CN113292629A - 薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113292629A CN202110687677.7A CN202110687677A CN113292629A CN 113292629 A CN113292629 A CN 113292629A CN 202110687677 A CN202110687677 A CN 202110687677A CN 113292629 A CN113292629 A CN 113292629A
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Abstract

本发明公开了薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用，薯蓣皂苷元作为先导化合物，经相应的化学反应制备了一系列羟肟酸类衍生物，以及衍生物在抗肿瘤方面的应用。经药理实验表明：所有合成的薯蓣皂苷元羟肟酸衍生物采用CCK8法对SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT‑116(人结直肠腺癌细胞)及Aspc‑1(人转移胰腺癌细胞)进行了体外抗增殖活性实验。实验结果表明，大部分衍生物对细胞抗肿瘤活性优于薯蓣皂苷元。

Description

薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于薯蓣皂苷元衍生物领域，尤其涉及薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种异常复杂、多因素、可导致细胞的异常增殖的病理过程，是目前公共卫生关注的主要问题，也是导致全球发病率和死亡率的主要原因之一。天然产物是一种很好的药物来源，具有广泛药物性质，如抗肿瘤活性。无论是天然产生的、合成的或半合成的抗肿瘤药物，虽然已经研制了大量的细胞低毒性药物，但许多癌症仍没有研制出有效的药物。高毒性和耐化疗是经典抗癌治疗中必须面对的关键问题。因此，设计活性高、选择性好的新型化疗药物以改善其严重的副作用。在此背景下，从天然或半合成中分离出的衍生物在恶性肿瘤的治疗中起着主导作用，它们被认为是发现新抗癌药物的先导化合物。
薯蓣皂苷元主要来源于薯蓣科植物中，是甾体激素类药物和半合成甾族化合物的重要基础原料。现代药理学研究表明：薯蓣皂苷元具有良好的抗休克、抗过敏、抗感染及抗肿瘤等药理作用，是治疗淋巴白血病、心血管疾病、脑膜炎、脱髓鞘性疾病和救治病人的重要用药。由于其副作用大、生物利用度低等缺陷限制了薯蓣皂苷元的应用，国内外大量研究者对薯蓣皂苷元进行结构改造旨在开发得到药理活性更好的药物。
大量研究表明，薯蓣皂苷元具有广谱的抗肿瘤活性，对于HeLa,K562,HEL,HEP-2等多种肿瘤细胞，它能有效通过抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡的方式来发挥作用。但是，薯蓣皂苷元及其衍生物作为潜在的抗肿瘤活性物质，同时也具有水溶性差、生物利用度较低、细胞毒性大、适用范围相对较窄等缺点，因此需要更进一步地进行结构修饰和药理研究来提高其生物利用度及应用范围，本发明创造源于西南民族大学中央高校基本科研业务费专项资金资助2018NQN38。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：
1、薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物具有下列通式(Ⅰ)：
Figure BDA0003125352430000021
其中R为烷烃羟肟酸基或杂环羟肟酸基。
2、根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，甾体C-3位的连接方式包括α或B构型。
3、根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003125352430000022
Reagents and conditions：(1)DMAP，EDC·HCl，Dicarboxylic acids，CH2Cl2(1a-1e)or DMF(lf-1i)，r.t.，10h-24h，yield 56-95％.
(2)CDI，NH2OH(50％)，CH2Cl2(2a-2e)，r.t.，4h-6h，or.EDC·HCl，HOBt，NH2OTHP，P-TsOH，CH2Cl2(2f-2i)，r.t.，12h-18h，yield 40-87％.
