CN1045785A

CN1045785A - 有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物合成

Info

Publication number: CN1045785A
Application number: CN 89101672
Authority: CN
Inventors: 谢美华; 秦继红; 赵炎青; 穆永琪; 宁奇; 汪大渊; 奚家瑞
Original assignee: SHANGHAI MEDICINE INDUSTRY INST
Current assignee: SHANGHAI MEDICINE INDUSTRY INST
Priority date: 1989-03-21
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1990-10-03

Abstract

本发明属具有强心，抗心律失常，扩张血管，钙拮抗，降血压，抗血小板聚集和抗氧自由基等作用的异硅啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物合成方法。本发明介绍了以取代苯乙胺或苯基脲和取代芳香乙酸为原料经缩合和环化合成二氢异喹啉和喹啉酮衍生物，经还原合成四氢异喹啉和喹唑酮衍生物，再与甲醛反应合成原小檗碱衍生物的方法。酚羟基取代的衍生物由相应的甲氧基、苄氧基和亚甲二氧基取代的化合物与三溴化硼反应制得。

Description

本发明属有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹啉酮和原小檗碱衍生物合成方法。

小檗碱（Berberine）和去甲乌药碱（Higenamine）具有增加心肌收缩力和抗心律失常作用，临床试用于治疗心衰和心律失常。但小檗为季铵盐，分子极性大，胃肠道吸收差且不规则。去甲乌药碱在增加心肌收缩力同时，伴有加快心率的副反应（WO 83 03970;Chem Pharm Bull 1976，24：176）。

针对小檗碱和去甲乌药碱存在的缺点，故以其为先导化合物进行结构改造和合成衍生物，以获得生物活性强，副作用小的治疗心血管疾病的新药。本发明旨在开发二氢或四氢异喹啉和喹唑酮以及原小檗碱一系列芳环上不同位置和不同取代基的衍生物（Ⅰ～Ⅲ）的合成方法，其结构式如下：

（1）、R¹-R²为不同位置的-OCH₂O-

（2）、R¹和R²为不同位置CH₃，OCH₃，OCHPh，OH，F，Cl，Br等

（3）、R¹＝H，R²为不同位置的CH₃O，OH，CH₃，NO₂，NH₂，CN，SH，F，Cl，Br等

（4）、R³，R⁴同（1），（2），（3）

（5）、X为O，S，N;n＝1，2

Ⅰ_A-1（SIPI 933）R¹-R²＝6-7，-OCH₂O-;

R³＝R⁴＝2′，5′-OCH₃

Ⅱ_A-1（SIPI 926）R¹-R²＝6-7-OCH₂O-;

R³＝R⁴＝2′，5′-OCH₃

Ⅱ_A-2（SIPI 934）R¹-R²＝6-7-OCH₂O-;R³＝H;R⁴＝4′-OCH₃

Ⅱ_A-3（SIPI1181）R¹＝R²＝6，7-OH;R³＝H;R⁴＝4′-NO₂

Ⅲ_A-1（SIPI942）R¹-R²＝2-3-OCH₂O;R³＝R⁴＝9，12-OCH₃

上述化合物经药理试验发现，具有多方面的心血管活性，能增强心肌收缩力，抗心律失常，钙拮抗，降血压，抗血小板聚集和抗氧自由基等作用。其中化合物Ⅱ_A-1，Ⅱ_A-2，Ⅲ_A-1具有明显抗心律失常活性，化合物Ⅱ_A-3和Ⅰ_A-1具有明显增强心肌收缩力作用。

合成方法如下：

取代苯乙酸或芳香杂环乙酸直接或酰氯化后与取代苯乙胺或苯基脲缩合制得相应的各种酰胺，随后在三氯氧磷作用下环合成二氢异喹啉和喹唑酮类化合物（Ⅰ），后经钠硼氢还原成四氢异喹啉和喹啉酮类化合物（Ⅱ），后者与20～40%甲醛水溶液反应制得原小檗碱衍生物（Ⅲ）。酚羟基取代的衍生物由相应的甲氧基、苄氧基和亚甲二氧基取代的化合物与三溴化硼反应制得。见下列反应式：

1-（2，5-二甲氧基苄基）3，4-二氢-6，7-亚甲二氧基异喹啉（Ⅰ_A-1）盐酸盐制备

6.3g（0.1摩尔）胡椒乙胺与19g（0.1摩尔）2，5-二甲氧基苯乙酸混和，于170～180℃加热反应3～4小时，冷却，加入氯仿后分别用水，3～6%盐酸，0.8～1.4N氢氧化钠，水洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用含水乙醇重结晶，收率65%，熔点119～120℃。

