CN110655521B - 一种12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其应用 - Google Patents

一种12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种12H‑吲唑[2,1‑a]噌啉‑12‑酮类化合物及其应用，所述的12H‑吲唑[2,1‑a]噌啉‑12‑酮类化合物结构式如式I所示，所述的12H‑吲唑[2,1‑a]噌啉‑12‑酮类化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗恶性肿瘤药物中的应用。所述的化合物尤其对人前列腺癌PC‑3细胞和人胰腺癌PANC‑1细胞具有良好的抑制活性，并且能够剂量依耐性的抑制它们的增殖，具有重大应用前景；而且这类化合物制备方法简便，原料廉价易得，生产成本较低，便于工业化生产。

Description

一种12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其应用，具体而言，本发明涉及一类12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物以及它们在制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织(WHO)和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。
前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一。美国2017年新发前列腺癌病例161360人，占男性恶性肿瘤发病率第一位(19％)；新增前列腺癌死亡人数26730人，占男性恶性肿瘤死亡率第三位(8％)。我国2015年新发前列腺癌病例60300人，且前列腺癌发病率以每年10％的速度增长。目前前列腺癌治疗以化疗和雄激素受体拮抗剂为主。阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，属于孕烯醇酮类似物，可抑制依赖雄激素的前列腺癌的生长。但阿比特龙价格昂贵，并且使用一年左右可能会出现耐药，同时还会引起关节肿胀、高血压和心律失常等副作用，因此治疗依然有局限性。
胰腺癌是常见的消化道肿瘤，在全球范围内其死亡率已跃居所有肿瘤的前5位，并且发病率呈逐年上升趋势。我国的胰腺癌发病和死亡分别位居恶性肿瘤的第10位和第6位。但目前尚未开发出胰腺癌的特效治疗药物和策略，嘧啶核苷类似物吉西他滨仍是胰腺癌患者一线化疗的基础，其疗效有限，并且有较多的不良反应，因此临床对胰腺癌治疗的药物需求迫切。
因此，开发结构新颖、低毒高效的抗肿瘤新药尤其是针对前列腺癌和胰腺癌的新药仍然是当前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物在制备预防和治疗人前列腺癌和胰腺癌的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供了一类新型12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物，其具有如下通式I所示的结构：
Figure BDA0002232364560000021
其中，X为O或S；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、卤素原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氨基、被卤素取代的C1-C6烷氨基，优选为氢、卤素原子、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤素取代的C1-C6烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为氢、卤素原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氨基、被卤素取代的C1-C6烷氨基，优选为氢、卤素原子、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤素取代的C1-C6烷氧基；或者R7与R8及R7与R8之间的芳香碳原子构成被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代或未取代的C6芳基或五元或六元杂芳基、被卤素取代或未取代的五元到八元的内酯环、被卤素取代或未取代的五元到八元的内酰胺环、被卤素取代或未取代的五元到八元的饱和碳环、被卤素取代或未取代的五元到八元的饱和杂环，其中饱和杂环非必须地含有1-3个O或S或N原子；又或者R8与R9及R8与R9之间的芳香碳原子构成被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代或未取代的C6芳基或五元或六元杂芳基、被卤素取代或未取代的五元到八元的内酯环、被卤素取代或未取代的五元到八元的内酰胺环、被卤素取代或未取代的五元到八元的饱和碳环、被卤素取代或未取代的五元到八元的饱和杂环，其中饱和杂环非必须地含有1-3个O或S或N原子；优选为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代或未取代的C6芳基，被卤素取代或未取代的五元到八元的饱和杂环，其中饱和杂环非必须地含有1-3个O或S或N原子；
R5选自C1-C6烷基、被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、或被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基，优选为C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基；
R6选自C1-C10烷氧羰基、被卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代的C1-C10烷氨羰基、C1-C10烷羰基、被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、酯基、氨基、酰氨基、硝基取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基羰基，优选为C1-C6烷氧羰基、被卤素、羟基、氰基、酰氨基取代的C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氨羰基、被卤素、羟基、氰基、酰氨基取代的C1-C6烷氨羰基、C1-C6烷羰基或被卤素、羟基、氰基、酰氨基取代的C1-C6烷羰基；
