JP6225115B2 - 特定の環状ビスアミナール化合物を使用して官能性テトラアザシクロアルカン化合物を調製する方法 - Google Patents
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Description
‐ R1およびR2は、同一または異種であり、水素原子、C1〜C4アルキル基、好ましくはメチルを表し、またはそれらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の6員炭化水素環基、例えば、フェニル基もしくはシクロヘキサン基、好ましくはシクロヘキサン基を形成することができ、
‐ mおよびnは、同一または異種であり、0または1に等しく、
‐ A1、A2、A3、A’2、A’3は同一または異種であり、CH2基、CHR基およびC=O基から選択されるが、ただし、A’2またはA’3はCHR基を表し、
‐ 1つのR基または複数の同一もしくは異種のR基は、いかなる官能基または官能基前駆体を表すこともできる)
を満たすものであるか、その溶媒和物、またはその塩の1種である。
前記式中、
‐ R、R1、R2は式(I)および(II)で定義された通りである。
式(I)、(II)または(III)のR基または複数のR基は、イオン性または非イオン性であることができる。とりわけ、これらは、互いに独立して以下に示すものの中から選択される:
‐ 飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状の炭化水素基であって、1から30の炭素原子を含み、好ましくは線状であって8から20の炭素原子を含み、場合によっては1つまたは複数のヘテロ原子、例えばO、N、S、Pまたはハロゲンを含む炭化水素基、
‐ V基であって、Vがハロゲン、ニトリル、NR5R6、NO2、OR7、COX、NHCOX、−CONR5R6、(O)sPO(OR8)(OR9)から選択され、sが0から1までの整数であり、XがハロゲンまたはOR5基であり、R5、R6、R7、R8およびR9が水素原子および直鎖または分岐、飽和または不飽和のC1〜C30アルキル基から選択されるV基、
‐ W基であって、Wが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる環状炭化水素基であり、前記1つまたは複数の環が5員から6員を含み、そのうちの少なくとも1つがN−クロロスクシンイミド、P(C6H5)2、P(O)(C6H5)2、((CH2)pVpが0から4までの整数である)から選択される1つまたは複数の基で置換されることができ、および/または前記環の1つまたは複数の炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のケトン官能基を形成することができるW基、
‐ Y基であって、Yが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる複素環基であり、前記1つまたは複数の環が5員から6員を含み、そのうちの少なくとも1つが、少なくとも1つまたは複数の炭素原子またはヘテロ原子上で、前記V基およびW基、1つまたは複数のV基および/またはW基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和の好ましくはC1〜C30のアルキル基、トリチル基から選択される1つまたは複数の基で置換されることができ、前記複素環基が、環の1つまたは複数の炭素原子と一緒になって、1つまたは複数のケトン官能基を形成することができるY基、
‐ 1つまたは複数のV基、W基および/またはY基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和のC1〜C30アルキル基。
‐ 疎水基、例えば、8個から30個の炭素原子を有する少なくとも1つの線状炭化水素鎖を含む飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状炭化水素基、
‐ 親水基、例えば、少なくとも1つのグリコールエチレン基、例えば、グリコールエチレンまたはグリコールポリエチレンを含むもの、
‐ 張力活性基(tensioactive group)、例えば、脂質/リン脂質型基、
‐ 蛍光基、例えば、アントラセン、フェナントレン、フェナントロリン、メシチルBODIPY、
‐ イオン基、例えば、グアジニジウム(guadinidium)またはアルセニウム(arsenium)型の有機基、
‐ 少なくとも1つの第一級、二級または三級アミン官能基を持ち、場合により通常の保護系(Boc、トシル(Ts)など)によって保護されている基、
‐ 少なくとも1つのアルコール官能基を持つ基、
‐ 少なくとも1つのアルケンおよび/またはアルキン官能基を持つ基、
‐ 少なくとも1つのアミド官能基を持つ基、
‐ 少なくともシアノ、ニトリル、CF3官能基を持つ基、
‐ 少なくとも1つの酸、エステル、アルデヒド官能基を持つ基、
から選択することができる。
(i)式(VII)
A1、A2、A3はCH2基、CHR基およびC=O基から選択され、好ましくはCH2基であり、
mおよびnは、同一または異種であり、0または1に等しい)
を有するテトラミンを、
式(IV)
を有するジカルボニル化合物と反応させて、式(VIII)または(IX)
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
(ii)次いで、得られた1種または複数の中間体を、好ましくはプロトン性溶媒中で式(VI)
‐ R3およびR4は同一または異種であり、水素原子および式(I)または(II)で定義されたR基から選択でき、
‐ R5はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、例えばメシル、トシルを表すか、または
‐ R5は、R3もしくはR4と一緒になって、5員から6員を有する複素環基を形成することができる)
を満たす環化剤と反応させるステップと
を含む、方法である。好ましくは、このステップ(i)および/または(ii)は、プロトン性媒体(または溶媒)中で行われる。