将上述酰胺17g（0.05摩尔）溶于干燥氯仿等无水有机溶剂中，加入26～38ml三氯氧磷，回流2.5～4小时，减压蒸除溶剂及过量三氯氧磷，剩余物用石油醚洗涤，产物固化，乙醇重结晶，得13.8g，收率85%，熔点197～198℃（分解）。

元素分析：C63.07 H5.57 N3.87 Cl9.80，计算值%

C63.03 H5.56 N4.05 C19.74，实验值%

实例二

1-（2，5-二甲氧基苄基）-1，2，3，4-四氢-6，7-亚甲二氧基异喹啉（Ⅱ_A-1）盐酸盐制备

将上述制备的二氢异喹啉化合物（Ⅰ_A-1）9.6g（0.03摩尔）溶于190～220ml甲醇等有机溶剂中，冷至5℃，分次加入3.5～5g钠硼氢，加毕，室温搅拌1～2小时，减压蒸除有机溶剂，加80～110ml水，氯仿提取，水洗，干燥，滤除干燥剂后的氯仿溶液滴加EtOH-HCl溶液至PH1～3，蒸除溶剂，剩余物用含水乙醇重结晶，得7.3g，收率75%，熔点237～240℃（分解）。

元素分析：C62.72 H6.09 N3.85 Cl9.74，计算值%

C62.61 H6.38 N3.99 Cl9.88，实验值%

实例三

1-（4-甲氧基苄基）1，2，3，4-四氢-6，7-亚甲二氧基异喹啉（Ⅱ_A-2）盐酸盐制备

以胡椒乙胺和4-甲氧基苯乙酸为原料按上述（Ⅰ_A-1）方法制得二氢异喹啉化合物，后按上述（Ⅱ_A-1）方法还原成化合物（Ⅱ_A-2）。

实例四

1-（4-硝基苯基）-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基异喹啉（Ⅱ_A-3）溴氢酸盐 1/2 H₂O制备

将500mg（1.4毫摩尔）1-（4-硝基苯基）-1，2，3，4-四氢-6，7-亚甲二氧基异喹啉盐酸盐和8～20ml干燥二氯甲烷混和，冷至-60～-70℃，慢慢滴加2.4～3.6ml三溴化硼-二氯甲烷溶液（0.8～1.4∶3.6～6.8），搅拌2～3小时，升至室温，滴加7～10ml甲醇，搅拌1～2小时，减压蒸除甲醇，加5～10ml乙醚，固化，滤集，乙醇重结晶，得380mg，收率70%，熔点240～242℃（分解）。

元素分析：C49.24 H4.65 N7.18 Br20.48，计算值%

C49.62 H4.42 N7.06 Br20.73，实验值%

实例五

9，12-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基小檗碱（Ⅲ_A-1）盐酸盐·H₂O制备

取四氢异喹啉化合物（Ⅱ_A-1）盐酸盐500mg（1.4毫摩尔），20～40%甲醛水溶液1.5～3.2ml，乙酸3～6ml混和均匀，于106～130℃反应2～5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加18～26ml水使固体溶解，乙醚洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物溶于四氢呋喃中，滴加乙醇-氯化氢溶液至PH2～3，析出固体，滤集，95%乙醇重结晶，得390mg，收率75%，198～201℃（分解）。

元素分析：C60.98 H6.14 N3.56 C19.00，计算值%

C61.14 H5.96 N3.61 Cl9.43，实验值%

MS（m/z）338。

Claims

1、一种有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹啉酮和原小檗碱衍生物的合成方法，其特征是将取代苯乙酸或芳香杂环乙酸直接或酰氯化后与取代苯乙胺或苯基脲缩合制得相应的各种酰胺，随后在三氯氧磷作用下环合成二氢异喹啉和喹唑酮类化合物(Ⅰ)，后经钠硼氢还原成四氢异喹啉和喹唑酮类化合物(Ⅱ)，后者与甲醛水溶液反应制得原小檗碱衍生物(Ⅲ)。以(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)类化合物为原料，与三溴化硼反应制得酚羟基取代的二氢或四氢异喹啉或喹唑酮和原小檗碱衍生物。

2、按权利要求1所述的那种有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹啉酮和原小檗碱衍生物的合成方法，其特征是将胺或脲与酸缩合成酰胺，再溶于无水有机溶剂中与三氯氧磷反应环合成二氢异喹啉和喹唑酮类衍生物（Ⅰ）。

3、按权利要求1所述的那种有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物的合成方法，其特征是采用二氢异喹啉和喹唑酮（Ⅰ）为原料，溶于甲醇等有机溶剂中经钠硼氢还原，以乙醇重结晶制得四氢异喹啉和喹唑酮类衍生物（Ⅱ）。

4、按权利要求1所述的那种有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物的合成方法，其特征是将四氢异喹啉或喹唑酮（Ⅱ）与20～40%甲醛水溶液106～130℃反应2～5小时制得原小檗碱衍生物（Ⅲ）。