JP2018043951A - ベルベリン型アルカロイドの製造方法 - Google Patents
ベルベリン型アルカロイドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018043951A JP2018043951A JP2016180600A JP2016180600A JP2018043951A JP 2018043951 A JP2018043951 A JP 2018043951A JP 2016180600 A JP2016180600 A JP 2016180600A JP 2016180600 A JP2016180600 A JP 2016180600A JP 2018043951 A JP2018043951 A JP 2018043951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound represented
- group
- methoxy group
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて下記一般式(Ia)で表される化合物を分子内環化反応させて得られる下記一般式(Ia’)で表される化合物を還元剤を用いて還元し、下記一般式(Ib)で表される化合物を合成する工程、
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ib)で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式(Ic)で表される化合物を合成する工程、
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ic)で表される化合物を、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Bocは、二炭酸ジ−tert−ブチル由来の保護基を示す。)
(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
最終産物であるベルベリン型アルカロイドはBr基を有しないが、前記一般式(Ic)で表される化合物を高収率で製造するためには、特定の位置にBr基が導入された前記一般式(Ia)で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて分子内環化し、得られた前記一般式(Ia’)で表される化合物を還元して前記一般式(Ib)で表される化合物を合成した後に、脱ブロモ化することが肝要である。
なお、本明細書において室温は15℃から30℃であり、好ましくは20℃から25℃の間の温度である。以下も同様である。
前記一般式(Ib)で表される化合物の脱ブロモ化は、特に限定されず、公知慣用の脱ブロモ化の方法を適用すればよい。例えばパラジウム炭素(Pd−C)等の公知慣用の還元剤を用いて脱ブロモ化すればよい。
前記一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化は、キノン系酸化剤を用いること以外は、特に限定されず、公知慣用の酸化条件を適用すればよい。キノン系酸化剤としては2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)を用いることが好ましく、厳密な無水条件を必要とせず、簡便な操作で目的物が得られるとともに、高い収率を達成することができる。反応溶媒は特に限定されず、アセトニトリルやジオキサン等を用いればよい。
前記一般式(Ia)で表される化合物の製造方法は特に限定されず、例えば前記一般式(II)で表される化合物をホルミル化することによって製造すればよい。
前記一般式(II)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式(III−1)で表される化合物と前記一般式(IV−1)で表される化合物とを反応させて環化することによって、良好な収率で製造することができる。
前記一般式(III−1)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式(III−2)で表される化合物のアミノ基と、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)とを反応させて、アミノ基を保護することによって製造すればよい。
前記一般式(IV−1)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式(IV−2)で表される化合物を、トリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを用いて反応させることによって高い収率で製造することができる。また、プロトン酸、ルイス酸、ヨウ素を用いた脱保護により反応させることによって製造することもできる。
前記一般式(IV−2)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式(IV−3)で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド(TPMCl)とを反応させることによって高い収率で製造することができる。
<化合物1の合成>
真空下で加熱乾燥したトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド(TPMCl)(4.54g、13.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)懸濁液(25mL)に、アルゴン雰囲気下、0℃で、1mol/Lのヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(13ml、13mmol)を15分かけて滴下して加えた。その後、反応混合物を0℃で2時間攪拌し(下記表1中の「調整条件」)、Wittig試薬を調整した。
6−ブロモピペロナール(1.52g、6.64mmol)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(25mL)を、アルゴン雰囲気下、0℃で、上記Wittig試薬に10分かけて滴下して加え、その反応混合物を0℃で0.5時間及び室温で2時間攪拌した(表1中の「反応条件」)。
得られた反応混合物に水(150mL)を加え、この水相から酢酸エチル(400mL)で抽出した。得られた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム(Na2SO4)(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100g、ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製し、白色の固体状の化合物1を1.95g得た(収率=100%)。
m.p. 45.0-47.0 ℃
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ :3.70 (1.65H, s), 3.76 (1.35H, s) , 5.51 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 5.94, 5.95 (2H, s x 2), 6.02 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.15 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 6.82 (0.55H, s), 6.85 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.99 (1H, s x 2)
Wittig試薬の調整に用いる塩基、溶媒、その調整条件と、6−ブロモピペロナールとWittig試薬との反応条件を下記表1に記載のように変えた以外は、上記実験例1−1と同様に反応を行った。化合物1の収率を下記表1に示す。尚、以下、表中の「r.t.」は室温を意味する。
<化合物2の合成>
化合物1(2.07g、8.05mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.38g、9.2mmol)の無水アセトニトリル溶液(80mL)に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)(1.02mL、8.05mmol)を加え、その混合物を室温で20分攪拌した。得られた反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)水溶液を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、無色透明の油状の化合物2を1.72g得た(収率=87.9%)。
m.p. 39.0-40.0 ℃
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 3.77 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.06 (1H, s), 9.71 (1H, t, J = 1.7Hz).
