TW201813968A - 小蘗鹼型生物鹼之製造方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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Abstract

[課題] 提供可有效率地製造小蘗鹼型生物鹼的小蘗鹼型生物鹼之製造方法。 　　[解決方案] 一種製造方法，其特徵在於，包含如下步驟：使用三氟甲磺酸酐與2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，將特定的化合物分子內環化反應後進行還原後，然後進行脫溴化，使用醌系氧化劑進行芳香環化。

Description

小蘗鹼型生物鹼之製造方法
[0001] 本發明係關於小蘗鹼型生物鹼之製造方法，詳細而言，係關於可有效率地製造小蘗鹼型生物鹼的小蘗鹼型生物鹼之製造方法。
[0002] 小蘗鹼型生物鹼類（主要為小蘗鹼（berberine）、黃藤素（palmatine）、唐松草酚定（thalifendine）、藥根鹼（jateorrhizine）、小蘗紅鹼（berberrubine）、黄連鹼（coptisine）、去亞甲基小蘗鹼（demethylene-berberine））作為含有黃連成分而已知，具有強力的抗菌作用、抗炎症作用等令人感興趣的藥理作用。 　　[0003] 小蘗鹼型生物鹼類在品質管理上亦為重要的成分。特別是小蘗鹼、黃藤素及黃連鹼的氯化物在「黃連（Coptis）」或「黃柏」（Phellodendron amurense）等生藥或黃連解毒湯等處方提取物中的確認試驗、定量試驗（亦作為分離度標記物而包含）等用途中作為標準品而被廣泛使用。 　　[0004] 另一方面，著眼於小蘗鹼型生物鹼類的製備方法時，小蘗鹼作為市售試劑而可容易購入，但對於包含作為品質管理上重要的成分之一的黃連鹼氯化物的其他小蘗鹼型生物鹼類，現狀是尚未發現有效的製造方法。例如，黃連鹼氯化物以往從黃連提取、分離、純化而製造，但需要長時間的操作，另外，難以純化，無法有效率且廉價地確保。另外，非專利文獻1中記載，以2,3-二甲氧基苯甲醛為起始材料而合成黃連鹼氯化物的方法，但最終步驟的產率低至23.4%，因此總產率僅為10%左右，另外，最終步驟中生成大量的類似化合物，因此認為難以進行目標黃連鹼氯化物的分離純化。非專利文獻2中亦記載了小蘗鹼型生物鹼的合成方法，但如後述，從步驟數或產率的觀點出發，為非效率的合成方法。另外，還嘗試了由從黃柏大量得到黃連鹼氯化物的小蘗鹼進行轉化，但無法確立有效的合成法。 [先前技術文獻] [非專利文獻] 　　[0005] 　　[非專利文獻1] S. Chen, et al., Chinese Journal of Synthetic Chemistry 17, 4, 512-513 (2009) 　　[非專利文獻2] R. RAJARAMAN et al., Indian Jounal of Chemistry, vol. 15B, pp.876-879 (1977)
[發明所欲解決的問題] 　　[0006] 因此，本發明的目的在於，提供可有效率地製造小蘗鹼型生物鹼的小蘗鹼型生物鹼之製造方法。 [用以解决問題之手段] 　　[0007] 本發明人對上述問題進行了深入研究，結果發現：將特定的化合物分子內環化時，經由使用三氟甲磺酸酐與2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以進行選擇性高的分子內環化，另外，將特定的化合物芳香環化時，藉由使用醌系氧化劑，由此可以進行效率高的芳香環化，從而可以解決前述課題，至此完成了本發明。 　　[0008] 本發明的小蘗鹼型生物鹼之製造方法為下述的[1]~[12]。 　　[0009] [1] 一種以下述通式（I）所示的小蘗鹼型生物鹼之製造方法，其特徵在於，包含如下步驟： 　　使用還原劑，將下述通式（Ia’）所表示的化合物還原，合成下述通式（Ib）所表示的化合物的步驟， 　　將以前述通式（Ib）所表示的化合物脫溴化，合成以下述通式（Ic）所示的化合物的步驟，和 　　使用醌系氧化劑，將前述通式（Ic）所表示的化合物芳香環化的步驟，（式（I）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基） 　　以下述通式（Ia’）所表示的化合物為使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，使以下述通式（Ia）所表示的化合物進行分子內環化反應而得到的；（式（Ia）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）（式（Ia’）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）（式（Ib）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）（式（Ic）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0010] [2] 如[1]之製造方法，其中，以15℃~50℃進行以前述通式（Ia）所表示的化合物的分子內環化反應。 　　[0011] [3] 如[1]或[2]之製造方法，其中，作為以前述通式（Ia）所表示的化合物的分子內環化反應的反應溶劑，使用二氯甲烷。 　　