115.1*2,113.2,105.2,55.4,31.9,30.6*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H26N4O4:459.2027,Found:459.2030。
实施例17
(3Z,6Z)-3-(3-对硝基苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-17)的制备
干燥25mL反应瓶，3-对硝基苯氧基苯甲醛(152.0mg,0.63mmol)于5mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(151.0mg,0.52mmol)，加入Cs2CO3(255.0mg,0.78mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇/水重结晶制得目标产物PLN-17 61.9mg，产率：25.1％，黄色固体，熔点：155-157℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39-12.14(m,1H),8.32-8.22(m,2H),7.84(s,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝1.9Hz,1H),7.20(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),1.37(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.3,158.1,156.6,154.8,142.7,140.9,136.3,134.8,131.2,131.1,128.0,127.0,126.6*2,124.2,121.4,120.4,117.9*2,113.1,105.7,32.4,31.1*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23N5O5:474.1772,Found:474.1770。
实施例18
(3Z,6Z)-3-(3-邻氟苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-18)的制备
干燥25mL反应瓶，3-邻氟苯氧基苯甲醛(200.0mg,0.93mmol)于10mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(223.0mg,0.77mmol)，加入Cs2CO3(377.0mg,1.16mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝2:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-18 184.2mg，产率：53.5％，黄色固体，熔点：206-207℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝32.2Hz,2H),10.12(s,1H),7.85(s,1H),7.40(q,J＝8.6,8.2Hz,2H),7.33-7.14(m,5H),6.87(d,J＝16.5Hz,2H),6.71(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.0,157.2,156.6,153.9(JC-F＝244.6Hz),143.3(JC-F＝11.2Hz),140.9,135.7,134.8,131.1,130.7,127.8,125.9,125.8,124.8,124.2,122.3,118.4,117.6(JC-F＝180.3Hz),116.9,113.4,105.7,32.4,31.1*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23FN4O3:447.1827,Found:447.1829。
实施例19
(3Z,6Z)-3-(3-间氟苯氧基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-19)的制备
干燥25mL反应瓶，3-间氟苯氧基苯甲醛(184.0mg,0.85mmol)于10mL干燥DMF中，氮气保护，加入已知化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(205.0mg,0.71mmol)，加入Cs2CO3(346.0mg,1.06mmol)，脱气。50℃下搅拌，LC-MS检测反应终点，过滤去除不溶固体，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析分离石油醚：乙酸乙酯＝1:1，经乙醇重结晶制得目标产物PLN-19 202mg，产率：63.8％，黄色固体，熔点：238-240℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝30.1Hz,2H),10.16(s,1H),7.85(s,1H),7.51-7.36(m,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.04-6.93(m,2H),6.93-6.82(m,3H),6.73(s,1H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.3,162.4,158.9(JC-F＝10.9Hz),158.0,156.4(JC-F＝57.8Hz),140.9,135.9,134.8,131.7(JC-F＝9.9Hz),131.1,130.9,127.9,125.8,124.2,120.5,119.4,114.5(JC-F＝2.8Hz),113.40,110.3(JC-F＝20.9Hz),106.1(JC-F＝24.6Hz),105.7,32.4,31.1*3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H23FN4O3:447.1827,Found:447.1827。
实施例20
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-20)的制备
取化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg,0.81mmol)用DMF(2ml)溶解，氮气保护排气3次，然后加入对氟苯甲酰基苯甲醛ee(220.64mg,0.97mmol)、碳酸铯(393.77mg,1.21mmol)，再次补加DMF(1ml)，排气3次，氮气保护，程序升温到50℃反应24h。反应毕，滴入4℃冷水中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，反向柱层析，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮96.25mg(纯度99.76％)，淡黄色固体，收率28.69％。熔点:>210°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),12.00(s,1H),10.30(s,1H),7.91(dd,J＝5.65,8.44Hz,2H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.62Hz,1H),7.64(d,J＝7.70Hz,1H),7.58(t,J＝7.63Hz,1H),7.40(t,J＝8.72Hz,2H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),2.32(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.18,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.55,156.02,137.28,135.11,133.56,133.45,133.32,132.78*2(JC-F＝9.4Hz),132.47,130.11,129.16,128.86,128.68,127.76,123.49,115.70*2(JC-F＝21.9Hz),112.56,104.22,9.04.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C23H18FN4O3:417.14,Found:417.18。
