CN105622539B - 一种西替利司他的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种西替利司他的制备方法，采用2‑氨基‑5‑甲基苯甲酸作为起始原料，在吡啶存在下，首先与氯甲酸十六烷醇酯反应制得中间体2‑(((十六烷氧基)羰基)氨基)‑5‑甲基苯甲酸，再用脱氢环合试剂制得西替利司他，第一步的投料顺序依次为2‑氨基‑5‑甲基苯甲酸、碱、氯甲酸十六烷醇酯。本发明的显著益处是：1.路线简洁，操作少，原子经济性较其他路线更优，适合大规模生产；2.反应终点西替利司他纯度大于98％，经过简单后处理，即可得到纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％的符合药用标准的终产品；3.所用溶剂二氯甲烷和吡啶皆可回收套用，环境友好。

Description

一种西替利司他的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备方法技术领域。

背景技术

西替利司他(2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，Cetilistat)是由Alizyme公司开发的一种长效和强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，非全身作用性的体重管理药物。西替利司他主要通过与胃、小肠腔内的胃脂酶和胰脂酶活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失活而发挥治疗作用。失活的酶不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解为可吸收的非酯化脂肪酸和单酰基甘油。未分解的甘油三酯不能被肠道吸收，从而降低了热量摄入，使体重得到控制。该药无需通过全身吸收就可发挥药效。西替利司他结构式如下：

西替利司他是4H-3，1-苯并噁嗪-4酮类化合物的一种。而合成该类化合物的典型工艺是适当取代的邻氨基苯甲酸与4当量(也可能更高)的适当氯甲酸酯在吡啶中于0℃至室温反应，通过“一锅煮”的方法得到目标产物。而对于那些氯甲酸酯昂贵或者制备困难的情况，则采取分阶段投料的方式：首先在有缚酸剂存在的条件下与计量的氯甲酸酯反应，接着再投入合适的试剂实现脱氢环合(dehydrocyclization)。基于以上思路，在美国专利US20030027821、US20070232825、中国专利CN1315813C公开的实施例中提供了两条合成西替利司他的路线：

从路线设计的角度分析，这两条路线简洁，操作少，经济性好。然而分析实施例提供的数据，路线一分离纯化困难，需要柱层析纯化，收率只有15％。事实上，氯甲酸十六烷醇酯同时作为反应底物和脱氢环合试剂的原子经济性也很差，不适合大规模生产使用。相比较而言，路线二的设计更加经济合理，但是从实施例的数据分析，该路线依然存在副产物复杂，分离纯化困难的问题。经柱层析提纯后，收率只有31％。路线二的真正缺陷在于未能实施正确的工艺。

因为上述问题，一系列新路线被开发出来。其中美国专利US2003027821、中国专利CN1785967A公开了以下路线：

路线三采用对甲苯异氰酸酯作为起始原料，与氯甲酸十六烷醇酯反应生成氨基甲酸酯中间体，经溴代、羰基化后，由氯甲酸甲酯实现脱氢环合。路线三因大量使用乙酸导致三废排放多，作为原料药使用尤其需要注意除去重金属钯，需用溴素、钯催化的压力反应，对设备要求高，工业化生产成本高。

中国专利CN104341370A针对路线三的缺陷，公开了以下路线：

路线四采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯为起始原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-溴苯异氰酸酯，再直接与十六烷醇反应得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴代苯甲酸甲酯。经过Sukuzi偶联、水解去保护，由氯甲酸乙酯实现脱氢环合。该路线避免了高压反应，但是依然存在大量酸性废水，Suzuki偶联反应推高了生产成本，并且增加了终产品提纯(去除重金属钯)的难度。

中国专利CN103936687则公开了另外一种路线来避免上述问题：

路线五采用2-氨基-5-甲基苯甲酸作为起始原料，首先与羟基化合物反应上保护，接着与氯甲酸十六烷醇酯反应得到氨基甲酸酯中间体，接着去保护、脱氢环合。该路线反应条件比较温和，产物纯度高(纯度≥99.5％，单一杂质≤0.1％)。但是上保护-脱保护两步降低了总收率，同时推高了物料成本。