或R5和R6及R5与R6之间的原位碳原子构成被卤素取代或未取代的五元到八元的内酯环、被卤素取代或未取代的五元到八元的内酰胺环、被卤素取代或未取代的五元到八元的酮环；所述的五元或六元杂芳基，含有1-3个N原子，且非必须地含有氧或硫原子。
更具体而言，所述由通式I所示的化合物优选为如下化合物中的任意一种：
Figure BDA0002232364560000041
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据本发明的通式I所示的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其药学上可接受的盐或水合物，或任选的，药学上可接受的常规辅料。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
本发明的另一目的是提供通式I所示化合物利用碳氢活化策略作为核心步骤的创新性合成方法，所述的合成方法按照如下步骤进行：
将式A所示的2-苯基吲唑-3-酮类化合物和式B所示的重氮化合物和有机酸添加剂溶于有机溶剂中，在过渡金属催化剂的催化下，在0～150℃(优选为40～80℃)下反应1～5小时反应完全，得到的反应液经后处理得到式I所示的目标化合物；所述的有机溶剂为非质子性溶剂；过渡金属催化剂优选为二价Ru催化体系或三价Rh催化体系；所述的式A所示的2-苯基吲唑-3-酮类化合物和式B所示的重氮化合物、过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1.0～1.5:0.001～0.05；
反应式如下所示：
Figure BDA0002232364560000051
进一步，所述的二价Ru催化体系为“[Ru(p-cymene)(MeCN)3(SbF6)2]”或“[Ru(p-cymene)Cl2]2+银试剂”，其中p-cymene＝对异丙基甲苯，[Ru(p-cymene)Cl2]2与银试剂的物质的量之比为1:4。
进一步，所述的三价Rh催化体系为“[Cp*Rh(MeCN)3(SbF6)2]”或“[Cp*RhCl2]2 +银试剂”，其中Cp*＝五甲基环戊二烯，所述的[Cp*RhCl2]2与银试剂的物质的量之比为1:4。
进一步，所述的银试剂选自AgSbF6、AgBF4、AgNTf2、AgPF6、AgOTf或AgOCOCF3等含有较强吸电子作用酸根离子的银试剂。
本发明反应体系中加入有机酸添加剂可以促进反应进行，其中有机酸优选为AcOH、PivOH、PhCOOH、MesCOOH，所述的有机酸与式A所示的2-苯基吲唑-3-酮类化合物的物质的量之比为0.1～1.0:1。
进一步，所述的有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、氯仿等非质子性溶剂，优选为1,2-二氯乙烷和四氢呋喃，所述的有机溶剂的用量以式A所示化合物的物质的量计为0.5～1mL/mmol。
本发明所述反应液的后处理方法为：将反应液用硅胶拌样，经柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯＝0.5～8:1(v/v)为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱剂，蒸除溶剂即得目标产物。
本发明所述的式A所述的底物2-苯基吲唑-3-酮类化合物参考以下文献制备：a)H.A.Ardakani,et al.Tetrahedron Lett.49(1979)4765-4768；b)A.Y.Shaw,etal.Synth.Commun.39(2009)2647-2663；c)Z.Wang,et al.ChemCatChem 9(2017)3637-3640.
本发明所述的式B所示的底物重氮类化合物参考以下文献制备：a)J.Rodriguez,et al.Synthesis 16(2011)2549-2552.
本发明的再一目的在于提供上述12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗恶性肿瘤药物中的应用。
进一步，所述的恶性肿瘤优选为人前列腺癌或胰腺癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物，这类化合物对人前列腺癌PC-3细胞和人胰腺癌PANC-1细胞具有良好的抑制活性，并且能够剂量依耐性的抑制它们的增殖，具有重大应用前景；而且这类化合物制备方法简便，原料廉价易得，生产成本较低，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
除非另有说明，本发明中采用的制备和测试方法以及设备等为本领域中常规的方法和设备。所用试剂均为分析纯或化学纯。
底物2-苯基吲唑-3-酮类化合物(A)参考以下文献制备：a)H.A.Ardakani,etal.Tetrahedron Lett.49(1979)4765-4768；b)A.Y.Shaw,et al.Synth.Commun.39(2009)2647-2663；c)Z.Wang,et al.ChemCatChem 9(2017)3637-3640.
底物重氮类化合物(B)参考以下文献制备：a)J.Rodriguez,et al.Synthesis 16(2011)2549-2552；b)P.Meffre,et al.Tetrahedron 58(2002)5159-5162.
实施例1.
Figure BDA0002232364560000071
称取45.6mg(0.2mmol)2-(2-氟苯基)-吲唑-3-酮，34mg(0.24mmol)乙酰乙酸甲酯重氮，12mg(0.2mmol)乙酸和5mg(0.006mmol)[Cp*Rh(MeCN)3(SbF6)2]加入圆底反应瓶中，再加入2mL DCE溶解，在40℃下反应3小时。将反应液用硅胶拌样，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离得到50.6mg黄色固体。收率78％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(td,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),3.91(s,3H),2.56(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.8,157.5,152.8(d,J＝257.4Hz),144.6,140.9,131.9,128.0(d,J＝8.0Hz),126.8,124.8,124.1,119.6,119.1,118.7(d,J＝12.9Hz),116.3(d,J＝19.9Hz),115.8,109.4,52.3,17.8.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C18H14FN2O3]+325.0988,found 325.0986.