4、根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
化合物1a-1e的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g，2.41mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g，2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g，2.90mmol)，丁二酸酐(0.97g，9.96mmol)，25℃反应10h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到白色固体。
化合物1f-1i的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g，2.41mmol)溶于DMF(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g，2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g，2.90mmol)，间苯二甲酸(1.65g，9.96mmol)，25℃反应24h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到白色固体
化合物2a-2e的合成
将化合物1k(0.53g,1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入羰基二咪唑(0.32g，2mmol)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。再加入50％NH2OH水溶液(0.03ml,10mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体。
化合物2f-2i的合成
将化合物1f(0.55g,1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入NH2OTHP(0.0.24g,2mmol),25℃反应2h，TLC检测反应完全。柱层析分离，得到白色固体0.4g，溶于10ml DCM，加入P-TsOH(0.01g,0.1mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体。
5、根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，在做为抗肿瘤药物的应用。
6、根据权利要求5中的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物对以下肿瘤细胞具有抑制作用：SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT-116(人结直肠腺癌细胞)、Aspc-1(人转移胰腺癌细胞)。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
癌症是一种异常复杂、多因素、可导致细胞的异常增殖的病理过程，是目前公共卫生关注的主要问题，也是导致全球发病率和死亡率的主要原因之一。天然产物是一种很好的药物来源，具有广泛药物性质，如抗肿瘤活性。无论是天然产生的、合成的或半合成的抗肿瘤药物，虽然已经研制了大量的细胞低毒性药物，但许多癌症仍没有研制出有效的药物。高毒性和耐化疗是经典抗癌治疗中必须面对的关键问题。因此，设计活性高、选择性好的新型化疗药物以改善其严重的副作用。在此背景下，从天然或半合成中分离出的衍生物在恶性肿瘤的治疗中起着主导作用，它们被认为是发现新抗癌药物的先导化合物。
薯蓣皂苷元来源于天然植物，其可通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭和转移和诱导肿瘤细胞自噬等方式发挥抗肿瘤作用，引起国内外广大学者的关注。其具有调节免疫、抗肿瘤、抗高血脂、抗炎、舒张血管、保护心肌和心血管、抗艾滋病、抗阿尔兹海默症等作用，是治疗淋巴白血病、心血管疾病、脑膜炎、脱髓鞘性疾病和救治病人的重要用药。特别是对多种癌细胞具有一定的抗肿瘤活性，使薯蓣皂苷元成为极具潜力的天然药物，因此，薯蓣皂苷元作为潜在的抗肿瘤活性天然药物，以其作为原料来进行结构改造，具有一定的理论意义及潜在的应用价值，是一项有意义的科学研究工作。
本发明提供了以抗肿瘤为目的的新型薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用，改善薯蓣皂苷元的水溶性，以抗肿瘤活性、降低毒副作用为目的，设计了薯蓣皂苷元羟肟酸衍生物，期望筛选出具有较高抗肿瘤活性的甾体化合物。
附图说明
图1为本发明薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物合成图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明技术方案做进一步详细描述：
1.本发明设计了以抗肿瘤为目的的新型薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物。
2.本发明提供了新型薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法。
3.本发明提供了薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物用于抗肿瘤治疗的用途。
4.本发明提供的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物用下列通式(Ⅰ)表示：
Figure BDA0003125352430000041
其中R为烷烃羟肟酸基或杂环羟肟酸基；
5.通式(Ⅰ)化合物的制备方法：
Figure BDA0003125352430000051
Reagents and conditions：(1)DMAP，EDC·HCl，Dicarboxylic acids，CH2Cl2(1a-le)or DMF(lf-1i)，r.t.，10h-24h，yield 56-95％.
(2)CDI，NH2OH(50％)，CH2Cl2(2a-2e)，r.t.，4h-6h，or.EDC·HCl，HOBt，NH2OTHP，P-TsOH，CH2Cl2(2f-2i)，r.t.，12h-18h，yield 40-87％.