相比较而言，美国专利US20030027821、US20070232825、中国专利CN1315813C公开的路线一和路线二，都是将2-氨基-5-甲基苯甲酸滴加到氯甲酸十六烷醇酯的吡啶溶液中，这样操作产生了一系列的副产物，如下所示：

在滴加2-氨基-5-甲基苯甲酸，即化合物A的初始阶段，氯甲酸十六烷醇酯大过量，除了生成目标化合物B，即2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸外，还生成了化合物G和西替利司他(这与路线一的反应机理相同)，而化合物G脱氢环合效率很低，这也是路线一收率低的原因之一。路线二中氯甲酸十六烷醇酯是计量投料的，这种投料顺序还导致2-氨基-5-甲基苯甲酸有剩余，并进一步与后续投入的氯甲酸甲酯反应，生成了化合物D、E、F。更进一步的，我们还观察到第一步未反应的2-氨基-5-甲基苯甲酸与西替利司他反应生成了化合物I。因此，路线二的投料顺序将产生化合物D、E、F、G、I等一系列的杂质，并且个别杂质含量较高。与此同时，我们还观察到西替利司他会与反应生成的甲醇发生反应造成开环，生成化合物H等一系列开环产物，路线二的实施例中反应过夜进一步恶化了这一副反应。上述原因造成前述专利中实施例收率低、分离纯化困难。

因此，我们开发出了一种操作简便、高效，适合大规模生产，能得到高纯度、高收率产物的工艺方法。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种西替利司他的制备方法，包括如下步骤：

S1、提供原料化合物A，2-氨基-5-甲基苯甲酸：

在有机溶剂中，碱的作用下，与氯甲酸十六烷醇酯反应制得化合物B，2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸：

S2、将化合物B在有机溶剂中，脱氢环合试剂和碱的作用下，构建化合物C，西替利司他：

其中，步骤S1中的投料顺序依次为化合物A、碱、氯甲酸十六烷醇酯。本发明的S1步骤产物纯度高，可避免特定杂质生成。

进一步地，所述步骤S1的投料方法为：将化合物A悬浮于有机溶剂中，滴加碱，待反应液溶清后，滴加氯甲酸十六烷醇酯。

进一步地，步骤S1中所述氯甲酸十六烷醇酯与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1.02～1.2∶1，碱与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1.5～4.0∶1。

进一步地，步骤S2中所述脱氢环合试剂与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为3.0～5.0∶1。

进一步地，步骤S2中所述脱氢环合试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯化亚砜。

进一步地，步骤S2的反应时间为0.5～2.5小时。

进一步地，步骤S1中所述有机溶剂为二氯甲烷，步骤S2中所述有机溶剂为二氯甲烷和吡啶；步骤S1和S2中所述碱为吡啶，步骤S2使用的吡啶中所含水份的重量百分比小于0.2％。

具体地，步骤S2中所述吡啶的投料毫升数为2-氨基-5-甲基苯甲酸克数的11～13倍。

进一步地，步骤S2反应结束后还包括如下步骤：将S2反应液投入水和二氯甲烷中，分液，有机相用稀盐酸洗涤，再用纯化水洗涤；有机相减压浓缩，随后投入正庚烷中，有大量固体析出，过滤，真空干燥，得到西替利司他；合并后处理得到的水相，用二氯甲烷洗涤两次，随后投入NaOH水溶液调节溶液pH≈8，用二氯甲烷萃取两次；合并有机相，减压浓缩，得到的吡啶中投入已活化的分子筛干燥至含水小于0.2％；合并二氯甲烷，减压蒸馏，收集冷凝液。该后处理方法回收了剩余吡啶和二氯甲烷，下次反应可以套用，节约成本。

本发明合成路线如下：采用2-氨基-5-甲基苯甲酸(化合物A)作为起始原料，在吡啶存在下，首先与氯甲酸十六烷醇酯反应制得中间体2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸(化合物B)，再用脱氢环合试剂制得西替利司他(化合物C)。