トリメチルシリルクロリド(TMSCl)を加えた後の反応条件を下記表2に記載のように変えた以外は、上記実験例2−1と同様に反応を行った。化合物2の収率を下記表2に示す。
<化合物4の合成>
ホモピペロニルアミン(化合物3)(499.6mg、3.02mmol)と炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.05g、12.5mmol)の混合物のメタノール溶液(5mL)に、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(1.5mL、6.53mmol)を加え、その混合物を室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)で精製し、白色の固体状の化合物4を685.9mg得た(収率=77.4%)。
m.p. 58.0-59.0 ℃
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 1.44 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.33 (2H, brd), 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68(1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8Hz).
反応条件を下記表3に記載のように変えた以外は、上記実験例3−1と同様に反応を行った。化合物4の収率を下記表3に示す。
<化合物5の合成>
化合物2(1.85g、7.60mmol)と化合物4(1.20g、4.10mmol)の混合物のジクロロメタン(CH2Cl2)(80mL)及びクロロホルム(CHCl3)(80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(BF3OEt2)(0.92mL、7.34mmol)を加え、その混合物を−78℃で1時間攪拌し、3時間かけて徐々に−10℃まで温めた。その後、反応混合物を−10℃で20時間攪拌した。得られた反応混合物に炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(100mL)を加え、この水相からクロロホルム(400mL)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、蒸発残渣にメタノール(10mL)、濃塩酸(5mL)、及び、水(10mL)を加えた。得られた反応混合物を1時間還流しながら、メタノールを除去した。得られた反応混合物に、ジオキサン(10mL)を加え、その混合物を1時間還流した。得られた反応混合物に、炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(200mL)を加え、この水相から酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣に1mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(20mL)を加え、その混合物を室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(200mL)に注ぎ、この水相から酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(200g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、淡黄色の固体状の化合物5を1.56g得た(収率=97.3%)。
m.p. 120.0-121.0℃., 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ :2.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 13.8Hz), 2.94(1H, td, J = 5.4, 12.6Hz), 3.20 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 13.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.0, 10.2Hz), 5.91 x 2 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, s).,13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 30.0, 39.9, 42.9, 55.5, 100.7, 101.7, 106.5, 108.8, 111.3, 112.9, 114.9, 128.2, 131.6, 131.7, 145.8, 145.9, 147.2, 147.3., LRMS (+APCI) m/z: 390 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 390.0334 (Calcd for C19H17O5NBr: 390.0335)., IR (KBr): cm-1: 3311.1, 2930.3, 2898.4, 1502.2, 1477.2, 1257.3, 1229.4, 1035.5, 931.4.