化合物1a_1e的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g，2.41mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g，2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g，2.90mmol)，丁二酸酐(0.97g，9.96mmol)，25℃反应10h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到白色固体。
化合物1f-1i的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g，2.41mmol)溶于DMF(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g，2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g，2.90mmol)，间苯二甲酸(1.65g，9.96mmol)，25℃反应24h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到白色固体
化合物2a-2e的合成
将化合物1k(0.53g，1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入羰基二咪唑(0.32g，2mmol)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。再加入50％NH2OH水溶液(0.03ml，10mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到白色固体。
化合物2f-2i的合成
将化合物1f(0.55g，1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入NH2OTHP(0.0.24g，2mmol)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。柱层析分离，得到白色固体0.4g，溶于10ml DCM，加入P-TsOH(0.0lg，0.1mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1)分离得到淡黄色固体。
6.所有合成的新化合物结构都经1H NMR，13C NMR，IR，HRMS(ESI)确证，用红外、熔点、旋光度表征。所合成的羟肟酸类衍生物对对SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT-116(人结直肠腺癌细胞)及Aspc-1(人转移胰腺癌细胞)进行了体外抗增殖活性实验进行了相应的生物活性实验。
7.实验所用试剂除特别说明外，都为分析纯试剂，且未经纯化直接使用。1H NMR和13C NMR用Agilent DD2400-MR(400MHz)核磁共振波谱仪测定，TMS作为内标，CDCl3作为溶剂；IR用FTS 3000傅里叶变换红外光谱仪(美国Digilab公司)测定，Kgr压片；HRMS用LCQAdvantage Max质谱仪测定；旋光用SGW-1(上海仪电物理光学仪器有限公司)旋光仪测定；熔点用SGWX-4显微熔点测试仪(上海精密科学仪器有限公司)，温度未经校准。
8.细胞培养
收集A431，H1975，HBE对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，以每孔7×103个细胞，每孔体积100μL接种到96孔板，每孔设4个复孔(边缘孔用无菌PBS填充)。细胞贴壁后，0％FBS RPMI-1640饥饿8h，对照组用10％FBS RPMI-1640培养。37℃，5％CO2培养箱中继续培养48h。
9.MTT检测
在A431，H1975，HBE三组细胞分别于培养48h后，加入100μL MTT溶液(5mg·mL-1)，4h后终止培养，每孔加入100μL三联液，于摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。在酶联免疫检测仪上测定各孔光度值(OD值)，选择570nm波长，以无细胞的即RPMl-1640培养液空白孔调零，测各孔的吸光度值。实验重复三次，记录结果：细胞生长抑制率＝(对照组吸光度值一实验组吸光度值)/对照组吸光度值×100％。在GraphPad Prism作图软件中针对抑制剂浓度做图，以便由log[抑制剂]相对于反应，可变斜率模型估算出IC50值。
10.通式(I)化合物的制备路线：
Figure BDA0003125352430000061
Reagents and conditions：(1)DMAP，EDC·HCl，Dicarboxylic acids，CH2Cl2(1a-1e)or DMF(1f-1i)，r.t.，10h-24h，yield 56-95％.
(2)CDI，NH2OH(50％)，CH2Cl2(2a-2e)，r.t.，4h-6h，or.EDC·HCl，HOBt，NH2OTHP，P-TsOH，CH2Cl2(2f-2i)，r.t.，12h-18h，yield 40-87％.
Figure BDA0003125352430000071
实施例：
1.化合物1的合成
化合物1a的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g,2.41mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g,2.90mmol,1.2eq.)，4-二甲氨基吡啶(0.354g,2.90mmol,1.2eq.)，丁二酸酐(0.97g,9.96mmol，4eq)，25℃反应10h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率87％。m.p.222-224℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(d,J＝5.0Hz,1H,H-6),4.66-4.58(m,1H,H-3),4.41(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.52-3.30(m,2H,H-26),2.70-2.54(m,4H,-COCH2-),2.31(d,J＝7.0Hz,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.36,171.52,139.53,122.43,109.31,80.80,74.42,66.81,62.00,56.39,49.88,41.58,40.22,39.69,37.95,36.88,36.69,32.01,31.79,31.35,31.34,30.25,29.21,28.89,28.75,27.63,20.78,19.30,17.11,16.26,14.49ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C31H46NaO6[M+Na]+537.3187,found537.3196.