(i)少なくとも2当量のエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンを、少なくとも1当量の、本明細書において上記に定義された式(IV)を有するジカルボニル化合物と反応させて、式(V)または(V’)
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
(ii)次いで、得られた中間体を第1の環化剤と相互作用させるステップと、
(iii)得られた新規な中間体を第2の環化剤と反応させるステップと、
を含み、ステップ(ii)および(iii)が同時にまたは逐次実施可能であり、環化剤が同一または異種であることができ、2種の環化剤のうちの少なくとも1種が本明細書において上記に定義された式(VI)を満たす、方法である。
(式中、
A1またはA3はC=O基を表し、
A1がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A3はCHRを表し、またはA3がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A1はCHRを表し、
あるいは、A3がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2もしくはA3はCHR表し、またはA1がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2またはA3はCHRを表し、
Rは本明細書において上記に記載した定義のいずれか1つに従う)
を有する化合物に対応する。
(式中、
‐ A1またはA3はC=O基を表し、
‐ A1がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A3はCHRを表し、またはA3がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A1はCHRを表し、
‐ あるいは、A3がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2もしくはA3はCHRを表し、またはA1がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2もしくはA3はCHRを表し、
‐ Rは本明細書において上記に記載した定義のいずれか1つに従う)
を有する化合物に対応する。
(式中、
‐ A1がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A3はCH2またはC=Oを表し、または、A3がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A1はCH2またはC=Oを表し、
‐ A3がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2およびA3はCH2基およびC=O基から選択され、またはA1がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2およびA3はCH2基およびC=O基から選択される)
を有する化合物に対応する。
(式中、
‐ A1がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A3はCH2もしくはC=Oを表し、またはA3がC=Oを表しかつmが0に等しい場合、A1はCH2もしくはC=Oを表し、
‐ A3がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2およびA3はCH2基およびC=O基から選択され、またはA1がC=Oを表しかつmが1に等しい場合、A2およびA3はCH2基およびC=O基から選択される)
を有する化合物に対応する。
前記式(X)において、
R3は式(I)または(II)で定義されたR基であり、
X’は酸素原子であり、
Y’およびW’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和C1〜C30アルキル基から選択され、
lは0または1に等しく、
‐ lが0に等しい場合、X’基はR4基と連結され、R4基はW’と一緒になってCH2基またはC=O基を形成し、
‐ lが1に等しい場合、R4およびR6は、Y’基およびW’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基、CH2(C=O)基、(C=O)CH2基またはフェニル基を形成する。
前記式(XI)において、
R4は式(I)または(II)で定義されたR基であり、
X’は酸素原子であり、
W’、Y’およびZ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和C1〜C30アルキル基から選択され、
R3、R6およびR7は、CH2基を表し、
lは0または1に等しく、
‐ lが1に等しい場合、
R3およびR7は、Z’基およびW’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基もしくはフェニル基を形成することができ、および/または
R6およびR7は、Y’基およびZ’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基もしくはフェニル基を形成することができ、
‐ lが0に等しい場合、X’基はR7基と連結される。
A)式(I)および/または(II)を有する化合物の1つまたは複数の窒素原子を、1つまたは複数の同一または異種、好ましくは同一のR”基(R”は、本明細書において上記に定義された任意の官能基もしくは官能基前駆体、または任意のアミン官能性保護基を表すことができる)で、例えば求電子剤R”Q(Qは脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート基である)を用いて、および/またはR”基の担体である少なくとも1種のMichael試薬を用いて、置換するステップ、
B)(I)および/または(II)を有する化合物の4つの窒素原子のうちの1つのα位置にある1つまたは複数のケトン官能基を、例えば1種または複数の同一または異種の還元剤によって、還元するステップであり、(I)および/または(II)を有する前記化合物が、場合により1つまたは複数のステップA)および/またはC)によって改質されているステップ、