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加えた後の、温度・攪拌条件を下記表4に記載のように変えた以外は、上記実験例4−1と同様に反応を行った。化合物5の収率を下記表4に示す。
<化合物6の合成>
化合物5(3.78g、9.69mmol)のテトラヒドロフラン(THF)懸濁液(45mL)に、N−ホルミルサッカリン(2.72g、12.9mmol)を加え、その反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(150mL)に注ぎ、この水相から酢酸エチル(400mL)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色の固体状の化合物6を4.10g得た(収率100%%)。異性体比は3.2/1であった。
m.p. 140.5-141.5℃., 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ :2.71-3.66 (5.48H, m), 4.47 (0.76H, ddd, J = 2.4, 6.0, 13.2Hz), 4.72 (0.76H, dd, J = 3.6, 10.8Hz), 5.59 (0.24H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 5.93-5.98 (4H, m), 6.52 (0.76H, s), 6.55 (0.24H, s), 6.61 (0.76H, s), 6.64 (0.24H, s), 6.66 (0.24H, s), 6.81 (0.76H, s), 6.99 (0.24H, s), 7.04 (0.76H, s), 7.58 (0.76H, s), 8.03 (0.24H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ : 28.2, 34.4, 43.2, 60.0, 101.1, 101.9, 106.6, 108.7, 111.3, 112.9, 114.6, 127.2, 128.5, 129.4, 146.4, 147.0, 147.6, 147.8, 161.3 (isomer 1). 29.7, 40.2, 41.9, 51.2, 101.0, 101.7, 107.2, 108.5, 110.7, 112.7, 115.4, 126.2, 130.0, 146.7, 147.2, 147.3 (isomer 2)., LRMS (+APCI) m/z: 418 [M+H]+, HRMS(+APCI) m/z: 402.0284 (Calcd for C19H17O5NBr: 418.0285)., IR (KBr): cm-1: 2901.3, 2875.3, 1659.4, 1476.2, 1246.7, 1230.3, 1214.9, 1034.6, 936.2.
<化合物7の合成>
化合物6(10.3mg、0.0246mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(DTBMP)(58.3mg、0.284mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)(20μL、0.12mmol)を滴下して加えた。その後、反応混合物を24時間攪拌した(下記表5中の「反応条件1」)。減圧下で過剰な溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール(2mL)に溶解した。得られた溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(73.9mg、1.95mmol)を加え、その反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液を加え、この水相からクロロホルムで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(TLC)(3%メタノールのジクロロメタン溶液)にかけて、化合物7を5.3mg(収率=53.6%)、並びに、化合物6を1.4mg(収率=13.6%)及び下記に示す化合物8−isoを2.1mg(収率=26.4%)をそれぞれ精製して得た。
d.p. 198.0-199.0℃., 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 2.58 (1H, ddd, J = 1.2, 11.4, 16.8Hz), 2.61 (1H, td, J = 10.8, 3.6Hz), 2.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.8, 10.8, 15.6Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 10.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 16.8Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.05 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 29.5, 37.7, 51.1, 50.9, 52.9, 59.7, 100.9, 101.7, 105.6, 108.4, 110.9, 114.8, 118.3, 127.5, 127.6, 130.3, 143.1, 145.7, 146.1, 146.3., LRMS (+APCI) m/z: 402 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 402.0338 (Calcd for C19H17O4NBr: 402.335)., IR (KBr): cm-1: 2948.6, 2910.0, 2891.7, 2849.3, 2772.1, 2755.7, 1503.2, 1457.9, 1242.9, 1226.5, 1036.5.
添加剤、反応温度及び時間、反応溶媒を下記表5に記載のように変えた以外は、上記実験例6−1と同様に反応を行った。化合物7の収率を下記表5に示す。
<化合物8の合成>
化合物7(516.1mg、1.28mmol)、10%パラジウム炭素(Pd−C)(281.6mg)、及び、トリエチルアミン(Et3N)(1.7mL、16.9mmol)のメタノール−クロロホルム懸濁液(44mL)を、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応混合物の沈殿物をセライトでクロロホルム(200mL)とメタノール(150mL)で溶出しながら濾去し、濾液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(70mL)及び酢酸エチル(200mL)に分けて、有機相を硫酸ナトリウム(15g)で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮して、黄色の固体状の化合物8を424.2mg得た(収率>99%)。
d.p. 203.0-205.0 ℃., 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 11.4, 15.6Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.23 (1H, dd, 3.6, 16.2Hz), 3.54 (1H, d, 15.0Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.92 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.73 (1H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 29.6, 36.5, 51.2, 52.9, 59.8, 100.8, 101.0, 105.5, 106.8, 108.4, 116.8, 121.0, 127.8, 128.5, 130.7, 143.3, 145.0, 146.0, 146.2. LRMS (+APCI) m/z: 324 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 324.1221 (Calcd for C19H18O4N: 324.1230)., IR (KBr): cm-1: 2911.9, 2799.1, 2747.1, 1499.3, 1485.8, 1458.8, 1264.1, 1246.7, 1226.5, 1038.4.