与现有技术相比，本发明的显著益处是：

1.路线简洁，操作少，原子经济性较其他路线更优，适合大规模生产。

2.各步骤产物纯度高，反应终点西替利司他纯度大于98％；经过简单后处理，即可得到纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％的符合药用标准的终产品。

3.所用溶剂二氯甲烷和吡啶皆可回收套用，环境友好。

为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。

附图说明

图1是本发明实施例1反应终点的高效液相色谱(HPLC)谱图；

图2是本发明实施例2反应终点的HPLC谱图；

图3是本发明实施例2终产品西替利司他HPLC谱图；

图4是本发明实施例2终产品西替利司他质谱(ESI-MS)谱图。

具体实施方式

实施例1：合成2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)5-甲基苯甲酸

将2-氨基-5-甲基苯甲酸(3.0g，19.8mmol，1.0当量，以下缩写为eq)投入24mL二氯甲烷中，悬浮，开启搅拌。滴加吡啶，随后缓慢滴加氯甲酸十六烷醇酯。具体结果见表1，图1为4#反应终点的HPLC谱图。由下表可知，当投料顺序依次为2-氨基-5-甲基苯甲酸、吡啶、氯甲酸十六烷醇酯时，产物纯度高，无特定杂质生成，可直接用于下一步反应投料。

表1氯甲酸十六烷醇酯和吡啶投料量考察统计表

*：氯甲酸十六烷醇酯投料量为氯甲酸十六烷醇酯与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比；

**：吡啶投料量为吡啶与2-氨基-5甲基苯甲酸的摩尔比；

***：反应监控为HPLC归一化含量；

实施例2：西替利司他的制备

向实施例1中的6#反应液滴加吡啶36mL，控温0～5℃，随后缓慢滴加氯甲酸甲酯(7.5g，79.2mmol，4.0eq)，控制内温介于0～10℃，保温搅拌2.5小时，此时西替利司他归一化含量为98.80％，如图2所示。

反应结束，投入水18mL和二氯甲烷18mL，剧烈搅拌10分钟，随后静置、分液。有机相用30mL 1mol/L稀盐酸洗涤2次，再用纯化水洗涤至pH＝6～7。有机相减压浓缩至小体积，随后投入正庚烷，将二氯甲烷置换干净。再减压浓缩至15～20mL左右，有大量固体析出，过滤，40～45℃、-0.098Mpa下真空干燥，得到白色固体粉末6.5g，总收率为81.7％，纯度为99.78％，最大单一杂质为0.07％，如图3所示。质谱如图4所示，ESI-MS(m/z)：402.3[M+H]⁺。

合并后处理得到的水相，用15mL二氯甲烷洗涤两次；随后投入1mol/L NaOH水溶液调节溶液pH≈8。用15mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，减压浓缩去除二氯甲烷，得到的吡啶36.1g，投入活化好的分子筛干燥至含水小于0.2％，待用。合并得到的二氯甲烷，减压蒸馏得到的二氯甲烷共计65mL，待用。

实施例3：西替利司他的制备

向实施例1中的4#反应液滴加回收吡啶33mL，控温0～5℃，随后缓慢滴加氯甲酸乙酯(10.7g，99mmol，5.0eq)，控制内温介于0～10℃，保温搅拌1小时，此时西替利司他归一化含量为98.86％。

反应结束，投入水18mL和回收二氯甲烷18mL，剧烈搅拌10分钟，随后静置、分液。有机相用30mL 1mol/L稀盐酸洗涤2次，再用纯化水洗涤至pH＝6～7。有机相减压浓缩至小体积，随后投入正庚烷将二氯甲烷置换干净。再减压浓缩至15～20mL左右，有大量固体析出，过滤，40～45℃、0.098Mpa下真空干燥，得到白色固体粉末6.8g，总收率为85.5％，纯度为99.63％，最大单一杂质为0.06％。X-射线粉末衍射数据如表2所示，与中国专利CN102482235一致。

表2西替利司他X-射线粉末衍射数据

实施例4：西替利司他的制备

向实施例1中的7#反应液滴加吡啶39mL，控温0～5℃，随后缓慢滴加氯化亚砜(7.1g，59.4mmol，3.0eq)，控制内温介于0～10℃，保温搅拌0.5小时，此时西替利司他归一化含量为98.17％。

