JP2018043951A

JP2018043951A - ベルベリン型アルカロイドの製造方法

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Publication number: JP2018043951A
Application number: JP2016180600A
Authority: JP
Inventors: 勝之青木; Katsuyuki Aoki
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 2016-09-15
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2018-03-22
Anticipated expiration: 2036-09-15
Also published as: CN107827898A; TWI746639B; CN107827898B; JP6733449B2; TW201813968A

Abstract

【課題】効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いて特定の化合物を分子内環化反応後、還元した後に、脱ブロモ化し、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法である。【選択図】図１

Description

本発明は、ベルベリン型アルカロイドの製造方法に関し、詳しくは、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法に関する。

ベルベリン型アルカロイド類（主にベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、パルマチン（ｐａｌｍａｔｉｎｅ）、サリフェジン（ｔｈａｌｉｆｅｎｄｉｎｅ）、ヤテオリジン（ｊａｔｅｏｒｒｈｉｚｉｎｅ）、ベルベルビン（ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）、コプチシン（ｃｏｐｔｉｓｉｎｅ）、デメチレンベルベリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ））は、黄連含有成分として知られており、強力な抗菌作用、抗炎症作用等の興味深い薬理作用を有する。

ベルベリン型アルカロイド類は、品質管理上も重要な成分である。特にベルベリン、パルマチンおよびコプチシンの塩化物は、「黄連（オウレン）」や「黄柏（オウバク）」などの生薬や黄連解毒湯などの処方エキスにおける確認試験、定量試験（分離度マーカーとしても含む）などの用途で、標準品として幅広く用いられている。

一方、ベルベリン型アルカロイド類の調製方法に着目すると、ベルベリンは市販試薬として容易に購入可能であるが、品質管理上重要な成分の一つであるコプチシン塩化物を含むその他のベルベリン型アルカロイド類については、いまだ効率的な製造方法が見出されていない状況である。例えば、コプチシン塩化物は、従来は黄連から抽出し、単離、精製して製造されてきたが、長時間の操作を要し、また、精製が難しく、効率的かつ安価に確保することはできなかった。また、非特許文献１には、コプチシン塩化物を、２，３−ジメトキシベンズアルデヒドを出発材料として合成する方法が記載されているが、最終工程の収率が２３．４％と低いために総収率は１０％程度にとどまり、また、最終工程で類似化合物が多数生成されるため、目的とするコプチシン塩化物の分離精製が困難であると考えられる。非特許文献２にも、ベルベリン型アルカロイドの合成方法が記載されているが、後述するように工程数や収率の観点から非効率な合成方法であった。また、コプチシン塩化物を黄柏から大量に得られるベルベリンから変換することも試みられたが効率的な合成法を確立できなかった。

Ｓ．Ｃｈｅｎ，ｅｔａｌ．，ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７，４，５１２−５１３（２００９）Ｒ．ＲＡＪＡＲＡＭＡＮｅｔａｌ．，ＩｎｄｉａｎＪｏｕｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１５Ｂ，ｐｐ．８７６−８７９（１９７７）

そこで本発明の目的は、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供することにある。

本発明者は上記問題について鋭意研究した結果、特定の化合物を分子内環化する際に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いることによって選択性の高い分子内環化を可能とし、また、特定の化合物を芳香環化する際に、キノン系酸化剤を用いることによって高い効率の芳香環化を可能としたことにより、前記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法は、下記の［１］〜［１２］である。

［１］下記一般式（Ｉ）で表されるベルベリン型アルカロイドの製造方法であって、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いて下記一般式（Ｉａ）で表される化合物を分子内環化反応させて得られる下記一般式（Ｉａ’）で表される化合物を還元剤を用いて還元し、下記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成する工程、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を合成する工程、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。

［２］前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の分子内環化反応を、１５℃〜５０℃で行う［１］に記載の製造方法。

［３］前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の分子内環化反応の反応溶媒として、ジクロロメタンを用いる［１］または［２］に記載の製造方法。

［４］前記一般式（Ｉａ’）で表される化合物の還元に用いる前記還元剤が、ヒドリド還元に用いられる還元剤である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。

［５］前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物の芳香環化に用いる前記キノン系酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンである［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。