化合物1b的合成
制备方法同1a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率88％。m.p.238-240℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝5.0Hz,1H,H-6),4.68-4.53(m,1H,H-3),4.39(d,J＝7.6Hz,1H,H-16),3.54-3.24(m,2H,H-26),2.39-2.27(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.44,139.59,122.36,109.29,80.79,73.96,66.80,62.00,56.38,49.88,41.57,40.22,39.68,38.04,36.90,36.69,33.58,33.31,32.01,31.78,31.35,31.33,30.24,28.75,27.71,20.78,20.06,19.31,17.12,16.26,14.50ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C32H48NaO6[M+Na]+551.3343,found 551.3342.
化合物1m的合成
制备方法同1a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率73％。m.p.242-244℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝5.0Hz,1H,H-6),4.65-4.53(m,1H,H-3),4.39(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.51-3.29(m,2H,H-26),2.35-2.27(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.78,139.64,122.33,109.28,80.79,73.83,66.81,62.02,56.40,49.90,41.58,40.23,39.69,38.07,36.92,36.70,34.19,32.01,31.80,31.37,31.35,30.26,28.76,27.73,24.36,24.17,20.79,19.32,17.12,16.26,14.50ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C33H50NaO6[M+Na]+565.3500,found 565.3499.
化合物1d的合成
制备方法同1a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率80％。m.p.250-252℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝4.9Hz,1H),4.61-4.56(m,1H,H-3),4.39(q,J＝7.0Hz,1H,H-16),3.48-3.30(m,2H,H-26),2.37-2.13(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.93,173.10,139.67,122.28,109.26,80.78,73.67,73.65,66.79,62.03,56.39,49.90,41.58,40.22,39.69,38.08,36.92,36.70,35.11,34.54,34.52,33.85,32.01,31.79,31.37,31.34,30.25,28.76,28.71,28.66,28.64,28.44,27.74,24.79,24.77,24.46,23.96,20.78,19.30,17.10,16.24,14.48ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C35H54NaO6[M+Na]+593.3813,found 593.3806.
化合物1e的合成
制备方法同1a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率78％。m.p.260-262℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝5.1Hz,1H),4.62-4.54(m,1H,H-3),4.39(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.45(m,1H,H-26α),3.35(t,J＝10.9Hz,1H,H-26β),2.35-2.15(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.24,139.70,122.26,109.24,80.78,73.60,73.58,66.80,62.05,56.40,49.91,41.58,40.22,39.70,38.10,36.93,36.70,34.63,32.01,31.80,31.38,31.36,30.26,29.01,28.98,28.77,27.75,24.96,24.71,20.78,19.31,17.10,16.24,14.48ppm.HR-ESI-MS m/z calcd forC35H58NaO6[M+Na]+621.4126,found 621.4281.
化合物1f的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g,2.41mmol,1eq.)溶于DMF(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g,2.90mmol,1.2eq.)，4-二甲氨基吡啶(0.354g,2.90mmol,1.2eq.)，间苯二甲酸(1.65g,9.96mmol,4eq)，25℃反应24h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率65％。m.p.235-237℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H,Ph-H),8.28(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),5.42(d,J＝4.9Hz,1H,H-6),4.92-4.84(m,1H,H-3),4.41(t,J＝7.6Hz,1H,H-16),3.56-3.26(m,2H,H-26),2.48(d,J＝8.0Hz,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.81,165.00,139.48,134.61,134.16,131.33,131.25,129.74,128.66,122.62,109.40,80.84,75.03,66.82,61.96,56.38,49.88,41.59,40.24,39.69,38.11,36.94,36.75,32.04,31.78,31.37,31.32,30.24,29.70,28.74,27.79,20.81,19.39,17.15,16.28,14.52ppm.HR-ESI-MS m/zcalcd for C35H46NaO6[M+Na]+585.3187,found585.3176.
化合物1g的合成
制备方法同1f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率95％。m.p.221-223℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,2H,-CH＝CH-),5.35(s,1H,H-6),4.83(s,1H,H-3),4.41(q,J＝7.3Hz,1H,H-16),3.58-3.26(m,2H,H-26),2.46-2.33(m,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.33,163.90,147.37,146.54,144.30,141.64,139.19,122.91,109.59,80.93,66.84,61.82,56.37,49.88,41.62,40.24,39.68,37.60,36.91,36.72,32.04,31.75,31.34,31.28,30.21,28.69,27.34,20.81,19.31,17.10,16.27,14.45ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C35H46NaO6[M+Na]+587.3092,found587.3093.