C)前記化合物(I)および/または(II)のビスアミナールブリッジを、例えば1種または複数の同一または異種の還元剤によって、脱保護するステップであり、(I)および/または(II)を有する前記化合物が、場合により1つまたは複数のステップA)および/またはB)によって改質されているステップ
のうちの少なくとも1つを含む。
を有するC−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、式(I)もしくは(II)を有する化合物またはそれらの混合物を還元するステップを含む方法に関する。
を有するCおよびN−テトラ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
i)本明細書において上記に定義された式(I)または(II)を有する化合物またはそれらの混合物を、少なくとも1種の還元剤を用いて還元するステップと、
ii)最終的に、還元された式(I)もしくは(II)、または混合物の場合には還元された式(I)および(II)を有する化合物の四窒素環の4つの窒素原子上で、同一または異種のR”基によって、例えば、少なくとも1種の求電子剤R”Q(ただし、Qは脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート基である)を用いて、および/またはR”基の少なくとも1種の担体Michael試薬を用いて、同時にまたは逐次置換するステップと
を含む方法に関する。
を有するC−官能化されN−モノ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
(i)式(I)または(II)を有する化合物またはそれらの混合物の窒素原子を例えば、求電子剤R”Q、ただし、Qは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて保護基R”で置換するステップと、
(ii)次いで、ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護するステップと
を含む方法に関する。
の形成を引き起こす。
を有するC−官能化されN−モノ官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製するため、適切な還元剤、例えば、BH3のTHF溶液を用いて還元することができる。
を有するC−官能化されN−ジ−trans−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
(i)本明細書において上記に定義された式(I)または(II)を有する化合物、またはそれらの混合物を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
(ii)次いで、還元された式(I)もしくは(II)、または混合物の場合は還元された式(I)および(II)を有する化合物の四窒素環の2つの非隣接窒素原子を、R”基によって、例えば、少なくとも1種の求電子剤R”Q(Qは本明細書において上記に定義された脱離基である)を用いて置換するステップと、
(iii)最終的に、ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護するステップと
を含む方法に関する。
の形成を引き起こす。
を有するC−官能化されN−ジ−trans−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製するための出発試薬として使用することができる。
(iv)式(XV)を有する四窒素環の2つの非置換第二級アミンを例えば、求電子剤R’’’Q、ただしQは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて本明細書において上記に定義されたR’’’基で置換するステップ、
(v)保護基R”を脱保護するステップ、
を実施することによって調製できる。
を有するC−官能化されN−ジ−trans−官能化された「クロスブリッジ」化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
(i)本明細書において上記に定義された式(I)または(II)を有する化合物、またはそれらの混合物を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
(ii)次いで、還元された環(I)もしくは(II)、または混合物の場合は還元された環(I)および(II)の第二級アミンを、例えば、求電子剤R”Q、ただし、Qは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて本明細書において上記に定義されたR”基で置換するステップと、
(iii)最終的に、ビスアミナールブリッジを、選択的還元剤を用いて部分的に還元するステップと
を含む、方法に関する。
の形成を引き起こす。
を有するN−モノ−官能化されたサイドブリッジ化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
(i)式(I)および/または(II)を有する化合物の第二級アミンを、例えば、求電子剤R”Q、ただし、Qは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて式(XIII)で定義されたR”基で置換するステップと、
(ii)選択的還元剤、例えばNaBH4を用いてビスアミナールブリッジを部分的に還元するステップと
を含む方法に関する。
の形成を引き起こす。
を有するC−官能化されN−ジ−官能化されたサイドブリッジ化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の1種、またはそれらの混合物を調製するための出発試薬として使用することができる。
(iii)式(XVII)を有する化合物の四窒素環の非置換の第二級アミンを例えば、求電子剤R”Q、ただしQは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて式(XIII)で定義されたR”基で置換するステップ、