[0012] [4] 如[1]~[3]中任一項之製造方法，其中，以前述通式（Ia’）所表示的化合物的還原中使用的前述還原劑為氫化物還原(hydride reduction)中使用的還原劑。 　　[0013] [5] 如[1]~[4]中任一項之製造方法，其中，以前述通式（Ic）所表示的化合物的芳香環化中使用的前述醌系氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌。 　　[0014] [6] 如[1]~[5]中任一項之製造方法，其中，在前述芳香環化的步驟後，用鹽酸對經芳香環化的化合物進行處理。 　　[0015] [7] 如[1]~[6]中任一項之製造方法，其包含如下步驟：使用N-甲醯基糖精將下述通式（II）所表示的化合物甲醯化而合成以前述通式（Ia）所示表的化合物，（式（II）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0016] [8] 如[7]之製造方法，其中，包含如下步驟：使以下述通式（III-1）所表示的化合物與下述通式（IV-1）所表示的化合物反應而合成以前述通式（II）所表示的化合物，（式（III-1）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，Boc表示源自二碳酸二叔丁酯的保護基）。（式（IV-1）中，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0017] [9] 如[8]之製造方法，其包含如下步驟：使以下述通式（III-2）所表示的化合物與二碳酸二叔丁酯反應而合成以前述通式（III-1）所表示的化合物，（式（III-2）中，R1 和R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0018] [10] 如[8]之製造方法，其包含如下步驟：使用以下述通式（IV-2）所表示的化合物、三甲基氯矽烷與碘化鈉合成以前述通式（IV-1）所表示的化合物。（式（IV-2）中，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0019] [11] 如[10]之製造方法，其包含如下步驟：使以下述通式（IV-3）所表示的化合物與甲氧基甲基三苯基氯化膦反應而合成以前述通式（IV-2）所表示的化合物，（式（IV-3）中，R3 和R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基）。 　　[0020] [12] 如[1]~[11]中任一項之製造方法，其中，以前述通式（I）所示的化合物為選自由小蘗鹼、黃藤素及黃連鹼所成之群中之小蘗鹼型生物鹼。 [發明的效果] 　　[0021] 依據本發明，可以提供可有效率地製造小蘗鹼型生物鹼的小蘗鹼型生物鹼之製造方法。
[用以實施本發明之最佳形態] 　　[0023] 本發明中，對於以上述通式（Ia）所表示的化合物，經由使用三氟甲磺酸酐與2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以進行選擇性高的分子內環化，藉由以高產率合成以上述通式（Ib）所表示的化合物，可有效率地製造小蘗鹼型生物鹼。又，上述非專利文獻2中記載了，使用溴化氧磷（POBr3），將以上述通式（Ia）所表示的化合物分子內環化，來合成以上述通式（Ib）所表示的化合物，但該步驟中的目標物的產率為20%左右，且選擇性極低，不適於小蘗鹼型生物鹼的合成。 　　[0024] 另外，本發明中，對於以上述通式（Ic）所表示的化合物，經由使用醌系氧化劑，較佳2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌，可進行高效率的芳香環化，由此可以有效率地製造小蘗鹼型生物鹼。 　　[0025] 以上述通式（Ia）所表示的化合物可以以後述那般的合成方法高產率地製造。又，上述非專利文獻2中亦記載了以上述通式（Ia）所表示的化合物的合成方法，但卻是由2種化合物經過4個步驟的非效率的合成方法，缺乏實用性。如果為後述那般的合成方法，則可以由2種化合物以2個步驟合成以上述通式（Ia）所表示的化合物，特別是甲醯化中使用N-甲醯基糖精可以定量地得到以上述通式（Ia）所表示的化合物。 　　[0026] 作為使用了本發明的製造方法的小蘗鹼型生物鹼的全合成的具體例，可以舉出圖1所示的黃連鹼氯化物的全合成，但本發明不限定於此。依據圖1所示的黃連鹼氯化物的全合成，總產率高，另外，反應條件緩和，因此，安全性亦高。另外，依據前述全合成，最終步驟中黃連鹼的產率非常高，純化亦變得容易。 　　[0027] 以下，對本發明的實施方式進行詳細說明。 　　[0028] ＜以通式（Ia）所表示的化合物的分子內環化＞ 　　作為最終產物的小蘗鹼型生物鹼不具有Br基，但為了以高產率製造以前述通式（Ic）所表示的化合物，重要的是，使用三氟甲磺酸酐與2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，將在特定的位置導入有Br基的以前述通式（Ia）所表示的化合物分子內環化，將所得之以前述通式（Ia’）所表示的化合物還原而合成以前述通式（Ib）所表示的化合物後進行脫溴化。 　　[0029] 前述分子內環化反應較佳以12℃以上進行，也可以室溫進行。