［６］前記芳香環化する工程の後に、芳香環化した化合物を塩酸で処理する［１］〜［５］のいずれか一項記載の製造方法。

［７］前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物をＮ−ホルミルサッカリンを用いてホルミル化することによって合成する工程を含む［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。

［８］前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物と下記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物とを反応させることによって合成する工程を含む［７］に記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｂｏｃは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル由来の保護基を示す。）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）

［９］前記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩＩ−２）で表される化合物と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることによって合成する工程を含む［８］に記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）

［１０］前記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物を、下記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物とトリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを用いて合成する工程を含む［８］に記載の製造方法。

［１１］前記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物を、下記一般式（ＩＶ−３）で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドとを反応させることによって合成する工程を含む［１０］に記載の製造方法。

［１２］前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ベルベリン、パルマチン及びコプチシンからなる群から選ばれるベルベリン型アルカロイドである［１］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。

本発明によれば、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供することができる。

本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法を用いた、コプチシン塩化物の合成方法の具体例を示すチャート図である。

本発明において、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いることによって、選択性の高い分子内環化を可能とし、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を高収率で合成できたことにより、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるようになった。尚、上記の非特許文献２には、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物をオキシ臭化リン（ＰＯＢｒ_３）を用いて分子内環化し、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成することが記載されているが、当該工程における目的物の収率は２０％程度であって選択性が極めて低く、ベルベリン型アルカロイドの合成には適切ではなかった。

また、本発明において、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、キノン系酸化剤、好ましくは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを用いることによって、高い効率の芳香環化を可能としたことにより、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるようになった。

上記一般式（Ｉａ）で表される化合物は、後述するような合成方法で高収率に製造することができた。尚、上記の非特許文献２にも上記一般式（Ｉａ）で表される化合物の合成方法が記載されているが、２種の化合物から４工程かける非効率的な合成方法であり、実用性に乏しかった。後述するような合成方法であれば、２種の化合物から２工程で上記一般式（Ｉａ）で表される化合物を合成することが可能であり、特にホルミル化にＮ−ホルミルサッカリンを用いて定量的に上記一般式（Ｉａ）で表される化合物を得ることが出来た。

本発明の製造方法を用いたベルベリン型アルカロイドの全合成の具体例として、図１に示すコプチシン塩化物の全合成を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。図１に示すコプチシン塩化物の全合成によれば、全収率が高く、また、反応条件が緩和であるため、安全性も高い。また、前記全合成によれば、最終工程においてコプチシンの収率が非常に高く、精製も容易となる。

以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。

＜一般式（Ｉａ）で表される化合物の分子内環化＞
最終産物であるベルベリン型アルカロイドはＢｒ基を有しないが、前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を高収率で製造するためには、特定の位置にＢｒ基が導入された前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いて分子内環化し、得られた前記一般式（Ｉａ’）で表される化合物を還元して前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成した後に、脱ブロモ化することが肝要である。

前記分子内環化反応は、１２℃以上で行うことが好ましく、室温で行うこともできる。より好ましくは１５℃以上、さらに好ましくは１５〜５０℃、特に好ましくは２０〜４５℃である。また、反応時間は好ましくは２０〜２８時間である。
なお、本明細書において室温は１５℃から３０℃であり、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度である。以下も同様である。

前記分子内環化反応の反応溶媒は、より高い収率が得られることから、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンを用いることが好ましく、ジクロロメタンを用いることが特に好ましい。

前記分子内環化反応の後の還元に用いる還元剤は特に限定されないが、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）等のヒドリド還元に用いられる還元剤を用いることが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。

前記還元の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは１〜４時間であり、より好ましくは１．５〜２時間である。

＜一般式（Ｉｂ）で表される化合物の脱ブロモ化＞
前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物の脱ブロモ化は、特に限定されず、公知慣用の脱ブロモ化の方法を適用すればよい。例えばパラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）等の公知慣用の還元剤を用いて脱ブロモ化すればよい。

前記脱ブロモ化の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは１２時間〜２４時間である。

＜一般式（Ｉｃ）で表される化合物の芳香環化＞
前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物の芳香環化は、キノン系酸化剤を用いること以外は、特に限定されず、公知慣用の酸化条件を適用すればよい。キノン系酸化剤としては２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いることが好ましく、厳密な無水条件を必要とせず、簡便な操作で目的物が得られるとともに、高い収率を達成することができる。反応溶媒は特に限定されず、アセトニトリルやジオキサン等を用いればよい。