<コプチシン塩化物(化合物9)の合成>
化合物8(25.0mg、77.3μmol)と、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)(87.4mg、0.385mmol)の混合物の無水アセトニトリル(MeCN)溶液(2.5mL)を、アルゴン雰囲気下、2時間還流した。
得られた反応混合物をメタノール(5mL)に溶解し、得られた溶液をセライト(0.93g)に吸収させた。得られたセライト混合物を、NH−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー(50g、クロロホルム→メタノールのみ)で精製した。メタノール分画をメンブレンフィルター(PTFE、0.5μM)で濾過し、コプチシンの水酸化物塩を得た。得られた水酸化物塩をメタノールに溶解し、1mol/Lの塩酸/酢酸エチルで処理し、黄色の固体状のコプチシン塩化物(化合物9)を得た。得られたコプチシン塩化物を、減圧下で乾燥した(60℃、1.4×100hPa、1h)。収量は31.4mg(収率=100%)であった。
d.p. 286℃.,1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ: 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.88 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.18 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.96 (1H, s)., 13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 26.2, 55.0, 102.0, 104.4, 105.2, 108.3, 111.5, 120.4, 120.8, 120.9, 121.6, 130.5, 132.2, 136.7, 143.7, 144.4, 147.0, 147.6, 149.7., LRMS (+APCI) m/z: 320 [M-Cl]+, HRMS (+APCI) m/z: 320.0919 (Calcd for C19H14O4N: 320.0917), IR (KBr): cm-1: 338.3, 3036.3, 2911.9, 1619.9, 1605.4, 1506.1, 1364.3, 1323.8, 1056.8, 1036.5.
添加剤、反応時間、及び、反応溶媒を下記表6に記載のように変えた以外は、上記実験例8−1と同様に反応を行った。化合物9の収率を下記表6に示す。
Claims (12)
- 下記一般式(I)で表されるベルベリン型アルカロイドの製造方法であって、
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて下記一般式(Ia)で表される化合物を分子内環化反応させて得られる下記一般式(Ia’)で表される化合物を還元剤を用いて還元して、下記一般式(Ib)で表される化合物を合成する工程、
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ib)で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式(Ic)で表される化合物を合成する工程、
(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ic)で表される化合物を、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。 - 前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応を、15℃〜50℃で行う請求項1記載の製造方法。
- 前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応の反応溶媒として、ジクロロメタンを用いる請求項1または2記載の製造方法。
- 前記一般式(Ia’)で表される化合物の還元に用いる前記還元剤が、ヒドリド還元に用いられる還元剤である請求項1〜3のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化に用いる前記キノン系酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンである請求項1〜4のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記芳香環化する工程の後に、芳香環化した化合物を塩酸で処理する請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記一般式(I)で表される化合物が、ベルベリン、パルマチン及びコプチシンからなる群から選ばれるベルベリン型アルカロイドである請求項1〜11のいずれか一項記載の製造方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016180600A JP6733449B2 (ja) | 2016-09-15 | 2016-09-15 | ベルベリン型アルカロイドの製造方法 |
TW106131741A TWI746639B (zh) | 2016-09-15 | 2017-09-15 | 小蘗鹼型生物鹼之製造方法 |
CN201710840528.3A CN107827898B (zh) | 2016-09-15 | 2017-09-15 | 小檗碱型生物碱的制造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016180600A JP6733449B2 (ja) | 2016-09-15 | 2016-09-15 | ベルベリン型アルカロイドの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018043951A true JP2018043951A (ja) | 2018-03-22 |
JP6733449B2 JP6733449B2 (ja) | 2020-07-29 |
Family
ID=61643373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016180600A Active JP6733449B2 (ja) | 2016-09-15 | 2016-09-15 | ベルベリン型アルカロイドの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6733449B2 (ja) |
CN (1) | CN107827898B (ja) |
TW (1) | TWI746639B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112920119B (zh) * | 2021-03-01 | 2023-05-23 | 中国药科大学 | 阿朴菲类生物碱的制备方法 |
WO2023139163A1 (en) * | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1045785A (zh) * | 1989-03-21 | 1990-10-03 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 有治疗心血管疾病作用的异喹啉、喹唑酮和原小檗碱衍生物合成 |
CN100528872C (zh) * | 2006-07-26 | 2009-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途 |
