CN110684033B - 四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用。本发明所述四氢呋喃二喹啉化合物具有下述式(I)所示结构，其合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、呋喃和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，即得目标化合物粗品。申请人的体外试验结果表明，本发明所述四氢呋喃二喹啉化合物对多种人肿瘤株均表现出极为显著的抑制活性。所述式(I)和式(II)所示结构的化合物分别如下：

Description

四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用。
背景技术
喹啉和呋喃是两类重要的杂环化合物，是调节化合物生物活性的药效团。四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉化合物是一类新型的杂环骨架，它是呋喃和喹啉两类重要杂环的稠合体。尽管合成喹啉化合物以及呋喃化合物的方法较多，但有关四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉化合物的合成目前尚未见有报道。因此，研究四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉化合物的合成方法及其应用是非常有意义的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用。
本发明所述的四氢呋喃二喹啉化合物为四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉化合物，具体为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002194397830000011
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、呋喃和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure BDA0002194397830000012
上述合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(II)所示化合物、呋喃和碱性物质的摩尔比通常为2.0～4.0：1.0：2.0～4.0。合成方法中涉及的原料式(II)所示化合物为N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺，可参考现有文献(Yang,Q.-Q.；Xiao,C.；Lu,L.-Q.；An,J.；Tan,F.；Li,B.-J.；Xiao,W.-J.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9137-9140.)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。
上述合成方法中，所述的碱性物质优选为选自磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。当碱性物质的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
上述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以0.1mmol的呋喃为基准，所有参加反应的原料通常用0.5～5mL的有机溶剂来溶解。
上述合成方法中，反应可以在冰浴、加热或不加热的条件下进行，当反应在加热条件下进行时，优选反应温度≤50℃。优选反应是在冰浴或不加热的条件下进行，更优选是20～25℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在20～25℃条件下进行时，反应时间控制在6～36h较为适宜。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由石油醚和乙酸乙酯按20：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按20：1～1：1的体积比组成的混合溶剂。
本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述式(I)所示所述化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法，且提供的合成方法简单易控，周期短，产率高。申请人的体外试验结果表明，该化合物对肿瘤细胞株具有极为显著的抑制活性，为研制新的抗肿瘤活性药物提供了先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
Figure BDA0002194397830000021
具体合成方法：向10mL反应管中加入N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺(1也即式(II)所示化合物，1mmol)和碳酸钠(1mmol)，随后加入呋喃(2，0.5mmol)和二氯甲烷(2.0mL)，使其在25℃下搅拌反应6h；反应完成后，所得反应物加入水(10mL),用二氯甲烷萃取(3×10mL),收集并合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝30：1～1：1，体积比)，得到化合物3。
对所得化合物3进行表征如下：
1)白色固体,0.071g,60％yield；mp:232-233℃；
2)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,3H),7.20-7.14(m,6H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(d,J＝7.6Hz,1H),2.77-2.72(m,2H),2.45(d,J＝15.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.33(s,3H),1.87(dd,J＝14.4Hz；3.2Hz,1H),1.26(dd,J＝14.8Hz；2.4Hz,1H)；
3)13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ144.5,144.3,136.7,136.5,136.4,134.4,133.0,132.1,130.4,130.1,129.9,129.8,128.4,128.2,127.7,127.1,127.0,126.9,125.5,89.9,79.9,62.2,49.5,30.5,26.8,21.4；
4)IR(thin film)2922,1808,1597,1487,1399,1350,1165,984,770cm-1；
5)HRMS(ESI)m/z calcd for C32H30N2O5S2[M+H]+:587.1669,found 587.1699.
因此，可以确定所得化合物3即为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉，其结构式如下述式(I)所示：
Figure BDA0002194397830000031
实施例2
重复实施例1，不同的是：用磷酸三钾代替碳酸钠，用苯代替二氯甲烷，反应控制在冰浴条件下进行，反应时间改为36h。最终得到白色固体，71％yield。
对所得白色固体进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外、高分辨质谱等分析，确定为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉。
实施例3
重复实施例1，不同的是：用氢氧化铯代替碳酸钠，用四氢呋喃和乙酸乙酯的组合物(四氢呋喃和乙酸乙酯的体积比为1：1)代替二氯甲烷，反应改在50℃条件下进行，反应时间改为10h。最终得到白色固体，51％yield。
对所得白色固体进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外、高分辨质谱等分析，确定为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉。
实施例4
重复实施例1，不同的是：用吡啶和三乙胺的组合物(吡啶和三乙胺的摩尔比为1：1)代替碳酸钠，用乙腈和丙酮的组合物(乙腈和丙酮的体积比为3：1)代替二氯甲烷，反应改在25℃条件下进行，反应时间改为10h。最终得到白色固体，33％yield。
对所得白色固体进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外、高分辨质谱等分析，确定为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉。
实施例5
重复实施例1，不同的是：用氢氧化钙和氟化钾的组合物(氢氧化钙和氟化钾的摩尔比为1：3)代替碳酸钠，用环己烷、石油醚和四氯化碳的组合物(环己烷、石油醚和四氯化碳的体积比为2：1：1)代替二氯甲烷。最终得到白色固体，31％yield。
对所得白色固体进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外、高分辨质谱等分析，确定为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉。
实施例6
重复实施例1，不同的是：用叔丁醇钠代替碳酸钠，用二氧六环代替二氯甲烷，反应改在40℃条件下进行。最终得到白色固体，64％yield。
对所得白色固体进行核磁氢谱、核磁碳谱、红外、高分辨质谱等分析，确定为目标化合物四氢呋喃[2,3-b][3’,2’-b]二喹啉。
实验例：本发明所述四氢呋喃二喹啉化合物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将MGC-803、HepG-2、NCI-H460、SKOV3、T24、7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的DMEM培养基，在温度37℃、5％CO2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品(化合物3(按实施例1所述方法制得)和HCPT(10-羟基喜树碱))，每孔20μL，使样品的最终浓度为10μM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。其测试结果如下表1所示：
表1：
Figure BDA0002194397830000051
由表1可知，本发明所述四氢呋喃二喹啉化合物对MGC-803、HepG-2、NCI-H460、SKOV3、T24等多种人肿瘤株均表现出极为显著的抑制活性，且毒性较HCPT更低，有望用于抗肿瘤药物的制备。

Claims (10)

1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002194397820000011
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、呋喃和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure FDA0002194397820000012
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性物质为选自磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在冰浴、加热或不加热的条件下进行。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在20～25℃条件下进行。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括对制得的目标化合物粗品进行纯化的步骤。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的步骤是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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