实施例2.
Figure BDA0002232364560000072
采用2-(4-氟代苯基)-吲唑-3-酮(45.6mg,0.2mmol)和乙酰乙酸乙酯重氮(37.5mg,0.24mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到57.5mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，收率85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.41–7.32(m,1H),7.04(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),6.98(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.2,160.1(d,J＝244.8Hz),156.7,140.0,136.8,132.0,129.3,124.1,123.2,122.6(d,J＝8.8Hz),117.8(d,J＝8.3Hz),117.4,114.0(d,J＝22.9Hz),113.8,110.7(d,J＝26.0Hz),108.4,61.6,18.4,14.2.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H16FN2O3]+339.1145,found 339.1141.
实施例3.
Figure BDA0002232364560000081
采用2-(4-氯代苯基)-吲唑-3-酮(49mg,0.2mmol)和乙酰乙酸乙酯重氮(37.5mg,0.24mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到57.4mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，收率81％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(m,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.1,156.9,139.7,136.9,132.1,131.7,131.2,127.4,124.2,123.6,123.2,122.1,117.4,117.3,113.8,108.4,61.7,18.5,14.2.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H16ClN2O3]+355.0849,found 355.0848.
实施例4.
Figure BDA0002232364560000091
采用2-(4-碘代苯基)-吲唑-3-酮(67mg,0.2mmol)和乙酰乙酸乙酯重氮(37.5mg,0.24mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到76.7mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，收率86％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.1,156.9,139.6,136.9,136.3,132.9,132.2,132.1,124.2,123.2,122.4,117.7,117.2,113.7,108.0,89.7,61.7,18.5,14.2.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H16IN2O3]+447.0206,found 447.0203.
实施例5.
Figure BDA0002232364560000092
采用2-(4-乙基苯基)-吲唑-3-酮(48mg,0.2mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到54.1mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.3,156.8,141.9,138.1,136.8,131.7,131.1,127.2,124.1,123.0,122.9,120.1,117.5,116.2,113.7,109.4,52.3,28.6,18.5,15.4.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H20N2O3]+335.1396,found 335.1391.
实施例6.
Figure BDA0002232364560000101
采用2-苯基-5-甲氧基吲唑-3-酮(48mg,0.2mmol)和乙酰乙酸乙酯重氮(37.5mg,0.24mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到61.7mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，收率88％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,3H),3.90(s,3H),2.65(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.8,156.9,156.0,138.5,133.1,131.9,127.6,125.8,123.6,122.8,120.6,118.2,116.4,115.2,108.7,103.5,61.5,55.9,18.3,14.3.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C20H19N2O4]+351.1345,found 351.1343.
实施例7.
Figure BDA0002232364560000111
采用2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吲唑-3-酮(51mg,0.2mmol)和乙酰乙酸乙酯重氮(37.5mg,0.24mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到62.7mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，收率86％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.34–7.30(m,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),5.96(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.5,156.9,145.4,141.0,138.3,137.5,131.8,127.9,124.0,123.0,117.9,113.9,109.7,106.8,106.0,105.8,101.5,61.6,17.5,14.1.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C20H17N2O5]+365.1137,found365.1133.
实施例8.
Figure BDA0002232364560000112
采用2-(4-三氟甲氧基苯基)-吲唑-3-酮(59mg,0.2mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到64.0mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，收率82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.38(ddd,J＝7.5,5.0,2.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.5,157.0,146.4,141.0,137.0,132.3,131.7,124.3,123.5,122.3,120.4(q,J＝256.3Hz)，119.7,117.4,117.4,116.7,113.9,107.9,52.4,18.5.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H14F3N2O4]+391.0906,found 357.0898.
实施例9.
Figure BDA0002232364560000121
采用2-(2-萘基)-吲唑-3-酮(52mg,0.2mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到62.7mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，收率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55(s,1H),7.45–7.36(m,2H),7.31(ddd,J＝7.5,5.5,2.0Hz,1H),3.99(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.4,157.6,137.2,137.2,132.4,132.2,131.1,130.8,128.0,127.6,126.7,126.1,124.2,122.9,122.1,119.6,117.3,113.6,113.5,109.2,52.4,18.6.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C22H17N2O3]+357.1239,found357.1231.
实施例10.