を実施することによって調製できる。
核磁気共鳴分光分析(NMR)
NMRスペクトルを、以下のタイプの設備を用いて記録した。
BRUKER AMX3300(1H:300.13MHz;13C:75.47MHz)
BRUKER DRX500(1H:500.13MHz;13C:125.76MHz)
スペクトルは、重水素化溶媒を用いて照合した。化学シフトはppmで表した。
赤外線分光法(IR)
赤外線スペクトルは、Perkin Elmerの装置(Spectrum One)で得た。
質量分光分析(MS)
分子量の測定は、Autoflex MALDI TOF III LRF200 CID分光計を用い、ジトラノールまたは2,5−ジヒドロキシ安息香酸(DHB)をマトリクスとして使用して行った。
1)cis−グリオキサルシクラムアミドC−CH2CH2OH(1)
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 5.50 (s, 1H, OH); 4.45 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 4.31 (s, 1H, CH); 3.38 (m, 1H, CH2-OH); 3.36 (t, J=6.8 Hz, 1H, CH2-OH); 3.35 (t, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.18 (s, 1H, CH); 3.09 (m, 2H, CH2-α-N); 2.96 (m, 4H, CH2-α-N); 2.76 (m, 3H, CH2-α-N, CH-β-N); 2.53 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.44 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.25 (m, 1H, CH2-α-N); 2.15 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-β-N); 1.92 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.37 (d, J=8.5 Hz, 1H, CH2-γ-N); 1.27 (d, J=8.5 Hz, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 173.1 (CO); 75.7 (CH); 70.6 (CH); 61.7 (CH2-OH); 55.6 (CH2-α-N); 54.9 (CH2-α-N); 53.0 (CH2-α-N); 52.7 (CH2-α-N); 44.1 (CH2-α-N); 43.6 (CH2-α-N); 40.3 (CH2-α-N); 35.4 (CH-β-N); 31.7 (CH2-γ-N); 19.3 (CH2-β-N).
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 59.98; H 8.63; N 19.98. 実測値= C 59.91; H 8.71; N 20.09.
質量分析(MALDI-TOF): m/z = 281.23 g.mol-1(M+1)+
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 172.5 (CO-アミド); 170.8 (CO-エステル); 76.0 (CH); 71.0 (CH); [55.9; 53.9; 53.2; 53.0; 44.5; 43.9; 40.5] (CH2-α-N); 51.7 (-OCH3); [33.2; 32.5] (CH-β-N; CH2-γ-N); 19.6 (CH2-β-N).
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 58.42; H 7.84; N 18.17. 実測値= C 58.71; H 8.01; N 18.19.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 309.21 gmol-1(M+1)+.
1)cis−グリオキサルシクラムC−CH2CH2OH(3)
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 3.64 (m, 2H, CH2-OH); 3.51 (dt, J=20 Hz, J=3.4 Hz, 2H, CH2-α-N); 3.10 (s, 1H, CH); 2.99 (m, 2H, CH, CH2-α-N); 2.94 (m, 4H, CH2-α-N); 2.78 (d, J=3.4 Hz, 1H, OH); 2.73 (m, 2H, CH2-α-N); 2.57 (t, J=3.4 Hz, 2H, CH2-α-N); 2.32 (m, 3H, CH2-α-N, CH2-γ-N); 2.22 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-β-N); 2.14 (m, 1H, CH2-α-N); 1.70 (m, 1H, CH2-α-N); 1.34 (q, J=3.4 Hz, 2H, CH-β-N, CH2-γ-N); 1.22 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 77.3 (CH×2); 62.3 (CH2-α-N); 60.4 (CH2-OH); 58.8 (CH2-α-N); 56.1 (CH2-α-N×2); 54.5 (CH2-α-N); 52.6 (CH2-α-N); 45.8 (CH2-α-N); 44.8 (CH2-α-N); 34.9 (CH-β-N); 28.2 (CH2-γ-N); 19.7 (CH2-β-N).
元素分析: 計算値= C 62.12; H 9.84; N 21.03.実測値= C 61.89; H 9.92; N 21.19.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 267.41 gmol-1(M+1)+.