更佳為15℃以上、進一步較佳為15~50℃、特別較佳為20~45℃。另外，反應時間較佳為20~28小時。 　　又，本說明書中室溫為15℃~30℃，較佳為20℃~25℃之間的溫度。以下亦相同。 　　[0030] 從可以得到更高的產率的方面出發，前述分子內環化反應的反應溶劑較佳使用氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷，特別較佳使用二氯甲烷。 　　[0031] 前述分子內環化反應後的還原中使用的還原劑沒有特別限定，例如較佳使用硼氫化鈉（NaBH4 ）、氫化鋁鋰（LiAlH4 ）、氰基硼氫化鈉（NaBH3 CN）等氫化物還原(hydride reduction)中使用的還原劑，特別佳硼氫化鈉。 　　[0032] 前述還原的反應溫度沒有特別限制，較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為1~4小時、更佳為1.5~2小時。 　　[0033] ＜以通式（Ib）所表示的化合物的脫溴化＞ 　　以前述通式（Ib）所表示的化合物的脫溴化沒有特別限定，可應用公知常用的脫溴化的方法。例如可以使用鈀碳（Pd-C）等公知常用的還原劑進行脫溴化。 　　[0034] 前述脫溴化的反應溫度沒有特別限制，較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為12小時~24小時。 　　[0035] ＜以通式（Ic）所表示的化合物的芳香環化＞ 　　以前述通式（Ic）所示的化合物的芳香環化除使用醌系氧化劑之外，沒有特別限定，可應用公知常用的氧化條件。作為醌系氧化劑，較佳使用2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌（DDQ），無需嚴格的無水條件而可以簡便的操作得到目標物同時，可以達成高的產率。反應溶劑沒有特別限定，可以使用乙腈或二氧雜環己烷等。 　　[0036] 前述芳香環化的反應溫度沒有特別限制，較佳以75~85℃進行反應。另外，反應時間較佳為1.5~2.5小時。 　　[0037] 在前述芳香環化後，用鹽酸進行處理，由此可以容易得到小蘗鹼型生物鹼。 　　[0038] 利用前述鹽酸的處理的反應溫度沒有特別限制，較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為0.5~2.0小時。 　　[0039] ＜以通式（Ia）所表示的化合物之製造方法＞ 　　以前述通式（Ia）所表示的化合物之製造方法沒有特別限定，例如可以經由將以前述通式（II）所示的化合物甲醯化而製造。 　　[0040] 作為前述甲醯化，可使用公知常用的方法，例如經由使用N-甲醯基糖精，由此可以良好的產率製造以前述通式（Ia）所表示的化合物。 　　[0041] 前述甲醯化的反應溫度沒有特別限制，較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為5~30分鐘。 　　[0042] ＜以通式（II）所表示的化合物之製造方法＞ 　　以前述通式（II）所表示的化合物之製造方法沒有特別限定，經由使以前述通式（III-1）所表示的化合物與以前述通式（IV-1）所表示的化合物反應並環化，由此可以良好的產率製造。 　　[0043] 前述2個化合物的反應條件没有特别限定，例如可以在二氯甲烷/氯仿的混合溶劑中滴加三氟化硼・二乙醚錯合物（BF3 OEt2 ）。反應溫度沒有特別限制，較佳在-78℃~-10℃下進行反應。另外，反應時間較佳為3~25小時。 　　[0044] 另外，前述2個化合物的反應在反應結束時以環化產物的形式可生成Boc體與脫Boc體這兩者，因此，為了使脫保護完結，例如較佳在反應後用酸進行處理。 　　[0045] ＜以通式（III-1）所表示的化合物之製造方法＞ 　　前述通式（III-1）所表示的化合物之製造方法沒有特別限定，可使以前述通式（III-2）所表示的化合物的胺基與二碳酸二叔丁酯（Boc2 O）反應而保護胺基來製造。 　　[0046] 前述反應可使用用於以二碳酸二叔丁酯保護胺基的公知常用的方法。反應溫度沒有特別限制，較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為6~24小時。 　　[0047] ＜以通式（IV-1）所表示的化合物之製造方法＞ 　　以前述通式（IV-1）所表示的化合物的製造方法沒有特別限定，使用三甲基氯矽烷與碘化鈉，使以下述通式（IV-2）所表示的化合物反應，由此可以高產率製造。另外，也可以經由使用質子酸、路易士酸、碘的脫保護使其反應來製造。 　　[0048] 前述反應的條件沒有特別限定，例如、較佳在室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為1~20分鐘。 　　[0049] ＜以通式（IV-2）所表示的化合物之製造方法＞ 　　以前述通式（IV-2）所表示的化合物之製造方法沒有特別限定，經由使以下述通式（IV-3）所表示的化合物與甲氧基甲基三苯基氯化膦（TPMCl）反應，由此可以以高產率製造。 　　[0050] 前述反應沒有特別限定，經由將作為Wittig試劑使用的甲氧基甲基三苯基氯化膦充分加熱並真空乾燥同時，使Wittig試劑的製備時間延長，由此可以進一步改善產率。