前記芳香環化の反応温度は、特に制限はなく、７５〜８５℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは１．５〜２．５時間である。

前記芳香環化の後に、塩酸で処理することにより、ベルベリン型アルカロイドを容易に得ることができる。

前記塩酸による処理の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは０．５〜２．０時間である。

＜一般式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法＞
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法は特に限定されず、例えば前記一般式（ＩＩ）で表される化合物をホルミル化することによって製造すればよい。

前記ホルミル化としては、公知慣用の方法を用いればよいが、例えばＮ−ホルミルサッカリンを用いることによって、良好な収率で前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。

前記ホルミル化の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは５〜３０分である。

＜一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法＞
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物と前記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物とを反応させて環化することによって、良好な収率で製造することができる。

前記２つの化合物の反応の条件は特に限定されないが、例えばジクロロメタン／クロロホルムの混合溶媒中で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）を滴下すればよい。反応温度は、特に制限はなく、−７８℃〜−１０℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは３〜２５時間である。

また、前記２つの化合物の反応は、反応終了時に環化生成物としてＢｏｃ体と脱Ｂｏｃ体の両方が生成され得るため、脱保護を完結させるために、例えば、反応後に、酸で処理することが好ましい。

＜一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物の製造方法＞
前記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式（ＩＩＩ−２）で表される化合物のアミノ基と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）とを反応させて、アミノ基を保護することによって製造すればよい。

前記反応は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでアミノ基を保護するための公知慣用の方法を用いればよい。反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは６〜２４時間である。

＜一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の製造方法＞
前記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物を、トリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを用いて反応させることによって高い収率で製造することができる。また、プロトン酸、ルイス酸、ヨウ素を用いた脱保護により反応させることによって製造することもできる。

前記反応の条件は特に限定されないが、例えば、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは１〜２０分である。

＜一般式（ＩＶ−２）で表される化合物の製造方法＞
前記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式（ＩＶ−３）で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド（ＴＰＭＣｌ）とを反応させることによって高い収率で製造することができる。

前記反応は特に限定されないが、Ｗｉｔｔｉｇ試薬として用いるトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドを十分加熱し真空乾燥すると共に、Ｗｉｔｔｉｇ試薬の調整時間を延長することによって、収率をより改善することができる。また、Ｗｉｔｔｉｇ試薬の調整に用いる塩基は特に限定されないが、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）等を用いればよく、なかでも、ヘキサメチルジシラザンナトリウムが好ましい。反応溶媒は特に限定されないが、より高い収率が得られることから、テトラヒドロフランが好ましい。

前記反応の条件は特に限定されないが、例えば、０℃〜室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは１．５〜２．５時間である。

以下、図１に示す工程で、６−ブロモピペロナールと化合物３（ホモピペロニルアミン）を出発物質としてコプチシン塩化物を合成した。

［実験例１−１］
＜化合物１の合成＞

真空下で加熱乾燥したトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド（ＴＰＭＣｌ）（４．５４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（２５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、１ｍｏｌ／Ｌのヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。その後、反応混合物を０℃で２時間攪拌し（下記表１中の「調整条件」）、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を調整した。
６−ブロモピペロナール（１．５２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、上記Ｗｉｔｔｉｇ試薬に１０分かけて滴下して加え、その反応混合物を０℃で０．５時間及び室温で２時間攪拌した（表１中の「反応条件」）。
得られた反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、この水相から酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）（２０ｇ）で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、白色の固体状の化合物１を１．９５ｇ得た（収率＝１００％）。

得られた化合物１のデータは下記の通り。
m.p. 45.0-47.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ :3.70 (1.65H, s), 3.76 (1.35H, s) , 5.51 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 5.94, 5.95 (2H, s x 2), 6.02 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.15 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 6.82 (0.55H, s), 6.85 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.99 (1H, s x 2)