实施例21
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-21)的制备
1)取25ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.4028mmol)，DMF(2ml)，NaH(48.32mg(含量60％)，1.2085mmol)，置于-30℃冷阱中20min，逐滴加入碘甲烷(571.79mg，4.0284mmol)，继续搅拌反应1h。LC-MS检测反应，原料反应完全。加入氯化铵淬灭反应，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮47mg，土黄色固体，收率44.51％。
2)取10ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(43mg，0.1640mmol)，DMF(1.5ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(44.91mg，0.1968mmol)，碳酸铯(80.15mg，0.2460mmol)，无水硫酸钠(46.59mg，0.3280mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯(EA)打浆，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮51mg，淡黄色固体，收率72.34％。熔点:>240°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),10.30(s,1H),7.95-7.87(m,3H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),3.61(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.17,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.49,156.02,137.85,137.27,133.54,133.45(JC-F＝2.8Hz),133.32,133.11,132.77*2(JC-F＝9.4Hz),130.76,130.11,128.85,128.69,127.70,123.72,115.66*2(JC-F＝21.9Hz),112.64,104.19,31.34,7.92.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C24H20FN4O3:431.15,Found:431.26。
实施例22
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-22)的制备
1)取25ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.8057mmol)，DMF(4ml)，NaH(96.67mg(含量60％)，2.4171mmol)，置于-30℃冷阱中20min，逐滴加入碘乙烷(1.27g，8.0567mmol)，继续搅拌反应2h。LC-MS监测反应，原料反应完全。加入氯化铵淬灭反应，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮127mg，土黄色固体，收率57.05％。
2)取10ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(121mg，0.4381mmol)，DMF(2ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(119.98mg，0.5257mmol)，碳酸铯(214.13mg，0.6572mmol)，无水硫酸钠(124.46mg，0.8762mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，EA打浆，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮47mg，淡黄色固体，收率24.13％。熔点:>230°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),10.31(s,1H),7.95(s,1H),7.91(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.17,164.73(JC-F＝251.4Hz),157.49,156.03,137.27,136.90,133.54,133.46,133.32,133.28,132.77*2(JC-F＝9.4Hz),130.10,129.91,128.85,128.69,127.71,123.77,115.66*2(JC-F＝9.60,22.0Hz),112.64,104.12,15.68,7.90.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H22FN4O3:445.17,Found:445.13。
实施例23
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-23)的制备
1)取50ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.6043mmol)，DMF(4ml)，NaH(72.51mg(含量40％)，1.81mmol)，置于-30℃冷阱中20min，逐滴加入碘代正丙烷(1.03g，6.0425mmol)，继续搅拌反应2h。LC-MS监测反应，原料反应完全。加入氯化铵淬灭反应，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮129mg，土黄色固体，收率73.29％。
2)取10ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.3433mmol)，DMF(1.5ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(94.03mg，0.4120mmol)，碳酸铯(167.80mg，0.5150mmol)，无水硫酸钠(97.57mg，0.6867mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，EA打浆，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮54mg，淡黄色固体，收率34.34％。熔点:>210°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),10.30(s,1H),7.93(s,1H),7.91(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),3.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.69(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.17,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.50,156.03,137.57,137.27,133.55,133.45(JC-F＝2.8Hz),133.32,133.23,132.77*2(JC-F＝9.4Hz),130.10,130.01,128.85,128.69,127.73,123.78,115.69*2(JC-F＝21.9Hz),112.63,104.11,45.89,23.17,10.76,7.99.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24FN4O3:459.18,Found:459.24。