另外，Wittig試劑的調備中使用的鹼沒有特別限定，例如可以使用六甲基二矽氮烷鈉（NaHMDS）、叔丁醇鉀（t-BuOK）、鋰雙（三甲基甲矽烷基）醯胺（LiHMDS）等，其中較佳六甲基二矽氮烷鈉。反應溶劑沒有特別限定，從可以得到更高的產率的方面出發，較佳四氫呋喃。 　　[0051] 前述反應的條件沒有特別限定，例如較佳在0℃~室溫下進行反應。另外，反應時間較佳為1.5~2.5小時。 [實施例] 　　[0052] 以下，以圖1所示的步驟，將6-溴胡椒醛和化合物3（高胡椒乙胺）作為起始物質來合成黃連鹼氯化物。 　　[0053] [實驗例1-1] ＜化合物1之合成＞向在真空下經加熱乾燥的甲氧基甲基三苯基氯化膦（TPMCl）（4.54g、13.2mmol）的無水四氫呋喃（THF）懸浮液（25mL）中，在氬氣氣氛下、在0℃下用15分鐘以滴加的形式加入1mol/L的六甲基二矽氮烷鈉（NaHMDS）的四氫呋喃（THF）溶液（13ml、13mmol）。之後，將反應混合物在0℃下進行2小時攪拌（下述表1中的「製備條件」），調備Wittig試劑。 　　在氬氣氣氛下、在0℃下，將6-溴胡椒醛（1.52g、6.64mmol）的四氫呋喃（THF）溶液（25mL）用10分鐘以滴加的形式加入至上述Wittig試劑，將該反應混合物在0℃下攪拌0.5小時及在室溫下攪拌2小時（表1中的「反應條件」）。 　　向所得反應混合物中加入水（150mL），用乙酸乙酯（400mL）從該水相中萃取。將所得有機相用鹽水清洗，用硫酸鈉（Na2 SO4 ）（20g）乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，將殘渣用矽膠色譜法（100g、己烷/乙酸乙酯=30/1）純化，得到白色的固體狀的化合物1 為1.95g（產率=100%）。 　　[0054] 所得化合物1的資料如下述。 　　m.p. 45.0-47.0℃1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ :3.70 (1.65H, s), 3.76 (1.35H, s) , 5.51 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 5.94, 5.95 (2H, s x 2), 6.02 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.15 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 6.82 (0.55H, s), 6.85 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.99 (1H, s x 2)。 　　[0055] [實驗例1-2~1-8] 　　將Wittig試劑的製備中使用的鹼、溶劑、其製備條件，與6-溴胡椒醛與Wittig試劑的反應條件如下述表1中所記載那般變更，除此之外，與上述實驗例1-1同樣地進行反應。將化合物1的產率示於下述表1。又，以下，表中的「r.t.」係指室溫。 　　[0056]a）分別使用1.25-1.5莫耳當量的TPMCl（甲氧基甲基三苯基氯化膦）及鹼。 b）分別使用2.0-3.0莫耳當量的TPMCl及鹼。 　　[0057] [實驗力2-1] ＜化合物2之合成＞在氬氣氣氛下、在室溫下，向化合物1（2.07g、8.05mmol）及碘化鈉（1.38g、9.2mmol）的無水乙腈溶液（80mL）中，加入三甲基氯矽烷（TMSCl）（1.02mL、8.05mmol），將該混合物以室溫攪拌20分鐘。在所得反應混合物中加入硫代硫酸鈉（Na2 S2 O3 ）水溶液，用乙酸乙酯從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，將殘渣用矽膠色譜法（己烷/乙酸乙酯=10/1）純化，得到無色透明的油狀的化合物2為1.72g（產率=87.9%）。 　　[0058] 所得化合物2的資料如下述。 　　m.p. 39.0-40.0℃1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ: 3.77 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.06 (1H, s), 9.71 (1H, t, J = 1.7Hz)。 　　[0059] [實驗例2-2] 　　將加入三甲基氯矽烷（TMSCl）後的反應條件如下述表2中記載那樣變更，除此之外，與上述實驗例2-1同樣地進行反應。將化合物2的產率示於下述表2。 　　[0060][0061] [實驗例3-1] ＜化合物4的合成＞在室溫下，向高胡椒乙胺（化合物3）（499.6mg、3.02mmol）與碳酸氫鈉（NaHCO3 ）（1.05g、12.5mmol）的混合物的甲醇溶液（5mL）中，加入二碳酸二叔丁酯（Boc2 O）（1.5mL、6.53mmol），將該混合物在室溫下攪拌18小時。在所得反應混合物中加入水，用乙酸乙酯從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，將殘渣用矽膠色譜法（己烷/乙酸乙酯=20/1→10/1）純化，得到白色的固體狀的化合物4為685.9mg（產率=77.4%）。 　　[0062] 所得化合物4的資料如下述。 　　