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 7.63 (m, 10H, H-Ar); 5.33 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2-Ar); 5.13 (d, J=7.7 Hz, 2H, CH); 4.78 (m, 2H, CH2-Ar); 4.46 (q, J=7.7 Hz, 2H, CH2-α-N); 3.78 (t, J=7.7 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.64 (m, 4H, OH, CH2-α-N, CH2-OH); 3.50 (m, 5H, CH2-α-N); 3.32 (m, 4H, CH2-α-N); 2.87 (t, J=7.7 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.60 (m, 2H, CH2-α-N, CH-β-N); 2.33 (m, 1H, CH2-β-N);2.29 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.95 (d, J=7.7 Hz, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N); 1.56 (m, 1H, CH2-α-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 136.1 (CH-Ar×4); 134.4 (CH-Ar×4); 132.4 (CH-Ar×2); 127.6 (C-Ar×2); 79.8 (CH); 79.5 (CH); 67.3 (CH2-α-N); 65.3 (CH2-α-N); 65.3 (CH2-α-N); 63.5 (CH2-α-N); 61.2 (CH2-OH); 59.7 (CH2-α-N); 54.1 (CH2-α-N); 49.7 (CH2-α-N); 49.6 (CH2-α-N×2); 49.0 (CH2-α-N); 35.0 (CH2-γ-N); 28.6 (CH-β-N); 20.9 (CH2-β-N).
元素分析: 計算値= C 53.68; H 6.76; N 8.94. 実測値= C 53.79; H 6.81; N 9.21 (C28H40Br2N4O, H2O)
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 448.33 gmol-1(M)+.
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 7.25 (m, 10H, H-Ar); 3.94 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.72 (d, J=7.9 Hz, 2H, CH2-Ar); 3.62 (m, 5H, CH2-Ar, CH2-OH, OH); 3.54 (m, 1H, CH2-γ-N); 3.35 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.92 (m, 1H, CH2-α-N); 2.85 (m, 3H, CH2-α-N); 2.65 (m, 3H, CH2-α-N); 2.53 (m, 3H, CH2-α-N); 2.45 (m, 1H, CH2-α-N); 2.31 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.16 (s, 3H, CH-β-N, NH); 2.11 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 1.83 (m, 1H, CH2-β-N); 1.72 (m, 1H, CH2-β-N); 1.63 (m, 1H, CH2-α-N); 1.50 (m, 1H, CH2-γ-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 137.6 (C-Ar×2); 129.4 (CH-Ar×4); 128.3 (CH-Ar×4); 127.2 (CH-Ar×2); 59.1 (CH2-OH, CH2-α-N); 57.9 (CH2-α-N×2); 54.0 (CH2-α-N); 52.5 (CH2-α-N); 51.7 (CH2-α-N); 51.2 (CH2-α-N); 49.4 (CH2-α-N); 47.8 (CH2-α-N); 46.9 (CH2-α-N); 36.4 (CH2-γ-N); 31.0 (CH-β-N); 26.3 (CH2-β-N)
元素分析: 計算値= C 73.54; H 9.49; N 13.19. 実測値= C 73.69; H 9.19; N 13.02.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 425.32 gmol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [170.6; 170.4] (CO); [139.5; 138.2;129.7 ; 128.9; 128.3; 128.1; 127.2; 126.8] (CH-Ar, C-Ar ×); [80.7; 80.6] (C(CH3)3); [61.3; 60.9; 60.8; 60.7; 60.0 ; 59.2 ;57.4; 56.7; 51.6; 51.1; 51.0; 50.8; 48.9] (CH2-OH, CH2-α-N); [37.8; 35.7] (CH-β-N, CH2-γ-N); 28.0 (C(CH3)3×2); 24.9 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 653.49gmol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [170.4; 170.3] (CO); 80.6 (C(CH3)3×2); [59.3; 57.8; 55.8; 54.7; 54.3; 53.4; 52.7; 52.4; 49.3; 47.6; 46.7] (CH2-OH, CH2-α-N); [35.9; 34.1] (CH-β-N, CH2-α-N); 28.0 (C(CH3)3×2); 26.1 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 472.40gmol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): [178.1; 177.0] (CO); [67.6; 65.4; 60.6; 59.3; 58.3; 56.8; 55.3; 51.9; 51.3; 50.7; 47.5] (CH2-OH, CH2-α-N); [34.9; 32.4] (CH-β-N, CH2-α-N); 24.6 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 360.51gmol-1(M+1)+.