实施例24
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-24)的制备
取化合物(Z)-1-乙酰基-3-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.7239mmol)用DMF(2ml)溶解，氮气保护排气3次，然后加入对氟苯甲酰基苯甲醛(198.23mg，0.8686mmol)、碳酸铯(353.78mg，1.0858mmol)、无水硫酸钠(205.63mg，1.4477mmol)，排气3次，程序升温到50℃反应24h。将反应液倒入冷水中，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，EA:PE＝1:8洗，干燥，EA打浆(超声20min)，抽滤，冷EA洗滤饼，干燥，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮115.6mg，棕黄色固体，收率为35.98％。熔点:150.5-153.0°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.56(s,1H),12.01(s,1H),10.37(s,1H),7.90(m,3H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝7.1,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.40(t,J＝8.6,2H),6.78(s,1H),6.60(s,1H),3.27-3.22(m,1H),1.23(d,J＝6.6,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.18,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.57,156.03,139.03,137.28,135.33,133.57,133.45(JC-F＝2.8Hz),133.32,132.78*2(JC-F＝9.4Hz),130.69,130.10,128.85,128.68,127.76,123.70,115.70*2(JC-F＝21.8Hz),112.59,104.04,23.98,22.52*2.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C25H22FN4O3:445.17,Found:445.21。
实施例25
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-甲基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-25)的制备
1)取25ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.3619mmol)，DMF(2.5ml)，碳酸铯(353.78mg，1.0858mmol)，置于-30℃冷阱中20min，逐滴加入碘甲烷(513.72mg，3.6193mmol)，继续搅拌反应2h。LC-MS监测反应，原料反应完全。将反应液滴入4℃冷水中，搅拌20min，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-甲基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮60mg，土黄色固体，收率57.10％。
2)取25ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-甲基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(80mg，0.2756mmol)，DMF(1.5ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(75.47mg，0.3307mmol)，碳酸铯(134.66mg，0.4133mmol)，无水硫酸钠(78.28mg，0.5511mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水(50ml)中，搅拌10min，抽滤，甲醇和二氯甲烷(50ml:10ml)溶解，过滤，减压浓缩，EA打浆，置于-30℃下过夜，抽滤，滤饼冷EA洗，50℃真空干燥箱干燥，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-甲基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮77.7mg，淡黄色固体，收率61.49％。熔点:>220°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.35(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.84(d,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.69(s,1H),3.68(s,3H),3.27(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.16,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.57,156.10,138.64,138.14,137.26,133.58,133.44(JC-F＝2.8Hz),133.33,132.76*2(JC-F＝9.4Hz),132.21,130.10,128.83,128.67,127.77,123.88,115.69*2(JC-F＝22.0Hz),112.70,104.13,32.19,23.84,21.85*2.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24FN4O3:459.18,Found:459.21。
实施例26
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-乙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-26)的制备
1)取25ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.5429mmol)，DMF(4ml)，碳酸铯(530.65mg，1.6287mmol)，置于0℃冷阱中20min，逐滴加入碘乙烷(846.75mg，5.4289mmol)，继续搅拌反应1.5h。LC-MS监测反应，原料反应完全。将反应液滴入0℃冷水中，搅拌10min，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-乙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮111.8mg，土黄色固体，收率67.66％。