反应结束，投入水18mL和回收二氯甲烷18mL，剧烈搅拌10分钟，随后静置、分液。有机相用30mL 1mol/L稀盐酸洗涤2次，再用纯化水洗涤至pH＝6～7。有机相减压浓缩至小体积，随后投入正庚烷将二氯甲烷置换干净。再减压浓缩至15～20mL左右，有大量固体析出，过滤，40～45℃、-0.098Mpa下真空干燥，得到白色固体粉末6.3g，总收率为79.2％，纯度为99.55％，最大单一杂质为0.07％。

实施例5：西替利司他的制备(关于控制吡啶含水的意义)

向实施例1中的2#反应液滴加吡啶36mL，再投入纯化水0.1g，控温0～5℃，随后缓慢滴加氯甲酸甲酯(7.5g，79.2mmol，4.0eq)，控制内温介于0～10℃，保温搅拌2.5小时，此时西替利司他归一化含量为97.86％。

反应结束，投入水18mL和回收二氯甲烷18mL，剧烈搅拌10分钟，随后静置、分液。有机相用30mL 1mol/L稀盐酸洗涤2次，再用纯化水洗涤至pH＝6～7。有机相减压浓缩至小体积，随后投入正庚烷将二氯甲烷置换干净。再减压浓缩至15～20mL左右，有大量固体析出，过滤，40～45℃、-0.098Mpa下真空干燥，得到白色固体粉末5.9g，总收率为74.2％，纯度为99.38％，最大单一杂质为0.18％。

从本实施例可知，吡啶中的水分对最后一步脱氢环合具有较大影响。吡啶中水分含量过多会导致收率降低，产品纯度变差。因此将吡啶中所含水份的重量百分比限制在0.2％之内。

本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变形不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变形属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变形。

Claims (8)

1.一种西替利司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、提供原料化合物A，2-氨基-5-甲基苯甲酸：

在有机溶剂中，碱的作用下，与氯甲酸十六烷醇酯反应制得化合物B，2-(((十六烷氧基)羰基)氨基)-5-甲基苯甲酸：

S2、将化合物B在有机溶剂中，脱氢环合试剂和碱的作用下，构建化合物C，

西替利司他：

其中，步骤S1中的投料顺序依次为化合物A、碱、氯甲酸十六烷醇酯；

步骤S1的投料方法为：将化合物A悬浮于有机溶剂中，滴加碱，待反应液溶清后，滴加氯甲酸十六烷醇酯。

2.根据权利要求1所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述氯甲酸十六烷醇酯与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1.02～1.2:1，碱与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1.5～4.0:1。

3.根据权利要求2所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述脱氢环合试剂与2-氨基-5-甲基苯甲酸的摩尔比为3.0～5.0:1。

4.根据权利要求2所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述脱氢环合试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯化亚砜。

5.根据权利要求2所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S2的反应时间为0.5～2.5小时。

6.根据权利要求3～5任意一项所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述有机溶剂为二氯甲烷，步骤S2中所述有机溶剂为二氯甲烷和吡啶；步骤S1和S2中所述碱为吡啶，步骤S2使用的吡啶中所含水份的重量百分比小于0.2％。

7.根据权利要求6所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述吡啶的投料毫升数为2-氨基-5-甲基苯甲酸克数的11～13倍。

8.根据权利要求7所述的西替利司他的制备方法，其特征在于，步骤S2反应结束后还包括如下步骤：

将S2反应液投入水和二氯甲烷中，分液，有机相用稀盐酸洗涤，再用纯化水洗涤；有机相减压浓缩，随后投入正庚烷中，有大量固体析出，过滤，

真空干燥，得到西替利司他；合并后处理得到的水相，用二氯甲烷洗涤两次，

随后投入NaOH水溶液调节溶液pH≈8，用二氯甲烷萃取两次；合并有机相，

减压浓缩，得到的吡啶中投入已活化的分子筛干燥至含水小于0.2％；合并二氯甲烷，减压蒸馏，收集冷凝液。