化合物1h的合成
制备方法同1f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率95％。m.p.211-213℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55-6.20(m,2H,-CH＝CH-),5.42(d,J＝4.8Hz,1H,H-6),4.81-4.74(m,1H,H-3),4.41(q,J＝7.5Hz,1H,H-16),3.53-3.27(m,2H,H-26),2.40(t,J＝5.7Hz,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.66,129.55,123.35,109.30,80.75,66.82,62.00,56.35,49.83,41.59,40.22,39.64,37.58,36.72,36.66,32.00,31.79,31.34,31.33,30.25,28.76,27.36,20.79,19.26,17.11,16.26,14.49ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C31H44NaO6[M+Na]+535.3030,found 535.3037.
化合物1i的合成
制备方法同1f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率95％。m.p.227-229℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.28(m,1H,Ph-H),8.17-7.88(m,2H,Ph-H),5.41(d,J＝5.0Hz,1H,H-6),4.89-4.82(m,1H,H-3),4.41(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.53-3.23(m,2H,H-26),2.67-2.05(m,5H,H-4,Ph-CH3)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.04,165.36,139.59,138.47,134.27,134.18,122.54,109.25,80.78,74.82,66.81,62.05,61.22,56.41,49.92,41.59,40.24,39.70,38.12,36.96,36.77,32.05,31.82,31.39,31.36,30.27,28.78,27.79,21.12,20.81,19.38,17.12,16.27,14.52,14.32ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C36H43NaO6[M+Na]+559.3343,found
化合物2a的合成
将化合物1a(0.53g,1mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(15mL)，加入羰基二咪唑(0.32g，2mmol，2eq.)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。再加入50％NH2OH水溶液(0.03ml,10mmol，10eq)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体，收率87％。m.p.231-233℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42(d,J＝4.9Hz,1H,H-3),4.65(t,J＝9.3Hz,1H,H-3),4.46(q,J＝7.6Hz,1H,H-16),3.54-3.39(m,2H,H-26),2.37(t,J＝9.9Hz,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.78,139.52,122.42,109.27,109.25,80.76,74.17,66.79,62.04,56.40,49.87,41.56,40.22,39.68,38.01,36.89,36.68,33.44,32.01,31.80,31.34,30.25,28.76,27.68,20.79,20.75,19.31,17.13,16.27,14.52ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C31H47NNaO6[M+Na]+552.3296,found 552.3309.
化合物2b的合成
制备方法同2a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体,收率83％。m.p.225-227℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(d,J＝5.1Hz,1H,H-3),4.62(t,J＝10.0Hz,1H,H-3),4.44(q,J＝7.5Hz,1H,H-16),3.58-3.32(m,2H,H-26),2.75-2.14(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.82,170.95,139.53,122.41,109.24,80.75,74.15,66.79,62.05,56.40,49.88,41.56,40.21,39.68,38.01,36.90,36.68,33.47,32.01,31.80,31.35,30.25,28.76,27.68,20.79,19.32,17.13,16.27,14.53ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C32H49NNaO6[M+Na]+566.3452,found 566.3452.
化合物2c的合成
制备方法同2a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率82％。m.p.232-235℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(s,1H,H-6),4.62(d,J＝11.3Hz,1H,H-3),4.44(t,J＝7.0Hz,1H,H-16),3.53-5.38(m,2H,H-26),2.80-2.24(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.22,139.55,122.41,109.26,80.77,74.07,66.80,62.02,56.38,49.87,41.57,40.22,39.68,38.04,36.89,36.69,34.04,32.01,31.80,31.35,30.25,28.76,27.71,24.14,20.78,19.32,17.13,16.27,14.52ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C33H51NNaO6[M+Na]+580.3614,found 580.3618.