2)取25ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-乙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(111mg，0.3647mmol)，DMF(2ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(99.89mg，0.4377mmol)，碳酸铯(178.26mg，0.5471mmol)，无水硫酸钠(103.60mg，0.7294mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，EA打浆，置于-30℃下过夜，抽滤，滤饼冷EA洗，50℃真空干燥箱干燥，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-乙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮104.5mg，淡黄色固体，收率60.64％。熔点:>230°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.34(s,1H),7.94-7.87(m,3H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),4.04(p,J＝7.2Hz,2H),3.22(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.33(dd,J＝7.1,5.6Hz,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.17,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.59,156.14,138.24,137.26,136.69,133.61,133.45(JC-F＝2.8Hz),133.33,132.77*2(JC-F＝9.4Hz),132.12,130.09,128.83,128.67,127.82,123.80,115.70*2(JC-F＝21.9Hz),112.69,104.18,23.67,22.47*2,16.51.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC27H26FN4O3:473.20,Found:473.19。
实施例27
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-27)的制备
1)取50ml干燥圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(150mg，0.5429mmol)，DMF(4ml)，碳酸铯(530.65mg，1.6287mmol)，置于0℃冷阱中20min，逐滴加入碘丙烷(922.86mg，5.4289mmol)，继续搅拌反应2h。LC-MS监测反应，原料反应完全。将反应液滴入4℃冷水中，搅拌20min，抽滤，滤饼水洗。50℃真空干燥箱干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮74mg，土黄色固体，收率42.81％。
2)取25ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(70mg，0.2199mmol)，DMF(1.5ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(60.20mg，0.2638mmol)，碳酸铯(107.46mg，0.3298mmol)，无水硫酸钠(62.45mg，0.4397mmol)，排气，氮气保护，置于55℃油浴中，搅拌反应24h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水(50ml)中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩，EA打浆，置于-30℃下过夜，抽滤，滤饼冷EA洗，50℃真空干燥箱干燥，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丙基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮61.1mg，淡黄色固体，收率57.10％。熔点:>200°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.36(s,1H),7.95–7.87(m,3H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),3.97(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.18,164.74(JC-F＝251.6Hz),157.66,156.22,138.35,137.25,137.16,133.73,133.45(JC-F＝2.8Hz),133.33,132.76*2(JC-F＝9.4Hz),132.14,130.09,128.80,128.59,128.10,123.88,115.69*2(JC-F＝22.0Hz),112.58,104.05,46.09,23.99,23.64,22.61*2,10.75.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C28H28FN4O3:487.21,Found:487.23。
实施例28
(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丁基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(PLN-28)的制备
1)取50ml干燥两口圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.7239mmol)，DMF(5ml)，碳酸铯(707.54mg，2.1716mmol)，逐滴加入碘代正丁烷(1.33g，7.2385mmol)，室温下搅拌反应2h。LC-MS监测反应，原料反应完全。将反应液滴入4℃冷水中，搅拌20min，抽滤，滤饼水洗，甲醇和二氯甲烷(1:3)溶解，抽滤，减压浓缩，干燥，得(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丁基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮221.8mg，土褐色固体，收率92.18％。
2)取25ml干燥棕色圆底烧瓶，依次加入(Z)-1-乙酰基-3-((1-正丁基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(221.8mg，0.6673mmol)，DMF(4ml)，对氟苯甲酰基苯甲醛(182.74mg，0.8007mmol)，碳酸铯(326.11mg，1.000mmol)，无水硫酸钠(189.57mg，1.3346mmol)，排气，氮气保护，置于60℃油浴中，搅拌反应22h。反应毕，将反应液滴入4℃冷水(40ml)中，抽滤，甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩。滤液EA(100ml*5)萃取，减压浓缩，合并，EA打浆，置于-30℃下过夜，抽滤，滤饼冷EA洗，50℃真空干燥箱干燥，得(3Z,6Z)-3-(3-对氟苯甲酰基)苯亚甲基-6-((1-正丁基-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮100.6mg，淡黄色固体，收率30.13％。熔点:>190°。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.01(s,1H),10.34(s,1H),7.95-7.88(m,3H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝7.5,1H),7.63(d,J＝7.7,1H),7.58(t,J＝7.6,1H),7.40(t,J＝8.8,2H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),4.01(t,J＝7.3,2H),3.28-3.14(m,1H),1.65(dt,J＝14.9,7.5,2H),1.38-1.25(m,8H),0.91(t,J＝7.4,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ194.19,164.74(JC-F＝250.1Hz),157.63,156.19,138.35,137.26,137.13,133.68,133.44,133.33,132.77*2(JC-F＝9.45Hz),132.14,130.09,128.82,128.62,123.83,115.70*2(JC-F＝21.94Hz),112.63,104.10,44.37,32.71,23.66,22.62*2,19.18,13.47.MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C29H30FN4O3:501.23,Found:501.37。