m.p. 58.0-59.0℃1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ: 1.44 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.33 (2H, brd), 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68(1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8Hz)。 　　[0063] [實驗例3-2] 　　將反應條件如下述表3中所記載那樣變更，除此之外，與上述實驗例3-1同樣地進行反應。將化合物4的產率示於下述表3。 　　[0064]*N,N-二異丙基乙基胺 **4-二甲基胺基吡啶 　　[0065] [實驗例4-1] ＜化合物5之合成＞在氬氣氣氛下、在-78℃下，向化合物2（1.85g、7.60mmol）與化合物4（1.20g、4.10mmol）的混合物的二氯甲烷（CH2 Cl2 ）（80mL）及氯仿（CHCl3 ）（80mL）溶液中，加入三氟化硼・二乙醚錯合物（BF3 OEt2 ）（0.92mL、7.34mmol），將該混合物在-78℃下攪拌1小時，用3小時緩慢預熱至-10℃。之后，將反應混合物在-10℃下攪拌20小时。在所得反應混合物中加入碳酸氫鈉（NaHCO3 ）水溶液（100mL），用氯仿（400mL）從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉（20g）乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，在蒸發殘渣中加入甲醇（10mL）、濃鹽酸（5mL）及水（10mL）。邊將所得反應混合物迴流1小時邊去除甲醇。在所得反應混合物中加入二氧雜環己烷(Dioxane)（10mL），將該混合物迴流1小時。在所得反應混合物中加入碳酸鈉（Na2 CO3 ）水溶液（200mL），用乙酸乙酯（100mL×3）從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉（20g）乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，在殘渣中加入1mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液（20mL），將該混合物在室溫下攪拌18小時。將所得反應混合物注入至飽和碳酸鈉（Na2 CO3 ）水溶液（200mL），用乙酸乙酯（100mL×3）從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉（20g）乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，將殘渣用矽膠色譜法（200g、氯仿→氯仿/甲醇=20/1）純化，得到淡黃色的固體狀的化合物5 1.56g（產率=97.3%）。 　　[0066] 所得化合物5的資料如下述。 　　m.p. 120.0-121.0℃.,1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ :2.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 13.8Hz), 2.94(1H, td, J = 5.4, 12.6Hz), 3.20 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 13.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.0, 10.2Hz), 5.91 x 2 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, s).,13 C-NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ: 30.0, 39.9, 42.9, 55.5, 100.7, 101.7, 106.5, 108.8, 111.3, 112.9, 114.9, 128.2, 131.6, 131.7, 145.8, 145.9, 147.2, 147.3., LRMS (+APCI) m/z: 390 [M+H]+ , HRMS (+APCI) m/z: 390.0334 (對應於C19 H17 O5 NBr: 390.0335)., IR (KBr): cm-1 : 3311.1, 2930.3, 2898.4, 1502.2, 1477.2, 1257.3, 1229.4, 1035.5, 931.4。 　　[0067] [實驗例4-2~實驗例4-3] 　　將加入三氟化硼・二乙醚錯合物後的、溫度・攪拌條件如下述表4中所記載那樣變更更，除此之外，與上述實驗例4-1同樣地進行反應。將化合物5的產率示於下述表4。 　　[0068][0069] [實驗例5] ＜化合物6之合成＞向化合物5（3.78g、9.69mmol）之四氫呋喃（THF）懸浮液（45mL）中加入N-甲醯基糖精（2.72g、12.9mmol），將該反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將所得反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉（NaHCO3 ）水溶液（150mL），用乙酸乙酯（400mL）從該水相萃取。