化合物2d的合成
制备方法同2a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率85％。m.p.238-240℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝4.9Hz,1H,H-6),4.62-4.50(m,1H,H-3),4.39(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.48-3.29(m,2H,H-26),2.65-2.05(m,6H,H-4,-COCH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.38,139.61,122.32,109.24,80.77,73.80,66.78,62.03,56.39,49.89,41.57,40.21,39.67,38.06,36.91,36.69,34.45,32.00,31.78,31.36,31.34,30.24,29.65,28.76,28.53,27.73,24.69,20.78,19.30,17.10,16.24,14.48ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C35H55NNaO6[M+Na]+608.3922,found608.3955.
化合物2e的合成
制备方法同2a，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率83％。m.p.219-220℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(d,J＝4.8Hz,1H,H-1),4.65-4.51(m,1H,H-3),4.38(q,J＝7.2Hz,1H,H-16,),3.54-3.31(m,2H,H-26),2.39-2.03(m,6H,H-4,-CO2CH2-)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.32,139.64,139.62,122.26,122.24,109.21,109.20,80.74,73.66,66.75,62.03,56.38,49.88,41.55,40.19,39.66,38.06,36.90,36.67,34.59,34.56,31.99,31.77,31.34,31.32,30.22,29.64,29.01,28.98,28.95,28.75,27.72,25.37,24.93,24.90,24.86,20.76,19.29,17.10,16.23,14.48ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C37H59NNaO6[M+Na]+636.4235,found
化合物2f的合成
将化合物1f(0.55g,1mmol,1eq.)溶于二氯甲烷(15mL)，加入NH2OTHP(0.0.24g,2mmol,2eq.),25℃反应2h，TLC检测反应完全。柱层析分离，得到白色固体0.4g，溶于10mlDCM，加入P-TsOH(0.01g,0.1mmol，0.1eq)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率50％。m.p.199-201℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-7.91(m,4H,Ph-H),7.47(s,1H,-NH),5.37(s,1H,H-6),4.81(s,1H,H-3),4.40(q,J＝7.4Hz,1H,H-16),3.60-3.18(m,2H,H-26),2.41(s,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.87,167.44,139.46,133.63,132.02,130.68,130.02,129.76,128.78,122.60,109.36,80.83,75.61,66.81,62.00,56.42,49.93,41.60,40.24,39.70,37.73,36.96,36.73,32.04,31.80,31.37,31.33,30.25,28.75,27.39,20.81,19.29,17.12,16.27,14.49ppm.HR-ESI-MS m/zcalcd for C35H47NNaO6[M+Na]+600.3296,found 600.3294.
化合物2g的合成
制备方法同2f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率40％。m.p.215-217℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H,-NH-),8.72(d,J＝2.0Hz,1H,-CH＝CH-),8.55(s,1H,-CH＝CH-),5.41(d,J＝4.9Hz,1H,H-6),4.99-4.93(m,1H,H-3),4.40(q,J＝7.3Hz,1H,H-16),3.50-3.30(m,2H,H-26),2.63-2.34(m,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.57,163.90,147.12,146.31,144.41,142.17,139.20,122.86,109.57,80.91,66.82,61.85,56.37,49.89,41.61,40.24,39.67,37.58,36.90,36.72,32.02,31.73,31.34,31.27,30.19,28.68,27.32,20.80,19.28,17.07,16.24,14.42ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C33H45N3NaO6[M+Na]+602.3201,found 602.3205.
化合物2h的合成
制备方法同2f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率47％。m.p.195-197℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.37(s,1H,-CH＝CH-),6.17(s,1H,-CH＝CH-),5.41(d,J＝5.0Hz,1H,H-6),4.78-4.62(m,1H,H-3),4.44-4.34(m,1H,H-16),3.57-3.23(m,2H,H-26),2.38(d,J＝8.1Hz,2H,H-4)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.97,123.07,109.27,80.76,66.83,62.06,56.39,49.89,41.60,40.24,39.67,37.74,36.80,36.70,32.02,31.81,31.36,30.27,29.68,28.78,27.48,20.80,19.28,17.11,16.26,14.50ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C31H45NNaO6[M+Na]+550.3139,found550.3141.