实施例29 NCI-H460细胞增殖抑制实验
1)细胞培养及受试化合物准备
人大细胞肺癌细胞NCI-H460置于含10％热灭活FBS(胎牛血清)、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100g/ml链霉素的RPMI-1640培养基中，于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。每两天换液一次，细胞80％融合后，胰酶消化，传代，保持细胞在良好的对数生长期。
所有待测样品均溶解于DMSO中。
2)检测方法：
处于对数生长期的NCI-H460细胞以5000个/孔(180μl/孔)接种于96孔板，培养24h后，加入待测样品(终浓度如表所示)，每个样品设3个复孔。溶剂对照组DMSO的用量以受试组所用的最大剂量的计算比例为准。药物作用72h后，每孔加入50％(m/v)冰冷的三氯乙酸(TCA)固定细胞，SRB染色后，加入150μl/孔的Tris溶液，于酶标仪上测定540nm处的OD值，计算所测试化合物对NCI-H460细胞株的IC50值。
具体数据见表1。
表1本发明化合物对NCI-H460细胞增殖抑制试验
注：NCI-H460为人肺癌细胞株，普纳布林为阳性对照。对照组为未加样品的DMSO,空白组为未加DMSO和样品。
表1数据显示化合物PLN-13、PLN-14、PLN-15、PLN-18、PLN-19、PLN-23、PLN-24、PLN-25、PLN-26、和PLN-27在抑制NCI-H460肺癌细胞增值方面的活性显著优于普纳布林，部分化合物的活性提升了10倍。
实施例30 BXPC-3细胞增殖抑制试验
通过SRB分析方法测定本发明化合物对胰腺癌肿瘤细胞BXPC-3的生长抑制率。
1)细胞培养及受试化合物准备
人胰腺癌细胞BXPC-3置于含10％热灭活FBS(胎牛血清)、2mM左旋谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100g/ml链霉素的DMEM培养基中，于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。每两天换液一次，细胞80％融合后，胰酶消化，传代，保持细胞在良好的对数生长期。
所有待测样品均溶解于DMSO中并0.22μm过滤除菌。
2)检测方法：
处于对数生长期的BXPC-3细胞分别以4,000个/孔(180μl/孔)接种于96孔板，培养24h后，加入不同浓度的待测样品(终浓度为50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、3.12nM和1.56nM)，每个浓度设4个复孔。溶剂对照组DMSO的用量以受试组所用的最大剂量0.1％为准。药物作用72h后，每孔加入50％(m/v)冰冷的三氯乙酸(TCA)固定细胞，SRB染色后，加入150μl/孔的Tris溶液，于酶标仪上测定540nm处的OD值，计算所测试化合物对BXPC-3细胞株的IC50值。
具体数据见表2。
表2本发明化合物对BXPC-3细胞增殖抑制试验
注：BxPC-3为人胰腺癌细胞株，普纳布林为阳性对照，对照组为未加样品的DMSO,空白组为未加DMSO和样品。
表2数据显示化合物PLN-13和PLN-14在抑制BXPC-3胰腺癌细胞增殖方面具有比普纳布林更好的活性。对本发明化合物的溶解性和生物利用度的初步研究也显示PLN-13具有比普纳布林更好的水溶性和生物利用度。
总结本发明化合物在BXPC-3胰腺癌细胞以及NCI-H460肺癌细胞抑制方面的活性研究结果以及初步的药学研究结果，可以发现当本发明式(I)所示化合物中R1为氟原子取代，且X为氧原子或硫原子时，本发明化合物可以具备比普纳布林更好的抗癌活性，特别是当X为氧原子时，本发明化合物具有更好的水溶性和生物利用度，具有较佳的开发前景。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其异构体或者其药学上可接受的盐：
其中X选自-C(R4)2-、
-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-和-NHSO2-中的任意一种；
R1各自独立地选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和硝基中的任意一种；
R2为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、酰胺基或酰氧基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、酰氧基、酯基、芳基、芳杂环、饱和多元杂环和不饱和多元杂环中的任意一种；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、巯基和氨基中的任意一种；
R5为氢原子或烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X为-O-或-S-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，与X基团呈对位的R1为F，其他R1为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为甲基、异丙基或叔丁基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3为C1-C4的烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为PLN-1、PLN-2、PLN-3、PLN-4、PLN-5、PLN-6、PLN-7、PLN-8、PLN-9、PLN-10、PLN-11、PLN-12、PLN-13、PLN-14、PLN-15、PLN-16、PLN-17、PLN-18、PLN-19、PLN-20、LN-21、PLN-22、PLN-23、PLN-24、PLN-25、PLN-26、PLN-27、PLN-28、PLN-29、PLN-30、PLN-31或PLN-32。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含
1)治疗有效剂量的权利要求1-6任一所述的化合物，和
2)药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-6任一所述的化合物、其异构体或者其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌症为胰腺癌和/或肺癌。
10.一种具有式(I)所示结构的化合物的合成方法，其特征在于，通过以下反应通式来合成：
其中X选自-C(R4)2-、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-CONH-、-NHCO-、-SO2NH-和-NHSO2-中的任意一种；
R1各自独立地选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和硝基中的任意一种；
R2为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、酰胺基或酰氧基；
R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、酰氧基、酯基、芳基、芳杂环、饱和多元杂环和不饱和多元杂环中的任意一种；
R4各自独立地选自选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、巯基和氨基中的任意一种；
R5为氢原子或烷基；
合成方法包括：
1)合成或提供3-位取代的苯甲醛A；
2)合成或提供中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B；
3)将3-位取代的苯甲醛A与中间体2,5-二酮哌嗪衍生物B进行Aldol缩合得到具有式(I)所示结构的化合物。
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