［実験例１−２〜１−８］
Ｗｉｔｔｉｇ試薬の調整に用いる塩基、溶媒、その調整条件と、６−ブロモピペロナールとＷｉｔｔｉｇ試薬との反応条件を下記表１に記載のように変えた以外は、上記実験例１−１と同様に反応を行った。化合物１の収率を下記表１に示す。尚、以下、表中の「ｒ．ｔ．」は室温を意味する。

ａ）それぞれ１．２５−１．５モル当量のＴＰＭＣｌ（メトキシメチルトリフェニルフォスホニウムクロリド）及び塩基を用いた。
ｂ）それぞれ２．０−３．０モル当量のＴＰＭＣｌ及び塩基を用いた。

［実験例２−１］
＜化合物２の合成＞

化合物１（２．０７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．３８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（８０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）（１．０２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２０分攪拌した。得られた反応混合物にチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）水溶液を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、無色透明の油状の化合物２を１．７２ｇ得た（収率＝８７．９％）。

得られた化合物２のデータは下記の通り。
m.p. 39.0-40.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 3.77 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.06 (1H, s), 9.71 (1H, t, J = 1.7Hz).

［実験例２−２］
トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）を加えた後の反応条件を下記表２に記載のように変えた以外は、上記実験例２−１と同様に反応を行った。化合物２の収率を下記表２に示す。

［実験例３−１］
＜化合物４の合成＞

ホモピペロニルアミン（化合物３）（４９９．６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）（１．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール溶液（５ｍＬ）に、室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）（１．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）で精製し、白色の固体状の化合物４を６８５．９ｍｇ得た（収率＝７７．４％）。

得られた化合物４のデータは下記の通り。
m.p. 58.0-59.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 1.44 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.33 (2H, brd), 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68(1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8Hz).

［実験例３−２］
反応条件を下記表３に記載のように変えた以外は、上記実験例３−１と同様に反応を行った。化合物４の収率を下記表３に示す。

＊Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
＊＊４−ジメチルアミノピリジン

［実験例４−１］
＜化合物５の合成＞

化合物２（１．８５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）と化合物４（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）（８０ｍＬ）及びクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）（０．９２ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、３時間かけて徐々に−１０℃まで温めた。その後、反応混合物を−１０℃で２０時間攪拌した。得られた反応混合物に炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）水溶液（１００ｍＬ）を加え、この水相からクロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、蒸発残渣にメタノール（１０ｍＬ）、濃塩酸（５ｍＬ）、及び、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１時間還流しながら、メタノールを除去した。得られた反応混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その混合物を１時間還流した。得られた反応混合物に、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液（２００ｍＬ）を加え、この水相から酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、この水相から酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、淡黄色の固体状の化合物５を１．５６ｇ得た（収率＝９７．３％）。

得られた化合物５のデータは下記の通り。
m.p. 120.0-121.0℃., ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ :2.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 13.8Hz), 2.94(1H, td, J = 5.4, 12.6Hz), 3.20 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 13.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.0, 10.2Hz), 5.91 x 2 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, s).,¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 30.0, 39.9, 42.9, 55.5, 100.7, 101.7, 106.5, 108.8, 111.3, 112.9, 114.9, 128.2, 131.6, 131.7, 145.8, 145.9, 147.2, 147.3., LRMS (+APCI) m/z: 390 [M+H]⁺, HRMS (+APCI) m/z: 390.0334 (Calcd for C₁₉H₁₇O₅NBr: 390.0335)., IR (KBr): cm^-1: 3311.1, 2930.3, 2898.4, 1502.2, 1477.2, 1257.3, 1229.4, 1035.5, 931.4.

［実験例４−２］
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加えた後の、温度・攪拌条件を下記表４に記載のように変えた以外は、上記実験例４−１と同様に反応を行った。化合物５の収率を下記表４に示す。

［実験例５］
＜化合物６の合成＞

化合物５（３．７８ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（４５ｍＬ）に、Ｎ−ホルミルサッカリン（２．７２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、この水相から酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色の固体状の化合物６を４．１０ｇ得た（収率１００％％）。異性体比は３．２／１であった。