CA2738591C (en) * | 2008-09-30 | 2017-09-12 | Christopher W. Grote | Berberine compounds and processes for the preparation of berberine compounds |
US8710071B2 (en) * | 2008-12-23 | 2014-04-29 | Cvi Pharmaceuticals Limited | Compounds, compositions and methods for reducing lipid levels |
US20110009628A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Haiyan Liu | Compounds and Compositions for Modulating Lipid Levels and Methods of Preparing Same |
MX2016003240A (es) * | 2013-10-04 | 2016-06-07 | Mallinckrodt Llc | Berbinas sustituidas y su sintesis. |
-
2016
- 2016-09-15 JP JP2016180600A patent/JP6733449B2/ja active Active
-
2017
- 2017-09-15 TW TW106131741A patent/TWI746639B/zh active
- 2017-09-15 CN CN201710840528.3A patent/CN107827898B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107827898B (zh) | 2021-09-14 |
TW201813968A (zh) | 2018-04-16 |
CN107827898A (zh) | 2018-03-23 |
JP6733449B2 (ja) | 2020-07-29 |
TWI746639B (zh) | 2021-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liu et al. | Oxidative dearomatization/intramolecular Diels–Alder cycloaddition cascade for the syntheses of (±)-atisine and (±)-isoazitine | |
Martin et al. | Intramolecular [4+ 2] cycloadditions as a general strategy for alkaloid synthesis. A novel formal synthesis of lycorine | |
JP6733449B2 (ja) | ベルベリン型アルカロイドの製造方法 | |
Kuehne et al. | Three routes to the critical C16'-C14'parf relative stereochemistry of vinblastine. Syntheses of 20'-desethyl-20'-deoxyvinblastine, and 20'-desethyl-20'-deoxyvincovaline | |
Mukai et al. | Diastereocomplementary construction of optically active bicyclo [4.3. 0] nonenone skeleton based on Pauson-Khand reaction | |
JPS5995231A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
CN115197058B (zh) | 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法 | |
CN101522679B (zh) | 氟化长春碱衍生物、其制备和其作为长春花二聚生物碱前体的用途 | |
CN115785096A (zh) | 高选择性合成吡唑啉酮螺二氢喹啉或吡唑啉酮螺吲哚啉类化合物的方法 | |
CN103012422A (zh) | 一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用 | |
KR100957600B1 (ko) | 실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신의 합성 방법 | |
TWI674265B (zh) | 片螺素及其衍生物之製造方法 | |
CN109912521B (zh) | 一种一步合成烯基取代的1,2,3-三氮唑衍生物的方法 | |
Reynaud et al. | Synthesis of spherical polyols from itaconic acid | |
CN110759922B (zh) | 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
CN114773245B (zh) | 一种三氟甲基硒醚的制备方法 | |
CN111393258B (zh) | 一种合成四氢萘-2-醇衍生物类化合物的方法 | |
Grosu et al. | Synthesis and stereochemistry of some new brominated spiro 1, 3-dioxanes | |
CN112441921B (zh) | 一种铱光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法 | |
Ohba et al. | Synthesis of Na-Demethyl-20-deethylsuaveoline, the Structure Proposed for Sellowline | |
Wang et al. | Concise synthesis of benzoindolizidine derivatives and bioactivity evaluation | |
CN107445879B (zh) | 拉曲替尼中间体的制备方法 | |
CN115838371A (zh) | 一种茚并吡唑类化合物的合成方法 | |
JPS58110536A (ja) | ナフタセンキノン誘導体 | |
Khatri | Synthesis of complex ortho-allyliodoarenes via reductive iodonio-Claisen rearrangement and total synthesis of antitumor antibiotic derhodinosylurdamycin A |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190711 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200528 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200622 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6733449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |