CN116854637A - 三种他达拉非合成工艺副产物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三种他达拉非工艺副产物：式I、式II和式III化合物，并公开了该三种杂质的制备方法。制备方法简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高。三者可作为对照品用于控制他达拉非原料药及相关制剂的纯度和质量，更有利于工艺研究和质量控制，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及三种他达拉非合成工艺副产物及其制备方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3－苯并二氧戊并-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a－六氢化吡嗪并[l’,2’-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，白色或类白色粉末，分子式为C22H19N304，分子量为389.40。
他达拉非是第二代5型磷酸二醋酶抑制剂(PDE5抑制剂)，主要治疗男性性功能障碍(ED)。原研药由美国礼来公司研制开发，2004在美国上市，商品名为“CIALIS”(希爱力)，2002年11月获欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家成功上市。2003年11月21日美国FDA批准，他达拉非片剂用于治疗ED，2005年在我国获批上市。
目前，他达拉非主要是以胡椒醛和D-色氨酸为起始原料合成(SyntheticCommunications1,38:4265–4271,2008)。具体合成路线如下：
胡椒醛和D-色氨酸在三氟乙酸作用下发生关环反应，生成(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐，然后再与肌氨酸乙酯盐酸盐缩合关环得到他达拉非。因工艺中使用了缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)，有副产物二环己基脲(DCU，式V所示化合物)产生。而DCU可以和肌氨酸乙酯盐酸盐继续脱水缩合，衍生生成式I、式II、式III所示化合物，具体反应式如下：
现有他达拉非合成过程中产生的二环己基脲衍生杂质还没有有效的监控判断方法和相应的标准品，本发明人在做他达拉非合成工艺研究时，通过对合成工艺的细致探究，发现了上述所示的三种副产物。目前尚没有文献报道上述三种化合物的存在，经发明人进一步研究，摸索出制备该三种杂质的方法，该方法合成路线短，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。将其作为对照品，更有利于他达拉非的工艺研究和质量控制。因此，该三种化合物对于他达拉非的工艺研究具有重大意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供他达拉非工艺副产物，包括式I所示的N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)-2-(甲氨基)乙酰胺
和式II所示的3-环己基-2-(环己基氨基)-1-甲基咪唑啉-4-酮
和式III所示的N,N'-羰基双(N-环己基-2-(甲氨基)乙酰胺)
本发明的第二个目的是提供式I、式II和式III化合物的制备方法，具体步骤包括：
a)氮气保护下，将式IV和式V所示化合物、溶剂混合均匀；
b)在步骤a得到的溶液中加入缩合剂和活化剂，于一定反应温度下搅拌至原料完全反应；
c)将步骤b所得反应液分离纯化得到目标化合物；
进一步地，步骤a中的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或几种，优选为二氯甲烷，因其反应体系后处理较为简单，操作便捷。。
进一步地，所述步骤a中式IV所示化合物和式V所示化合物的摩尔比为1～2:1，优选1.5:1。
进一步地，步骤b中所述缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选DCC，因为DCC的降解产物DCU(化合物V)可进一步参与反应。
进一步地，步骤b中缩合剂和式V所示化合物的摩尔比为1～2:1，优选为2:1。
进一步地，所述步骤b活化剂选自DMAP、HOBT中的一种，优选HOBT，体系中其他杂质干扰较小。
进一步地，所述步骤b中的反应温度为40～60℃。
进一步地，所述步骤c中的分离方法为反应液浓缩，浓缩物硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和甲醇体积比为100～10:1。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明公开了三种他达拉非工艺副产物：式I、式II和式III化合物，并公开了该三种杂质的制备方法。制备方法简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高。
本领域已知出于对人体给药安全的考虑，在一种药物活性成分(API)产品商业化之前，需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征性杂质的鉴定和极低下限。任何药物活性成分(API)的杂质可能来自于合成工艺中产生的中间体及副产物，特别是接近原料药合成步骤所产生的工艺副产物。
他达拉非的合成工艺因使用了缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)，有副产物二环己基脲产生，而二环己基脲可进一步参与反应，导致反应体系复杂，有较多衍生杂质产生。该三种化合物为他达拉非合成步骤中的副产物二环己基脲衍生产生的杂质，对他达拉非的质量至关重要。目前，他达拉非中二环己基脲衍生杂质还没有有效的监控判断方法和相应的标准品。将该三种化合物作为对照品，更有利于他达拉非的工艺研究和质量控制。因此，该三种化合物对于他达拉非的工艺研究具有重大意义和应用价值。
附图说明
图1是实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
图2是实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
图3是实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
图4是实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱；
图5是实施例1制备的式II化合物的液相图谱；
图6是实施例1制备的式II化合物的MS图谱；
图7是实施例1制备的式II化合物的氢谱图谱；
图8是实施例1制备的式II化合物的碳谱图谱；
图9是实施例1制备的式III化合物的液相图谱；
图10是实施例1制备的式III化合物的MS图谱；
图11是实施例1制备的式III化合物的氢谱图谱；
图12是实施例1制备的式III化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
式I、式II和式III化合物的制备由以下技术路线制得：
其中所用到的式IV化合物(肌氨酸)和式V化合物(二环己基脲)采用现有技术自制。
式I化合物的化学名称为：N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)-2-(甲氨基)乙酰胺。