得られた化合物６のデータは下記の通り。
m.p. 140.5-141.5℃., ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ :2.71-3.66 (5.48H, m), 4.47 (0.76H, ddd, J = 2.4, 6.0, 13.2Hz), 4.72 (0.76H, dd, J = 3.6, 10.8Hz), 5.59 (0.24H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 5.93-5.98 (4H, m), 6.52 (0.76H, s), 6.55 (0.24H, s), 6.61 (0.76H, s), 6.64 (0.24H, s), 6.66 (0.24H, s), 6.81 (0.76H, s), 6.99 (0.24H, s), 7.04 (0.76H, s), 7.58 (0.76H, s), 8.03 (0.24H, s)., ¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ : 28.2, 34.4, 43.2, 60.0, 101.1, 101.9, 106.6, 108.7, 111.3, 112.9, 114.6, 127.2, 128.5, 129.4, 146.4, 147.0, 147.6, 147.8, 161.3 (isomer 1). 29.7, 40.2, 41.9, 51.2, 101.0, 101.7, 107.2, 108.5, 110.7, 112.7, 115.4, 126.2, 130.0, 146.7, 147.2, 147.3 (isomer 2)., LRMS (+APCI) m/z: 418 [M+H]⁺, HRMS(+APCI) m/z: 402.0284 (Calcd for C₁₉H₁₇O₅NBr: 418.0285)., IR (KBr): cm^-1: 2901.3, 2875.3, 1659.4, 1476.2, 1246.7, 1230.3, 1214.9, 1034.6, 936.2.

［実験例６−１］
＜化合物７の合成＞

化合物６（１０．３ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）（５８．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ_２Ｏ）（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、反応混合物を２４時間攪拌した（下記表５中の「反応条件１」）。減圧下で過剰な溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）（７３．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液を加え、この水相からクロロホルムで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（３％メタノールのジクロロメタン溶液）にかけて、化合物７を５．３ｍｇ（収率＝５３．６％）、並びに、化合物６を１．４ｍｇ（収率＝１３．６％）及び下記に示す化合物８−ｉｓｏを２．１ｍｇ（収率＝２６．４％）をそれぞれ精製して得た。

得られた化合物７のデータは下記の通り。
d.p. 198.0-199.0℃., ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 2.58 (1H, ddd, J = 1.2, 11.4, 16.8Hz), 2.61 (1H, td, J = 10.8, 3.6Hz), 2.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.8, 10.8, 15.6Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 10.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 16.8Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.05 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, s)., ¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 29.5, 37.7, 51.1, 50.9, 52.9, 59.7, 100.9, 101.7, 105.6, 108.4, 110.9, 114.8, 118.3, 127.5, 127.6, 130.3, 143.1, 145.7, 146.1, 146.3., LRMS (+APCI) m/z: 402 [M+H]⁺, HRMS (+APCI) m/z: 402.0338 (Calcd for C₁₉H₁₇O₄NBr: 402.335)., IR (KBr): cm^-1: 2948.6, 2910.0, 2891.7, 2849.3, 2772.1, 2755.7, 1503.2, 1457.9, 1242.9, 1226.5, 1036.5.

［実験例６−２〜６−１２］
添加剤、反応温度及び時間、反応溶媒を下記表５に記載のように変えた以外は、上記実験例６−１と同様に反応を行った。化合物７の収率を下記表５に示す。

♯収率は^１Ｈ−ＮＭＲで計算
＊密閉したチューブ内

［実験例７］
＜化合物８の合成＞

化合物７（５１６．１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（２８１．６ｍｇ）、及び、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（１．７ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム懸濁液（４４ｍＬ）を、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。反応混合物の沈殿物をセライトでクロロホルム（２００ｍＬ）とメタノール（１５０ｍＬ）で溶出しながら濾去し、濾液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）に分けて、有機相を硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮して、黄色の固体状の化合物８を４２４．２ｍｇ得た（収率＞９９％）。

得られた化合物のデータは下記の通り。
d.p. 203.0-205.0 ℃., ¹H-NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 11.4, 15.6Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.23 (1H, dd, 3.6, 16.2Hz), 3.54 (1H, d, 15.0Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.92 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.73 (1H, s)., ¹³C-NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 29.6, 36.5, 51.2, 52.9, 59.8, 100.8, 101.0, 105.5, 106.8, 108.4, 116.8, 121.0, 127.8, 128.5, 130.7, 143.3, 145.0, 146.0, 146.2. LRMS (+APCI) m/z: 324 [M+H]⁺, HRMS (+APCI) m/z: 324.1221 (Calcd for C₁₉H₁₈O₄N: 324.1230)., IR (KBr): cm^-1: 2911.9, 2799.1, 2747.1, 1499.3, 1485.8, 1458.8, 1264.1, 1246.7, 1226.5, 1038.4.

