CN1105997A - 1h-四氮唑-1-乙酸的离析与精制 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种1H-4氮唑-1-乙酸的离析与 精制方法，在反应生成1H-4氮唑-1-乙酸的混合物 中，经过离析、净化、重结晶、脱水干燥、有机溶剂精制 等系列过程使1H-四氮唑-1-乙酸含量大于等于 99.07％，水份含量小于等于0.2％，熔点128～131℃ 的白色结晶状产品。该产品如用来半合成某些头孢 菌素药物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有很强 的抵抗作用。

Description

本发明涉及一种有机化学产品的离析与精制方法，属于化学领域。

用甘氨酸、迭氮化钠（或迭氮化钾）和原甲酸三乙酯为原料，在酸性环境下合成1H-四氮唑-1-乙酸后，根据日本1972年专利7247031号和法国1973年专利2147023号，将反应混合物浓缩至干，再重复用大量乙酸乙酯于沸腾状下将1H-四氮唑-1-乙酸离析出来，然后浓缩蒸发出乙酸乙酯，结晶分离得到1H-四氮唑-1-乙酸结晶粗品，最后以乙酸乙脂为溶剂，活性炭为净化剂进行重结晶，得到1H-四氮唑-1-乙酸成品。该法具有乙酸乙脂消耗量大;精制用乙酸乙酯不能多次简单地重复使用，必须另行脱水;产品质量不稳定等缺点。原捷克斯洛伐克专利259379号提出用水离析得到粗产品，再以乙酸乙酯或乙酸，最好是从水中再结晶，经高真空，较低温度脱水后得到成品。该方法具有脱水需要高真空设备;产品颜色不白的，产品熔点只能达到125～127℃等缺点。

本发明提供一种较优的1H-四氮唑-1-乙酸的离析与精制方法，利用干燥剂存在下脱水干燥与精制，产品质量好，水份含量低，熔点达到128～131℃。

1H-四氮唑-1-乙酸为白色结晶状固体，结构式为：

溶于乙酸、乙酸乙脂、甲酸、乙醇，异丙醇等有机溶剂;易溶于水，在水中溶解度随温度升高而增加，并易吸水而成白色或透明水化合物晶体;其熔点受含水量影响很大，水份含量增加熔点下降。工业生产中1H-四氮唑-1乙酸-水化合物内含有少量的游离水，游离水越多熔点越低，一般在40～60℃就将熔化。

本发明根据1H-四氮唑-1-乙酸的这些性质，采用水作为溶剂，从蒸酸后的浓缩物中，将其以一水合结晶离析出来，得到的一水合物粗品，再以水为熔剂、活性炭为净化剂，将其初步净化后重结晶，而后在一水合物重结晶品中添加干燥剂，吸收游离水并夺取一部分结晶水。在溜之大吉和较高温度下使1H-四氮唑-1-乙酸-水合物较快地实现脱水干燥，得到的1H-四氮唑-1-乙酸粗品，最后在有机溶剂中以活性炭为净化剂，在干燥剂存在下进行进一步净化和脱水。干燥剂的存在，创造了一个几乎无水的环境。分离出活性炭和干燥剂后，进行蒸溶浓缩，得到高质量的产品。

本专利发明除揉合了上述两种专利的长处外，有显著的独创性。这就是在1H-四氮唑-1-乙酸-水合物脱水干燥和1H-四氮唑-1-乙酸粗品精制时添加干燥剂。干燥剂可以在两个阶段中分别添加，也可以在一水合物脱水干燥时一次性添加进去，不经分离而直接进入精制阶段再起脱水作用。

作为本专利发明中1H-四氮唑-1-乙酸粗品精制的溶剂的，并不限于乙酸乙脂。作为精制过程中添加的干燥剂，除要求不与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应外，还要求不与所选用的溶剂起化学反应，不促使所选用的溶剂与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应，并且能携带水份方便地与溶液系统分离。分阶段加入-水合物中脱水干燥时的干燥剂，除要求不与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应外，还要求能方便地与1H-四氮唑-1-乙酸粗品分离。

本发明具有以下优点：

（1）以水作为溶剂，1H-四氮唑-1-乙酸离析容易

（2）添加干燥剂，吸收了游离水并夺取一部分结晶水，避开了一水合作的低熔点，保证较大的蒸发面积，使脱水干燥在常压下进行，不需要高真空干燥装置，操作简单易行，生产现场安全性提高

（3）浓缩蒸溶蒸出的溶剂含水量极小，可以简单地重复使用，使有机溶剂用量减少，成本降低

（4）1H-四氮唑-1-乙酸在几乎无水的环境中重结晶，能保证得到1H-四氮唑-1-乙酸含量大于等于99%，水分含量小于0.2%，熔点达到128～131℃的白色结晶状产品。