1)N−trans−ジベンジルクロスブリッジ化シクラムC−CH2CH2OH(9)
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 10.29 (s, 1H, NH+); 7.26 (m, 10H, H-Ar); 3.73 (m, 5H, CH2-α-N, CH2-Ar×2); 3.66 (m, 4H, OH, CH2-α-N, CH2-OH); 3.49 (d, J=7.1 Hz, 5H, CH2-α-N×4); 3.31 (m, 2H, CH2-α-N×2); 3.13 (m, 3H, CH2-α-N×3); 3.00 (m, 3H, CH2-α-N×2); 2.76 (m, 4H, CH2-α-N×3, CH-β-N); 2.42 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-γ-N); 1.96 (s, 1H, CH2-β-N); 1.59 (m, 1H, CH2-α-N); 1.36 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.18 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 325K, CDCl3): δ (ppm) [136.1; 134.1; 130.2; 129.7; 128.4; 128.3; 127.6; 127.4] (CH-Ar, C-Ar ×); 62.3 (CH2-OH); 59.9 (CH2-α-N); 58.1 (CH2-α-N); 57.5 (CH2-α-N×2); 55.5 (CH2-α-N×2); 54.0 (CH2-α-N×2); 51.8 (CH2-α-N); 51.3 (CH2-α-N); 50.6 (CH2-α-N×2); 33.3 (CH2-γ-N); 29.8 (CH-β-N); 24.6 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 450.34 gmol-1(M+1)+.
元素分析: 計算値= C 63.39; H 7.98; N 10.56. 実測値= C 63.67; H 8.11; N 10.33.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 62.7 (CH2-OH); 59.4 (CH2-α-N); 59.1 (CH2-α-N); 58.3 (CH2-α-N×2); 55.3 (CH2-α-N×2); 54.4 (CH2-α-N×2); 52.0 (CH2-α-N); 51.3 (CH2-α-N); 50.6 (CH2-α-N×2); 33.8 (CH2-γ-N); 30.0 (CH-β-N); 24.9 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 271.26 gmol-1(M+1)+.
1)N−モノベンジルシクラム−アミドC−CH2CH2OH(12)の調製
cis−グリオキサルN−モノベンジルシクラムアミドC−CH2CH2OH(11)
NMR 1H (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 2H, H-Ar); 7.31 (m, 3H, H-Ar); 5.96 (s, 1H, CH); 5.76 (d, J=7.7 Hz, 1H, CH2-Ar); 5.59 (d, J=7.7 Hz, 1H, CH2-Ar); 4.59 (s, 1H, CH); 4.56 (m, 1H, CH2-α-N); 4.33 (m, 1H, OH);4.24 (m, 2H, CH2-α-N×2);3.97 (m, 1H, CH2-α-N); 3.77 (m, 2H, CH2-OH); 3.59 (m, 1H, CH2-α-N); 3.43 (m, 1H, CH2-α-N); 3.31 (m, 1H, CH2-α-N); 3.18 (m, 1H, CH2-α-N); 2.94 (m, 1H, CH-β-N); 2.87 (m, 2H, CH2-α-N×2); 2.71 (m, 1H, CH2-α-N); 2.48 (m, 1H, CH2-α-N); 2.08 (m, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N); 1.79 (m, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 177.6 (CO), 128.0 (C-Ar); 136.2 (CH-Ar×2); 132.5 (CH-Ar×2); 134.3 (CH-Ar); 83.4 (CH); 68.0 (CH); 65.9 (CH2-Ar); 64.3(CH2-α-N); 62.6 (CH2-OH); [55.8; 55.2; 54.4; 50.0; 45.5; 38.8] (CH2-α-N); 35.8 (CH-β-N); 34.0 (CH2-γ-N); 20.6(CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 371.26 gmol-1(M)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 55.88; H 6.92; N 12.41. 実測値= C 55.68; H 6.98; N 12.09.