［実験例８−１］
＜コプチシン塩化物（化合物９）の合成＞

化合物８（２５．０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ）と、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（８７．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物の無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶液（２．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２時間還流した。
得られた反応混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をセライト（０．９３ｇ）に吸収させた。得られたセライト混合物を、ＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー（５０ｇ、クロロホルム→メタノールのみ）で精製した。メタノール分画をメンブレンフィルター（ＰＴＦＥ、０．５μＭ）で濾過し、コプチシンの水酸化物塩を得た。得られた水酸化物塩をメタノールに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸／酢酸エチルで処理し、黄色の固体状のコプチシン塩化物（化合物９）を得た。得られたコプチシン塩化物を、減圧下で乾燥した（６０℃、１．４×１０^０ｈＰａ、１ｈ）。収量は３１．４ｍｇ（収率＝１００％）であった。

得られた化合物のデータは下記の通り。
d.p. 286℃.,¹H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.88 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.18 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.96 (1H, s)., ¹³C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 26.2, 55.0, 102.0, 104.4, 105.2, 108.3, 111.5, 120.4, 120.8, 120.9, 121.6, 130.5, 132.2, 136.7, 143.7, 144.4, 147.0, 147.6, 149.7., LRMS (+APCI) m/z: 320 [M-Cl]⁺, HRMS (+APCI) m/z: 320.0919 (Calcd for C₁₉H₁₄O₄N: 320.0917), IR (KBr): cm^-1: 338.3, 3036.3, 2911.9, 1619.9, 1605.4, 1506.1, 1364.3, 1323.8, 1056.8, 1036.5.

［実験例８−２、８−３］
添加剤、反応時間、及び、反応溶媒を下記表６に記載のように変えた以外は、上記実験例８−１と同様に反応を行った。化合物９の収率を下記表６に示す。

上記の実験例に示すとおり、本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法によれば、約５４％の総収率でコプチシン塩化物の全合成を達成することができた。特に、化合物７の合成では、Ｂｒ基を特定の位置に導入した化合物６を反応物として用い、かつ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いることによって、位置選択性に優れた分子内環化反応が可能となった。また、化合物９の合成では、キノン系酸化剤を用いることによって、高効率で芳香環化することができた。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表されるベルベリン型アルカロイドの製造方法であって、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いて下記一般式（Ｉａ）で表される化合物を分子内環化反応させて得られる下記一般式（Ｉａ’）で表される化合物を還元剤を用いて還元して、下記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成する工程、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を合成する工程、

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の分子内環化反応を、１５℃〜５０℃で行う請求項１記載の製造方法。
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の分子内環化反応の反応溶媒として、ジクロロメタンを用いる請求項１または２記載の製造方法。
前記一般式（Ｉａ’）で表される化合物の還元に用いる前記還元剤が、ヒドリド還元に用いられる還元剤である請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物の芳香環化に用いる前記キノン系酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンである請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
前記芳香環化する工程の後に、芳香環化した化合物を塩酸で処理する請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物をＮ−ホルミルサッカリンを用いてホルミル化することによって合成する工程を含む請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物と下記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物とを反応させることによって合成する工程を含む請求項７記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Ｂｏｃは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル由来の保護基を示す。）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物を、下記一般式（ＩＩＩ−２）で表される化合物と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることによって合成する工程を含む請求項８記載の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^１とＲ^２が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（ＩＶ−１）で表される化合物を、下記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物と、トリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを用いて合成する工程を含む請求項８記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（ＩＶ−２）で表される化合物を、下記一般式（ＩＶ−３）で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドとを反応させることによって合成する工程を含む請求項１０記載の製造方法。

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメトキシ基であるか、又は、Ｒ^３とＲ^４が結合してメチレンジオキシ基を形成する。）
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ベルベリン、パルマチン及びコプチシンからなる群から選ばれるベルベリン型アルカロイドである請求項１〜１１のいずれか一項記載の製造方法。