Figure BDA0002232364560000131
采用2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-吲唑-3-酮(60mg,0.2mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到65.8mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，收率83％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,2H),7.76–7.67(m,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.48(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.4,156.3,152.5,147.2,139.2,137.5,135.7,132.3,129.6,123.1,123.0,116.4,114.9,108.0,107.2,96.0,61.4,60.6,56.0,52.2,16.7.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C21H21N2O6]+397.1400,found 397.1398.
实施例11.
Figure BDA0002232364560000132
采用2-苯基吲唑-3-酮(42mg,0.2mmol)和2,4-哌啶二酮重氮(33.4mg,0.2mmol)为原料，按照实施例1相同的方法制备得到57.6mg黄色固体(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，收率95％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),3.44–3.38(m,2H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.2,156.1,145.1,136.1,133.2,132.3,126.8,125.6,125.5,123.4,123.2,120.4,116.7,115.0,114.8,102.8,36.8,25.8.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C18H14N3O2]+304.1086,found 304.1083.
实施例12.
Figure BDA0002232364560000141
称取51mg(0.2mmol)2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吲唑-3-酮，53mg(0.24mmol)1,3-环戊二酮重氮，12mg(0.2mmol)乙酸，和5mg(0.006mmol)[Ru(p-cymene)(MeCN)3(SbF6)2]加入圆底反应瓶中，再加入2mL DCE溶解，在60℃下反应6小时。将反应液用硅胶拌样，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得到58.5mg黄色固体，收率88％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.07(s,2H),3.45–3.39(m,2H),2.61–2.55(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ195.2,161.6,156.0,145.8,142.2,135.5,133.0,126.7,124.4,123.2,116.9,113.4,109.4,106.3,102.3,101.1,33.8,25.2.HRMS(ESI)calcd for[M+H]+[C19H13N2O4]+333.0875,found333.0871.
体外抗肿瘤活性实验
采用CCK-8法并选取人前列腺癌PC-3细胞(源于日本癌症研究基金会)进行体外抗肿瘤活性评价(采用雷公藤甲素作为阳性对照)，操作如下：
1、在96孔板中接种100μL PC-3细胞悬液，每孔细胞密度为1×104个，设不含细胞的空白对照，将96孔板在培养箱预培养24小时(37℃,5％CO2)使细胞贴壁；
2、向培养孔中加入10μL不同浓度的待测化合物，每个浓度设3个平行孔(设不含药物的对照组)。在培养箱中孵育72小时后，向每孔加入10μL CCK-8溶液，将96孔板在培养箱内孵育1-4小时；
3、用酶标仪测定在450nM处的吸光度：
细胞活力(％)＝(A加药-A空白)/(A0加药-A空白)×100％
A加药：含有细胞悬液、CCK-8溶液和待测化合物溶液的孔的吸光度
A空白：不含细胞悬液，含有培养基溶液、CCK-8溶液和待测化合物溶液的孔的吸光度
A0加药：不含待测化合物溶液，含有细胞悬液、CCK-8溶液和培养基溶液的孔的吸光度
细胞抑制率(％)＝(A0加药-A加药)/(A0加药-A空白)×100％
表1、化合物在三种浓度下对PC-3细胞的抑制率
Figure BDA0002232364560000151
表1的结果表明：所测12个化合物中有7个化合物在50μM时对PC-3细胞的抑制率50％，有3个化合物在5μM时对PC-3细胞的抑制率大于50％，有2个化合物在0.5μM时对PC-3细胞的抑制率大于50％。可见，这一类12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮类化合物具有良好的抗肿瘤活性，代表性化合物具有显著的抗肿瘤活性。
进一步选取活性较好的化合物1、6和7测试它们对人前列腺癌PC-3细胞和人胰腺癌PANC-1细胞(源于日本癌症研究基金会)的半数抑制浓度IC50。结果如表2所示：三个对PC-3和PANC-1细胞的IC50均小于1μM。其中，化合物1对PC-3和PANC-1细胞的IC50分别为334nM和528nM，化合物6对PC-3和PANC-1细胞的IC50分别为475nM和506nM，化合物7对PC-3和PANC-1细胞的IC50分别为159nM和197nM，这些良好的结果进一步说明这类化合物具有显著的抗肿瘤活性。
表2、化合物1、6和7进对PC-3和PANC-1细胞的抑制活性
Figure BDA0002232364560000161
a每个实验采用9个浓度且至少重复三遍
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种如式I所示的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮化合物，
Figure FDA0002586988270000011
其特征在于：所述的化合物如下所示：
Figure FDA0002586988270000012
2.一种如权利要求1所述的12H-吲唑[2,1-a]噌啉-12-酮化合物在制备用于治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的恶性肿瘤为人前列腺癌或胰腺癌。
3.一种如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的恶性肿瘤为人前列腺癌。
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