Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu Kondensationsprodukten der Formel I oder Ia
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worin R1 ein gesättigtes, niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, Alkyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, und R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl bedeuten, gelangen kann, indem man ein (N-Alkyl-piperidyl-4)hydrazin der Formel II
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mit einem Cyanessigsäureester der Formel III
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worin R5 für ein niederes Alkyl steht, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, dass man Cyanessigsäureäthylester oder einen monosubstituierten Cyanessigsäure äthylester, wie Äthylcyanessigsäureäthylester, mit einem (N-Alkyl-piperidyl-4)-hydrazin, z. B. (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin, auf höhere Temperatur erhitzt, und anschliessend das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert. Bei Verwendung eines disubstituierten Cyanessigsäureesters als Reaktionspartner, z. B. Diäthylcyanessigsäureäthylester, ist die Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumäthylat und dergleichen, notwendig.
Die verfahrensgemäss hergestellten, bisher unbekannten Pyrazolonderivate sind bei Zimmertemperatur kristallin und sind in Wasser mit alkalischer Reaktion löslich. Sie bilden mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte neutrale und saure Salze. Die neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten z. B. für die Behandlung von Rheuma zu verwenden. Sie besitzen aber auch selbst verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften bei geringer Toxizität und sollen therapeutisch verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I Kondensationsprodukt aus Cyanessigsäureäthylester und (N-Methyl-piperidyl4)-hydrazin
5,65 g Cyanessigsäureäthylester und 6,45 g (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin werden 45 Minuten auf 1200 erwärmt, wobei Athanol abdestilliert und das Gemisch erstarrt. Man kristallisiert aus Athanol um. Anschliessend wird das kristallisierte Produkt noch zweimal aus Methanol und Äthanol kristallisiert. Plättchen vom Smp. 2402480 (Zers.).
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus äthanol Äther. Es sintert stark bei etwa 1300 und zersetzt sich dann.
Beispiel 2
Kondensationsprodukt aus thylcyanessigsäure- äthylester und (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin
2,82 g Äthylcyanessigsäureäthylester und 2,58 g (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin werden 1t Stunden auf 1800 erwärmt, wobei sofort Äthanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch nach kurzer Zeit erstarrt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Reaktionsgemisches aus Äthanol werden prismenartige Plättchen erhalten, die sich ab 2200 dunkel färben und bei etwa 2352450 unter Zersetzung schmelzen.
Das Monohydrochlorid kristallisiert aus Äthanol in Plättchen vom Smp. 231-234" (Zers.).
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol/ Aceton. Es zersetzt sich bei 155-160" unter starkem Aufschäumen.
Beispiel 3
Kondensationsprodukt aus Butylcyanessigsäure äthylester und (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin
24,85 g Butylcyanessigsäureäthylester und 19,0 g (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin werden 1 Stunde auf 1200 erwärmt, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Aus dem Rückstand wird durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol die reine Verbindung erhalten. Plättchen vom Smp. 2032060.
Beispiel 4
Kondensationsprodukt aus Phenylcyanessigsäureäthylester und (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin
19,9 g Phenylcyanessigsäureäthylester und 13,6 g (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin werden 1 Stunde auf 1200 erwärmt. Aus dem Reaktionsgemisch wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methanol die Verbindung vom Smp. 2402440 erhalten.
Beispiel 5
Kondensationsprodukt aus thylcyanessig- säureäthylester und (N-Methyl-piperidyl-4) og'-methyl-hydrazin
11,28 g Äthylcyanessigsäureäthylester und 11,44 g , i-(N-Methyl-piperidyl-4)-co'-methylhydrazin werden 1 Stunde auf 1800 erwärmt. Der ölige, zähe Rückstand wird darauf in Essigester gelöst, woraus beim Kratzen ein kristallisiertes Produkt entsteht.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol/Essigester kann daraus die Verbindung vom Smp. 2202230 abgetrennt werden.
Beispiel 6
Kondensationsprodukt aus Diäthyl-cyanessigsäureäthylester und (N-Methyl-pipendyl-4)-hydrazin
Man versetzt eine Lösung von 2,3 g Natrium in 50 cm3 abs. Äthanol mit 17,0 g Diäthylcyanessigsäureäthylester und 12,9 g (N-Methyl-piperidyl-4)hydrazin und erhitzt das Gemisch zuerst 2 Stunden auf 1200, wobei der Äthanol langsam abdestilliert.
Darauf wird noch weitere 6 Stunden auf 150O erhitzt.
Man löst den Rückstand in wenig Wasser, gibt 50 cm3 2n Salzsäure zu und dampft die Lösung zur Trockne ein. Nach Erwärmen des Rückstandes in Isopropanol wird vom Ungelösten filtriert und das Filtrat wieder eingedampft. Der Rückstand wird darauf in 20 cm3 Wasser gelöst und langsam mit 100 cm3 Aceton versetzt, wobei ein Teil der Substanz kristallisiert (Smp. 2902970). Aus der Mutterlauge kann durch Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in 10 cm3 Wasser und Versetzen mit 50 cm3 Aceton noch eine weitere Fraktion vom Smp. 294 bis 2980 erhalten werden.
Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Wasser/Aceton (1: 5), dann aus Isopropanol/Aceton und aus Äthanol/Äther wird eine Verbindung erhalten, die sich ab etwa 2500 langsam braun färbt und bei 310-314" schmilzt.
Das Dihydrochlorid kristallisiert in Nadeln aus iSthanol/Äther, Smp. 335 (Zers.). Das Monohydrochlorid kristallisiert in Prismen aus Methanol/Äther, die bei etwa 3250 unter Zersetzung schmelzen.