化合物2i的合成
制备方法同2f，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体，收率50％。m.p.230-232℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-7.54(m,3H,Ph-H),5.47-5.26(m,1H,H-6),4.78(s,1H,H-3),4.43-4.38(m,1H,H-16),3.68-3.20(m,2H,H-26)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.29,140.73,139.49,138.90,133.35,122.56,121.38,109.28,75.00,66.81,62.08,56.46,49.98,41.60,40.24,39.76,39.72,38.07,37.19,36.95,36.73,36.60,32.15,31.94,31.81,31.38,30.26,28.79,20.85,20.82,19.38,19.35,17.12,16.26,14.51ppm.HR-ESI-MS m/z calcd for C36H49NNaO6[M+Na]+614.3452,found614.3451.
薯蓣皂苷元季铵盐衍生物体外抗肿瘤活性测试结果如下表所示：
所有的衍生物2a-2i均采用CCK8法对SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT-116(人结直肠腺癌细胞)及Aspc-1(人转移胰腺癌细胞)进行了体外抗增殖活性实验，测定结果下所示。
Figure BDA0003125352430000141
薯蓣皂苷元衍生物2a-2i的IC50值显示；对于肿瘤细胞Aspc-1、H358、HCT-116及SW620，除了2.4d对HCT116，2.4g对SW620细胞外，所有的衍生物的抗肿瘤活性均优于薯蓣皂苷元，其中2b、2c、2f对Aspc-1的抑制活性(IC50分别为2.139、2.307、4.961μM)与对照组阿霉素相当(IC50＜5μM)；2b对H358的抑制活性(IC50为4.316μM)与对照组阿霉素相当(IC50＜5μM)；对HCT116所有的衍生物的抑制率都不优于对照组阿霉素；2b及2c对SW620的抑制活性(IC50分别为2.431、1.92μM)与对照组阿霉素相当(IC50＜5μM)。
分析IC50值可得出；整体上，所有衍生物对肿瘤细胞Aspc-1、比H358、HCT-116及SW620较强。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (6)

1.薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物具有下列通式(Ⅰ)：
Figure FDA0003125352420000011
其中R为烷烃羟肟酸基或杂环羟肟酸基。
2.根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，甾体C-3位的连接方式包括α或β构型。
3.根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003125352420000012
Reagents and conditions：(1)DMAP，EDC·HCl，Dicarboxylic acids，CH2Cl2(1a-1e)or DMF(1f-1i)，
r.t.，10h-24h，yield 56-95％.
(2)CDI，NH2OH(50％)，CH2C12(2a-2e)，r.t.，4h-6h，or.EDC·HCl，HOBt，NH2OTHP，P-TsOH，
CH2C12(2f-2i)，r.t.，12h-18h，yield 40-87％。
4.根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
化合物1a-1e的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g,2.41mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g,2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g,2.90mmol)，丁二酸酐(0.97g,9.96mmol)，25℃反应10h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50：1)分离得到白色固体。
化合物1f-1i的合成
将薯蓣皂苷元(1.0g,2.41mmol)溶于DMF(30mL)，依次加入EDC·HCl(0.55g,2.90mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.354g,2.90mmol)，间苯二甲酸(1.65g,9.96 mmol)，25℃反应24h，TLC检测反应完全。反应液依次用2N盐酸(3×10mL)、2N碳酸氢钠(3×10mL)、水(3×30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体
化合物2a-2e的合成
将化合物1k(0.53g,1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入羰基二咪唑(0.32g，2mmol)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。再加入50％NH2OH水溶液(0.03ml,10mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到白色固体。
化合物2f-2i的合成
将化合物1f(0.55g,1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入NH2OTHP(0.0.24g,2mmol),25℃反应2h，TLC检测反应完全。柱层析分离，得到白色固体0.4g，溶于10ml DCM，加入P-TsOH(0.01g,0.1mmol)，反应8h，反应液用水(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收二氯甲烷，经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1)分离得到淡黄色固体。
5.根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，在做为抗肿瘤药物的应用。
6.根据权利要求5中的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物对以下肿瘤细胞具有抑制作用：SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT-116(人结直肠腺癌细胞)、Aspc-1(人转移胰腺癌细胞)。
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