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): δ (ppm) 7.26 (m, 5H, H-Ar); 3.86 (d, J=16 Hz, 1H, CH2-Ar); 3.55 (m, 2H, CH2-OH); 3.12 (d, J=16 Hz, 1H, CH2-Ph); 3.05 (m, 1H, CH-β-N); 2.20-2.90 (m, 14H, CH2-α-N); 2.00 (m, 1H, CH2-β-N); 1.73 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.65 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.55 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 175.7 (CO); [138.5; 129.5; 128.0; 126.9] (C-Ar, CH-Ar); 59.7 (CH2-OH); 57.7 (CH2-Ar); [54.6; 52.8; 50.9; 50.4; 49.3; 47.4; 42.5]; 35.8 (CH2-γ-N); 33.1 (CH-β-N); 25.2 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 349.27 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 65.48; H 9.26; N 16.08. 実測値= C 65.69; H 9.44; N 16.11.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [138.7; 129.4; 128.3; 127.2](C-Ar, CH-Ar); [ 59.3; 57.9; 53.5; 52.8(X 2); 52.6; 48.6; 48.5; 47.8; 46.6] (CH2-OH, CH2-α-N); [35.5; 35.3](CH-β-N, CH2-γ-N); 26.2 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 335.29 gmol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 176.1 (CO); 59.6 (CH2-OH); [51.3; 51.1; 50.7; 50.1; 49.2; 47.1; 42.3]; 35.5 (CH2-γ-N); 33.9 (CH-β-N); 25.7 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 259.22 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
1)N−モノベンジルサイドブリッジ化シクラムC−CH2CH2OH(14)の調製
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [136.6; 125.9; 125.1; 123.8](C-Ar, CH-Ar); [ 64.2; 60.1; 57.6; 56.5; 53.7; 53.1; 51.1(X 2, pont); 50.4(X 2 pont); 49.4; 36.4] (CH2-OH, CH2-α-N); [33.1; 31.6](CH-β-N, CH2-γ-N); 21.3 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 361.62 gmol-1(M+1)+.
1)cis−ブタンジオンシクラム−アミドC−CH2COOCH3(15)の調製
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 172.9 (CO); 75.5 (CH); 72.7 (CH); [60.4; 50.3; 48.8; 48.5; 46.2; 45.6; 43.1; 38.1] (CH2-OH, CH2-α-N); [32.9; 32.1] (CH-β-N, CH2-γ-N); 24.5 (CH2-β-N); 17.2 (CH3); 10.5 (CH3).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 309.22 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 62.31; H 9.15; N 18.17. 実測値= C 62.63; H 9.18; N 18.29.
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 64.4 (CH2-OH); 51.9 (CH2-α-N×2); 44.8 (CH2-α-N×2); 42.9 (CH2-α-N×2); 42.3 (CH2-α-N×2); 35.4 (CH-β-N); 31.7 (CH2-γ-N); 30.7 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 245.24 gmol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 170.9 (COエステル×2); 170.5 (COエステル×2); 81.2 (C(CH3)3×2); 80.9(C(CH3)3×2); 61.3 (CH2-OH); 60.5 (CH2-α-N×2); 57.4 (CH2-α-N×2); 56.9 (CH2-α-N×2);51.8 (CH2-α-N×2); 51.1 (CH2-α-N×2); 50.9 (CH2-α-N×2); 37.7 (CH-β-N); 36.0 (CH2-γ-N); 28.3 (C(CH3)3×12); 25.4 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 701.53 g.mol-1(M+1)+.
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 176.9 (CO酸×2); 178.5 (CO酸×2); 61.3 (CH2-OH); 62.5 (CH2-α-N×2); 58.4 (CH2-α-N×2); 57.9 (CH2-α-N×2);53.8 (CH2-α-N×2); 53.1 (CH2-α-N×2); 51.9 (CH2-α-N×2); 38.7 (CH-β-N); 37.0 (CH2-γ-N); 26.4 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 476.25 g.mol-1(M)+. (C20H36N4O9)
Claims (15)
- 式(I)または(II)
‐ R1およびR2は、同一または異種であり、水素原子、C 1 〜C 4 アルキル基を表し、またはそれらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の6員炭化水素環基を形成することができ、
‐ mおよびnは、同一または異種であり、0または1に等しく、