本专利典型的方法是以乙酸乙脂作为精制1H-四氮唑-1-乙酸的溶剂，以硅胶作为干燥剂。硅胶在一水合物脱水时一次性添加进去。吸收了一水合物中的游离水，夺取了部分结晶水的硅胶，在1H-四氮唑-1-乙酸安全脱水的温度范围内，经热风干燥又失去大部分水份。这样，硅胶在精制过程中再次起到吸水作用。

用甘氨酸、迭氮化钠、原甲酸三乙脂为原料制取1H-四氮唑-1-乙酸以后，从蒸酸浓缩物中离析出1H-四氮唑-1-乙酸，并加入精制，本专利的具体方法是这样的：

1、溶解、离析

向蒸酸浓缩物中加入适量的用水重结晶的母液，在搅拌下加热，使浓缩物全部溶解。加入的重结晶母液与浓缩物的体积比为0.8～1.2∶1，溶解最终温度为70～100℃。

溶解完毕放出溶液，自然降温或强制降温结晶。降到室温或低于室温后进行分离，得到1H-四氮唑-1-乙酸-水合物晶体粗品。离析母液则进行浓缩，浓缩到原体积的1/2～1/4，将其冷却到常温，再进一步冷冻到0～-10℃进行结晶，分离后又得到一部分粗品。分离后的母液，根据粘度情况，可以再次浓缩或废弃处理。

2、净化、重结晶

用水作溶剂重结晶时，将一水合物晶体粗品投入到适量的前批活性炭洗水中，加入活性炭，在搅拌下加热，使晶体溶解和初步净化。加入的粗品与活性炭洗水的质量-体积比为1kg∶0.4～1.0L，粗品与炭的质量比为1∶0.1～0.3，粗品溶解温度最终控制在80～100℃，并在此温度下搅拌0.5～1.5小时。

搅拌结束，趁热分离。分离出的活性炭用与本批加入的洗水大约等体积的热水分2～4次洗涤、滤干，滤出的洗水作为下批重结晶用，如此控制用水量，目的是保证前后水量平衡。洗后的活性炭可以废弃，趁热滤出的滤液则自然或强制降温进行结晶。降到室温或低于室温后进行分离，分离得到1H-四氮唑-1-乙酸-水合物晶体精品，母液则作为离析用液。

3、脱水干燥

将水合物晶体精品与硅胶按质量比1∶0.3～0.5的比例混合均匀，放入干燥箱或干燥房等干燥设备中，通热风分阶段升温干燥。先在40～60℃下干燥1～2小时，翻动并碾碎一次后在60～80℃下干燥1～2小时，再翻动一次后在不超过80℃干燥1～2小时。当物料成松散状，手接触无污浊感，干燥失重占水合物晶体精品的15%左右后，出料密封贮运。

4、精制

精制时，将干燥混合物与乙酸乙脂按质量-体积比为8～14kg∶100L的比例配料，加入活性炭，搅拌下加热，使1H-四氮唑-1-乙酸溶解、净化和进一步脱水。加入活性炭的数量视物料颜色而定，一般情况下干燥混合物与活性炭的质量比为1∶0.1～0.2。除按上述配比外，还可以配入前批乙酸乙脂母液，如果配入的母液量多，则应适当再加入少量干燥剂和活性炭。加热升温控制到乙酸乙脂在常压下微沸以后，再在微沸下搅拌0.5～1.5小时。

溶解结束，趁热分离出干燥剂和活性炭。此干燥剂和活性炭用体积为它们的3～4倍的热乙酸乙脂分2～4次洗涤、滤干，滤液和洗液一道进行蒸脂浓缩。如果需要白色粉末状结晶，则浓缩到原体积的1/8～1/10，让大部分结晶在浓缩过程中形成;如果需要白色略带透明状结晶，则浓缩到原体积的1/3～1/4，让大部分晶体在降温过程中形成。浓缩结束，放出物料，加盖冷却，进一步结晶。蒸出的乙酸乙脂，可直接用来下次精制使用。

冷却到室温或低于室温进行分离。分离出的1H-四氮唑-1-乙酸晶体进行干燥脱溶，干燥温度控制在80℃以下，干燥时间3～4小时。干燥后的成品应及时密封贮运。分离出的母液，可以如上述用搭配方法处理，也可以集中到一定量后，加入活性炭和干燥剂净化、脱水、浓缩、结晶，再分出成品。

以下实例近似地介绍了本发明的应用情况，但本专利的方法能应用的项目不限于此例。

例1：于700g反应蒸干物中，加入400ml上批水重结晶母液，搅拌加热到85℃再搅拌45分钟。将溶液用水间接冷却到稍低于室温，滤得棕色、有亮光的1H-四氮唑-1-乙酸-水合结晶531g，母液528ml。