式II化合物的化学名称为：3-环己基-2-(环己基氨基)-1-甲基咪唑啉-4-酮。
式III化合物的化学名称为：N,N'-羰基双(N-环己基-2-(甲氨基)乙酰胺)。
HPLC检测条件如下：
实施例1：式I、式II和式III化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入肌氨酸(1.00g，11mmol)、二环己基脲(2.52g，11mmol)和30mL二氯甲烷，搅拌下加入EDCI(4.22g，22mmol)和DMAP(3.36g，27.5mmol)，搅拌升温至40-50℃之间反应18h-24h。反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入100mL水中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，静置分层，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物共0.36g，HPLC纯度94.97％，式I化合物的液相图谱见附图1；得到式II化合物共0.18g，HPLC纯度94.56％，式II化合物的液相图谱见附图5；得到式III化合物共0.24g，HPLC纯度96.23％，式III化合物的液相图谱见附图9。
MS(ESI(+)，75V)m/z：296.1。式I化合物的MS图谱见附图2。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.815(3H，s)、δ3.526～3.474(2H，m)、δ3.058(2H，s)、δ1.644～1.603(4H，m)、δ1.436～1.352(8H，m)、δ1.285～1.073(8H，m)。式I化合物的氢谱图谱见附图3。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ168.79、δ156.85、δ72.18、δ61.24、δ53.92、δ49.14、δ33.96、δ33.56、δ25.64、δ24.98。式I化合物的碳谱图谱见附图4。
MS(ESI(+)，75V)m/z：278。式II化合物的MS图谱见附图6。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.235(2H，s)、δ3.851-3.911(1H，m)、δ3.685-3.707(1H，m)、δ3.218(3H，s)、δ1.258-2.112(20H，m)。式II化合物的氢谱图谱见附图7。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ158.00、δ157.61、δ55.80、δ54.63、δ54.48、δ36.38、δ33.74、δ28.66、δ25.63、δ25.08、δ24.88。式II化合物的碳谱图谱见附图8。
MS(ESI(+)，75V)m/z：197。式III化合物的MS图谱见附图10。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.891(4H，s)、δ3.688-3.769(2H，m)、δ2.824(6H，s)、δ1.951-2.054(4H，m)、δ1.742-1.775(4H，m)、δ1.547-1.620(6H，m)、δ1.144-1.407(6H，m)。式III化合物的氢谱图谱见附图11。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ170.61、δ156.78、δ51.28、δ50.93、δ29.58、δ29.46、δ25.85、δ25.31。式III化合物的碳谱图谱见附图12。
实施例2：式I、式II和式III化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入肌氨酸(1.78g，0.02mol)、二环己基脲(2.24g，0.01mol)和30mL四氢呋喃，搅拌下加入DCC(3.09g，0.015mol)和DMAP(2.44g，20mmol)，搅拌升温至50-60℃之间反应18h-24h。反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入100mL水中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，再加入30mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物0.19g，HPLC纯度95.47％；式II化合物0.21g，HPLC纯度94.18％；式III化合物0.42g，HPLC纯度95.32％。
实施例3：式I、式II和式III化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入肌氨酸(1.61g，0.018mol)、二环己基脲(2.24g，0.01mol)和30mL二氯甲烷，搅拌下加入DIC(2.02g，0.016mol)和HOBT(2.70g，20mmol)，搅拌升温至40-60℃之间反应18h-24h。反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入100mL水中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，静置分层，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物0.22g，HPLC纯度96.13％；式II化合物0.24g，HPLC纯度95.84％；式III化合物0.34g，HPLC纯度95.69％。
Claims (10)
1.他达拉非工艺副产物，包括
式I所示化合物
式II所示化合物
和式III所示化合物
2.根据权利要求1所示的他达拉非工艺副产物的合成方法，其特征在于，将式IV所示化合物在缩合剂的作用下，与式V所示化合物反应得到式I、式II、式III所示目标化合物，反应式如下：
3.根据权利要求2所示的他达拉非工艺副产物的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
a)氮气保护下，将式IV和式V所示化合物、溶剂混合均匀；
b)在步骤a得到的溶液中加入缩合剂和活化剂，于一定反应温度下搅拌至原料完全反应；
c)将步骤b所得反应液分离纯化得到目标化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中式IV所示化合物和式V所示化合物的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选DCC。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中缩合剂和式V所示化合物的摩尔比为1～2:1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b活化剂选自DMAP、HOBT中的一种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的反应温度为40～60℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的分离方法为反应液淬灭、萃取、浓缩，浓缩物硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和甲醇体积比为100～10:1。
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