‐ A1、A2、A3、A’2、A’3は、同一または異種であり、CH2基、CHR基およびC=O基から選択されるが、ただし、A’2またはA’3はCHR基を表し、
‐ R基または同一もしくは異種の複数のR基は、(CH 2 ) i X基(iは0または1に等しい整数であり、Xはハロゲン原子、ヒドロキシル、CH 2 OH、COOH、COOCH 3 、COOC 2 H 5 から選択される基である)
を満たす化合物、その塩または溶媒和物。 - A’2がCHR基を表し、Rが請求項1にて定義された通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された化合物を調製する方法であって、
(i)式(VII)
を有するテトラミンを、式(IV)
を有するジカルボニル化合物と反応させて、
式(VIII)または(IX)
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
(ii)次いで、得られた1種または複数の中間体を、式(VI)
‐ R3およびR4は、同一または異種であり、水素原子および請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された式(I)または(II)で定義されたR基から選択され、
‐ R5はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルを表し、または
‐ R5はR3またはR4と一緒になって、環状基を形成することができる)
を満たす環化剤と反応させるステップと、
を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された化合物を調製する方法であって、
(i)少なくとも2当量のエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンを、少なくとも1当量の、請求項4にて定義された式(IV)を有するジカルボニル化合物と反応させて、式(V)または(V’)
(ii)次いで、得られた中間体を第1の環化剤と相互作用させるステップと、
(iii)得られた新規な中間体を第2の環化剤と反応させるステップと
を含み、
前記ステップ(ii)および(iii)が同時にまたは逐次実施可能であり、前記環化剤が同一または異種であることができ、2種の前記環化剤のうちの少なくとも1種が請求項4にて定義された式(VI)を満たすことを特徴とする、方法。 - 式(VI)を有する前記環化剤のR5 基が、式(VI)を有する前記環化剤のR3 基またはR4 基と一緒になって、環状基を形成し、式(VI)を有する前記環化剤が式(X)または(XI)
前記式(X)において、
R3は、請求項1から請求項4のいずれか1項にて定義された式(I)または(II)で定義されたR基であり、
X’は酸素原子であり、
Y’およびW’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和C1〜C30アルキル基から選択され、
lは0または1に等しく、
‐ lが0に等しい場合、前記X’基は前記R4基と連結され、R4基は、W’と一緒になって、CH2基またはC=O基を形成し、
‐ lが1に等しい場合、R4およびR6は、前記Y’基およびW’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基、CH2(C=O)基、(C=O)CH2基またはフェニル基を形成し、
前記式(XI)において、
R4は請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された式(I)または(II)で定義されたR基であり、
X’は酸素原子であり、
W’、Y’およびZ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和C1〜C30アルキル基から選択され、
R3、R6およびR7は、CH基を表し、
lは0または1に等しく、
‐ lが1に等しい場合、
R3およびR7は、前記Z’基およびW’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基もしくはフェニル基を形成することができ、ならびに/または
R6およびR7は、前記Y’およびZ’基と一緒になって、CH2−CH2基、CH=CH基もしくはフェニル基を形成することができ、
‐ lが0に等しい場合、前記X’基は前記基R7と連結される
ことを特徴とする、請求項4または請求項5に記載の方法。 - 以下の式(XIII)
i)請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された式(I)または(II)を有する化合物を、少なくとも1種の還元剤を用いて還元するステップと、
ii)最後に、還元された式(I)および/または(II)を有する化合物の四窒素環の4つの窒素原子上で、複数の同一または異種のR”基で同時にまたは逐次置換するステップと
を含む、方法。 - 以下の式(XV)
(i)請求項1から請求項3のいずれか1項にて定義された式(I)および/または(II)を有する環状化合物またはそれらの混合物を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するステップと、
(ii)次いで、式(I)もしくは(II)、混合物の場合には(I)および(II)、または(III)を有する四窒素環の2つの非隣接窒素原子を、R”基で置換するステップと、
(iii)ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護するステップと
を含む、方法。 - 以下の式(XV’)
(i)請求項11に記載の方法にしたがって前記式(XV)を有する化合物を得るステップであって、R”がベンジル基であるステップと、
(ii)次いで、前記化合物(XV)の2つの非置換第二級アミンを、同一または異種であり、請求項8で定義された基R”を表す複数のR’’’基で置換するステップと
(iii)次いで、保護基R”を脱保護するステップと
を含む、方法。 - 以下の式(XVI)
(i)請求項1から請求項3にて定義された式(I)および/または(II)を有する化合物のケト基を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するステップと、
(ii)次いで、還元された式(I)および/または(II)を有する化合物の第二級アミンを置換するステップと、
(iii)最後に、ビスアミナールブリッジを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて部分的に還元するステップと
を含む、方法。
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PCT/EP2012/072898 WO2013072491A1 (fr) | 2011-11-16 | 2012-11-16 | Procédés de préparation de composés tétraazacycloalcanes fonctionnels à l'aide d'un composé cyclique bisaminal particulier |
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