将此母液浓缩，热滤后得到浓缩母液225ml。将浓缩母液冷冻到-8℃，过滤又得到棕色、有亮光晶体54g，母液198ml。再将这些198ml母液浓缩，热滤后得到二次浓缩母液79ml，冷却到-8℃，过滤再得到棕色晶体5.0g。剩余母液废弃。

将上述一水合物晶体粗品590g，加入400ml前批活性炭洗水，120g活性炭，搅拌加热到90℃，再在此温度下搅拌1小时。趁热滤出活性炭，用400ml热水分三次洗活性炭，滤干得洗水400ml。

热滤出来的溶液，用水间接冷却到稍低于室温，过滤得到浅黄色有亮光1H-四氮唑-1-乙酸-水合晶体466g，母液约400ml。

将这466g浅黄色晶体与200g硅胶混合，在烘箱中于50～80℃下烘5小时，得到干燥混合物576g。

取该混合物中的192g，加于2000ml乙酸乙脂中，加入活性炭30g，加入上批乙酸乙脂母液1000ml，搅拌加热到微沸，再在微沸下搅拌回流1小时。热滤，硅胶和活性炭用300ml热乙酸乙脂分三次洗涤。合并滤液和洗脂，浓缩到1000ml左右，自然降温结晶。降到室温，滤得乙酸乙脂母液926ml。滤出的晶体在75℃下烘干3小时，得白色略带透明的晶体111.8g。此晶体经检测，主要质量指标为：

1H-四氮唑-1-乙酸含量：99.39%;水份含量：0.12%;熔点：128.2～129.2℃。

例2：向蒸酸釜中的约40L蒸酸浓缩物中，加入40L水重结晶母液。加热溶解后放入塑料桶中，自然冷却结晶。24小时后离心分离，得到棕色、有亮光的1H-四氮唑-1-乙酸-水合结晶48kg，母液约50L。

将六批母液共计290L，于500L蒸馏釜中加热搅拌浓缩。热滤后得浓缩母液约80L。将其冷冻到-5℃后离心分离，得棕色、有亮光晶体30.5kg。

106kg棕色晶体，置于300L反应釜中，加入80L活性炭洗水，20kg活性炭，加热溶解。趁热过滤。滤出的活性炭用80L热水分三次洗涤。抽干后共得洗水80L。

热滤滤液自然降温结晶。24小时后离心分离，得淡黄色、有亮光1H-四氮唑-1-乙酸-水合物结晶品86kg，母液约80L。

取上述重结晶品25kg，加入硅胶10kg，混匀后装盘，置于烘箱中通热风干燥。干燥后得到干燥混合物31kg。

将此干燥混合物加入到500L溶解釜中，加入原蒸出的乙酸乙脂300L，活性炭4kg，上批母液150L。搅拌下加热溶解、精制。趁热滤出硅胶和活性炭，用约50L热乙酸乙脂分三次洗涤。乙酸乙脂溶液和洗脂一并抽入蒸脂釜中，蒸脂浓缩到1/3左右。将脂液放入塑料桶内入，加盖，自然降温结晶。24小时后离心分离，得到白色1H-四氮唑-1-乙酸晶体和约140L乙酸乙脂母液。将此白色晶体于70℃下通风干燥4小时，得成品19.2kg。此成品经检测，主要质量指标为：

1H-四氮唑-1-乙酸含量：99.43%;水分含量：0.10%

溶点：128.3～129.4℃

Claims (6)

1、一种1H-四氮唑-1-乙酸的离析与精制方法，其特征在于，它以下列步骤进行：

a、以水为溶剂，将1H-四氮唑-1-乙酸以一水化合物的形式离析

b、以水为溶剂，活性炭为净化剂进行重结晶

c、添加干燥剂进行脱水干燥

d、在活性炭和干燥剂同时存在下，用有机溶剂进行精制

2、根据权利要求书1所述的离析精制方法，其特征在于：脱水干燥时添加适当的干燥剂。

3、根据权利要求书2所述的离析精制方法，其特征在于：所用干燥剂要求不与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应，并能方便地与1H-四氮唑-1-乙酸粗品分离。

4、根据权利要求书1或2所述的离析精制方法，其特征在于：用有机溶剂精制过程中，除活性炭存在外，还有适当的干燥剂存在。

5、根据权利要求书4所述的离析精制方法，其特征在于：所用干燥剂要求不与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应，不与所选用的溶剂起化学反应，不促使所选用的溶剂与1H-四氮唑-1-乙酸起化学反应，并能携带水份方便地与溶液系统分离。

6、根据权利要求书1所述的离析精制方法，其特征在于：有机溶剂可以重复多次使用，活性炭洗液用来作为重结晶的溶剂，重结晶后的母液用来作为离析溶剂。