將所得有機相用硫酸鈉（20g）乾燥。在減壓下去除有機溶劑，得到淡黃色的固體狀的化合物6為4.10g（產率100%）。異構體比為3.2/1。 　　[0070] 所得化合物6的資料如下述。 　　m.p. 140.5-141.5℃.,1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ :2.71-3.66 (5.48H, m), 4.47 (0.76H, ddd, J = 2.4, 6.0, 13.2Hz), 4.72 (0.76H, dd, J = 3.6, 10.8Hz), 5.59 (0.24H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 5.93-5.98 (4H, m), 6.52 (0.76H, s), 6.55 (0.24H, s), 6.61 (0.76H, s), 6.64 (0.24H, s), 6.66 (0.24H, s), 6.81 (0.76H, s), 6.99 (0.24H, s), 7.04 (0.76H, s), 7.58 (0.76H, s), 8.03 (0.24H, s).,13 C-NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ : 28.2, 34.4, 43.2, 60.0, 101.1, 101.9, 106.6, 108.7, 111.3, 112.9, 114.6, 127.2, 128.5, 129.4, 146.4, 147.0, 147.6, 147.8, 161.3 (異構體 1). 29.7, 40.2, 41.9, 51.2, 101.0, 101.7, 107.2, 108.5, 110.7, 112.7, 115.4, 126.2, 130.0, 146.7, 147.2, 147.3 (異構體 2)., LRMS (+APCI) m/z: 418 [M+H]+ , HRMS(+APCI) m/z: 402.0284 (對應於C19 H17 O5 NBr: 418.0285)., IR (KBr): cm-1 : 2901.3, 2875.3, 1659.4, 1476.2, 1246.7, 1230.3, 1214.9, 1034.6, 936.2。 　　[0071] [實驗例6-1] ＜化合物7之合成＞在0℃下，化合物6（10.3mg、0.0246mmol）及2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）（58.3mg、0.284mmol）的二氯甲烷溶液（1.0mL）中，以滴加的形式加入三氟甲磺酸酐（Tf2 O）（20μL、0.12mmol）。之後，將反應混合物攪拌24小時（下述表5中的「反應條件1」）。在減壓下使過剩的溶劑蒸發後，將殘渣溶解於甲醇（2mL）。在0℃下，在所得溶液中加入硼氫化鈉（NaBH4 ）（73.9mg、1.95mmol），將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。在所得反應混合物中加入飽和碳酸鈉（Na2 CO3 ）水溶液，用氯仿從該水相萃取。得將所得有機相用硫酸鈉乾燥。在減壓下使有機溶劑蒸發後，將殘渣供於製備薄層色譜法(preparative thin-layer chromatography)（TLC）（3%甲醇的二氯甲烷溶液），將化合物7 5.3mg（產率=53.6%）、以及化合物6 1.4mg（產率=13.6%）及下述所表示的化合物8-異構體 2.1mg（產率=26.4%）分別純化而得到。 　　[0072] 所得化合物7的資料如下述。 　　d.p. 198.0-199.0℃.,1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ: 2.58 (1H, ddd, J = 1.2, 11.4, 16.8Hz), 2.61 (1H, td, J = 10.8, 3.6Hz), 2.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.8, 10.8, 15.6Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 10.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 16.8Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.05 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, s).,13 C-NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ: 29.5, 37.7, 51.1, 50.9, 52.9, 59.7, 100.9, 101.7, 105.6, 108.4, 110.9, 114.8, 118.3, 127.5, 127.6, 130.3, 143.1, 145.7, 146.1, 146.3., LRMS (+APCI) m/z: 402 [M+H]+ , HRMS (+APCI) m/z: 402.0338 (對應於C19 H17 O4 NBr: 402.335)., IR (KBr): cm-1 : 2948.6, 2910.0, 2891.7, 2849.3, 2772.1, 2755.7, 1503.2, 1457.9, 1242.9, 1226.5, 1036.5。 　　[0073] [實驗例6-2~6-12] 　　將添加劑、反應溫度及時間、反應溶劑如下述表5中所記載那樣變更，除此之外，與上述實驗例6-1同樣地進行反應。將化合物7的產率示於下述表5。 　　[0074]]#產率用1 H-NMR計算 *密閉的管內 　　[0075][0076] [實驗例7] ＜化合物8的合成＞在氫氣氛下、在室溫下將合物7（516.1mg、1.28mmol）、10%鈀碳（Pd-C）（281.6mg）及三乙胺（Et3 N）（1.7mL、16.9mmol）的甲醇-氯仿懸浮液（44mL）攪拌24小時。邊將反應混合物的沉澱物用氯仿（200mL）與甲醇（150mL）溶出邊用矽藻土濾去，將濾液減壓濃縮，分為飽和碳酸鈉（Na2 CO3 ）水溶液（70mL）及乙酸乙酯（200mL），將有機相用硫酸鈉（15g）乾燥。將硫酸鈉濾去後，將濾液減壓濃縮，得到黃色的固體狀的化合物8為 424.2mg（產率＞99%）。 　　[0077] 所得化合物的資料如下述。 　　d.p. 203.0-205.0 ℃.,1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz) δ: 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 11.4, 15.6Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.23 (1H, dd, 3.6, 16.2Hz), 3.54 (1H, d, 15.0Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.92 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.73 (1H, s).,13 C-NMR (CDCl3 , 150 MHz) δ: 29.6, 36.5, 51.2, 52.9, 59.8, 100.8, 101.0, 105.5, 106.8, 108.4, 116.8, 121.0, 127.8, 128.5, 130.7, 143.3, 145.0, 146.0, 146.2. LRMS (+APCI) m/z: 324 [M+H]+ , HRMS (+APCI) m/z: 324.1221 (對應於C19 H18 O4 N: 324.1230)., IR (KBr): cm-1 : 2911.9, 2799.1, 2747.1, 1499.3, 1485.8, 1458.8, 1264.1, 1246.7, 1226.5, 1038.4。 　　[0078] [實驗例8-1] ＜黃連鹼氯化物（化合物9）之合成＞將化合物8（25.0mg、77.3μmol）與2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌（DDQ）（87.4mg、0.385mmol）的混合物的無水乙腈（MeCN）溶液（2.5mL）在氬氣氣氛下迴流2小時。 　　將所得反應混合物溶解於甲醇（5mL），使所得溶液吸收於矽藻土（0.93g）。將所得矽藻土混合物用NH-矽膠以色譜法（50g、氯仿→僅甲醇）進行純化。將甲醇分級用膜濾器（PTFE、0.5μM）過濾，得到黃連鹼的氫氧化物。將所得氫氧化物鹽溶解於甲醇，用1mol/L的鹽酸/乙酸乙酯處理，得到黃色的固體狀的黃連堿鹼氯化物（化合物9）。將所得黃連鹼氯化物在減壓下乾燥（60℃、1.4×100hPa、1小時）。產量為31.4mg（產率=100%）。 　　[0079] 所得化合物的資料如下述。 　　d.p. 286℃.,1 H-NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ: 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.88 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.18 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.96 (1H, s).,13 C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 26.2, 55.0, 102.0, 104.4, 105.2, 108.3, 111.5, 120.4, 120.8, 120.9, 121.6, 130.5, 132.2, 136.7, 143.7, 144.4, 147.0, 147.6, 149.7., LRMS (+APCI) m/z: 320 [M-Cl]+ , HRMS (+APCI) m/z: 320.0919 (對應於C19 H14 O4 N: 320.0917), IR (KBr): cm-1 : 338.3, 3036.3, 2911.9, 1619.9, 1605.4, 1506.1, 1364.3, 1323.8, 1056.8, 1036.5。 　　[0080] [實驗例8-2、8-3] 　　將添加劑、反應時間及反應溶劑如下述表6中所記載那樣變更，除此之外，與上述實驗例8-1同樣地進行反應。將化合物9的產率示於下述表6。 　　[0081][0082] 如上述的實驗例所示，依據本發明的小蘗鹼型生物鹼之製造方法，可以約54%的總產率達成黃連鹼氯化物的全合成。特別是，化合物7的合成中，使用在特定的位置導入有Br基的化合物6作為反應物，且使用三氟甲磺酸酐和與,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以進行位置選擇性優異的分子內環化反應。另外，化合物9的合成中，經由使用醌系氧化劑，由此可以高效率進行芳香環化。
[0022] 圖1為示出使用了本發明的小蘗鹼型生物鹼之製造方法的、黃連鹼氯化物的合成方法的具體例的流程圖。

Claims (12)

  1. 一種以下述通式（I）所表示的小蘗鹼型生物鹼的製造方法，其特徵在於，包含如下步驟： 　　使用還原劑將以下述通式（Ia’）所表示的化合物還原，合成以下述通式（Ib）所表示的化合物的步驟， 　　將以前述通式（Ib）所表示的化合物脫溴化，合成以下述通式（Ic）所表示的化合物的步驟，和 　　使用醌系氧化劑，將前述通式（Ic）所表示的化合物芳香環化的步驟，式（I）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基， 　　以下述通式（Ia’）所表示的化合物為使用三氟甲磺酸酐與2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，使以下述通式（Ia）所表示的化合物進行分子內環化反應而得到的，式（Ia）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基，式（Ia’）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基，式（Ib）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基，式（Ic）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基，R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基。
  2. 如請求項1之製造方法，其中，以15℃~50℃進行以前述通式（Ia）所表示的化合物的分子內環化反應。
  3. 如請求項1之製造方法，其中，作為以前述通式（Ia）所表示的化合物的分子內環化反應的反應溶劑，使用二氯甲烷。
  4. 如請求項1之製造方法，其中，以前述通式（Ia’）所表示的化合物的還原中使用的前述還原劑為氫化物還原(hydride reduction)中使用的還原劑。
  5. 如請求項1之製造方法，其中，以前述通式（Ic）所表示的化合物的芳香環化中使用的前述醌系氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌。
  6. 如請求項1之製造方法，其中，在前述芳香環化的步驟後，用鹽酸對經芳香環化的化合物進行處理。
  7. 如請求項1之製造方法，其包含如下步驟：使用N-甲醯基糖精將以前述通式（II）所表示的化合物甲醯化而合成以前述通式（Ia）所表示的化合物，式（II）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基。
  8. 如請求項7之製造方法，其包含如下步驟：使以下述通式（III-1）所表示的化合物與以下述通式（IV-1）所表示的化合物反應而合成以前述通式（II）所表示的化合物，式（III-1）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基；Boc表示源自二碳酸二叔丁酯的保護基，式（IV-1）中，R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基。
  9. 如請求項8之製造方法，其包含如下步驟：使以下述通式（III-2）所表示的化合物與二碳酸二叔丁酯反應而合成以前述通式（III-1）所表示的化合物，式（III-2）中，R1 及R2 分別為甲氧基、或R1 與R2 鍵結形成亞甲二氧基。
  10. 如請求項8之製造方法，其包含如下步驟：使用以下述通式（IV-2）所表示的化合物、三甲基氯矽烷與碘化鈉合成以前述通式（IV-1）所表示的化合物，式（IV-2）中，R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基。
  11. 如請求項10之製造方法，其包含如下步驟：使以下述通式（IV-3）所表示的化合物與甲氧基甲基三苯基氯化膦反應而合成以前述通式（IV-2）所表示的化合物，式（IV-3）中，R3 及R4 分別為甲氧基、或R3 與R4 鍵結形成亞甲二氧基。
  12. 如請求項1~11中任一項之製造方法，其中，以前述通式（I）所表示的化合物為選自由小蘗鹼、黃藤素及黃連鹼所成之群中之小蘗鹼型生物鹼。
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