DE2165121C2 - Cholin-Derivat, Verfahren zur Herstellung und Verwendung desselben - Google Patents

Cholin-Derivat, Verfahren zur Herstellung und Verwendung desselben

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DE2165121C2
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Ishikawa Kanazawa
Yuji Matumoto
Koji Miura
Yasuyuki Suzuki
Noboru Takagawa
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Description

wobei X ein Halogenatom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung eines Cholin-Derivais gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Cholinhalogenid der allgemeinen Formel
CH, Xa
\ a
Νθ—CH,CH,OH / ι
/ I
CH3 CH3
wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem reaktiven Derivat der a-Acetoxy-propionsäure der Formel
Y-CO-CH-CH3 OCOCH3
30
umsetzt, wobei Y eine reaktive Gruppe bedeutet.
3. Verwendung des Cholln-Derivats nach Anspruch 1 zur Aktivierung der Bewegung des Verdauungstraktes.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Cholin-Derivat zu schaffen, welches eine aktivierende Wirkung auf die Verdauung hat. sowie ein Verfahren zur Herstellung und eine Verwendung desselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Cholin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel gelöst:
CH. X"
N^-CH-CIUKOCHCh,
' i
CH3 Xs
N*—CH1CH1OCOCh-CH3
CH3 CH3 OCOCH3
Dabei bedeutet Y eine reaktive Gruppe und X hat die oben angegebene Bedeutung. Somit wird das erfindungsgemäße Cholin-Derivat durch Reaktion von Cholln-halogenid (II) mit reaktiven Derivaten der ^-Acetoxy-propionsäure (III) erhalten, wobei die j-Acetoxy-propionylcholln-halogenide (I) entstehen. Die reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (III) umfasssn z. B. Halogenide. Ester oder Säureanhydride; Halogenide sind insbesondere für die Erzielung guter Ergebnisse geeignet. Bei der Durchführung des erfindungsgemäße.. Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) mit der theoretischen oder einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel (IH) in einem Lösungsmittel umgesetzt. Das Lösungsmittel soll für die Ausgangsmaterialien und für das Produkt Inert sein, wie z. B. Chloroform, Dioxan oder Acetonitril. Die Reaktion geht bei Zimmertemperatur vonstatten, es ist jedoch bevorzugt, auf 50 bis 60° C während etwa 6 bis 7 h zu erhitzen, um die Verbindung der Formel (I) in hohen Ausbeuten zu erhalten.
Im folgenden werden die pharmakologischen Effekte, die Nebenwirkungen und die Toxlzität von jz-Acetoxypropionylcholin-chlorid beschrieben. Diese Verbindung wird Im folgenden mit ALC abgekürzt, wobei in der Formel (I) X Chlor bedeutet.
A. Zunahme des Effekts auf die spontane Bewegung
des Verdauungstrakts
(I) Nach der Magnus-Methode wird die zu 50% wirksame Menge (ED<n) von ALC gegenüber Acetylcholin gemessen, wobei das Duodenum, das Ileum und der Dickdarm von Mäusen herausgenommen wird. Die Kontraktion bei einer Dosis von Ix 10 'g/ml Acctylcholln wird mit 100% bezeichnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt
Tabelle I
CIh CH.
OCOCH1
wobei X ein Halogenatom bedeutet.
Die Cholln-Derivate (I) der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Welse nach folgendem Verfahren hergestellt:
( HOlI · VCOCM (H1
Mittel ALC
Organ
Acctvlchnlin
KDiii (g/ml)
Duodenum 1.5 x IO
Ileum 2.7 x IO
Dickdarm 8.9 x IO
6.0 x 10■'»
6.0 XlO"
4.5 x IO s
(2) 400 mg/kg Urethan und 20 mg/kg Pentobarbital werden Meerschweinchen subkutan injiziert, so daß diese narkotisiert werden. Das Ileum wird In der Nähe des Blinddarms freigelegt, zwei Bereiche des Meurns v/erden fixiert, der Nachbarbereich des Zentrums desselben wird
en mit einer Pinzette angehoben und die Bewegung des Darmkanals mit einem Kymographen aufgezeichnet Clrcndelenburg-Methitde) Das V)UIeI wird oral in i!;n Magen eingeführt, nachdem die spontane fteweaunu konstant geworden lsi Dabei wird eine BouinV ν er
h'i wendet.
40 min nach der oralen Verabreichung win .»)() mg/kr. Al C wird ein bemerkenswerter l-flekt beobachtet, der sich noch wahrend 4 h fortsetzt. Andererseits wird sHhst
nach 3 h nach der oralen Verabreichung von 300 mg/kg Acetylcholln kein Effekt beobachtet.
B. Nebenwirkungen und Toxizität
(1) Die Wirkung auf Atmung, Blutdruck und das Elektrokardiogramm bei Kaninchen wird bestimmt. Der Effekt wird bei einer Dosis von 10 mcg/kg I. v. von Acetylcholln beobachtet. Bei einer Dosis von 1 mg/kg i. v. von ALC wird jedoch kein Effekt beobachtet.
(2) Bei Mäusen und Ratten wird die folgende akute Tüxizität (LD50) beobachtet (Tabelle 2).
Tabelle 2
Geschlecht Verabreichung LD,o (mg/kg)
Mäuse männlich i. v. 40.3
weiblich i. v. 40,2
Ratten männlich i. v. 40,9
weiblich i. v. 42.3
Mäuse männiiJi S. C. 573.6
weiblich S. C. 639,6
Ratten männlich S. C. 419.7
weiblich S. C. 417,9
Mäuse männlich p. O. 6800
weiblich p. o. 6300
Ratten männlich p. 0. 3900
weiblich p. o. 4100
Bemerkungen: i. v.: intravenöse Iniektion
s. c. subkutane Injektion p. o.: per os.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung von jr-Acetoxy-propionylcholin-chlorid
7 g (0.05 mol) Cholinchlorid werden in 30 ml Chloroform suspendiert, 8,2 g (0,055 mol) J-Acetoxypropionylchlorid werden tropfenweise bei einer Temperatur von 50 bis 60° C hinzugegeben und die Mischung wird 6 h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert; nach Zugabe von Aceton scheiden sich Kristalle ab. Diese Kristalle werden aus Äthanol-Aceton umkristallisiert, und man erhält 9.5 g (75%) weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163° C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 47.33% H 7,94'V, N
gefunden: C 47.00% H 7,70% N
Vergleichsversuche
Es wurden in vivo Vergleichsversuche mit Meerschweinchen durchgeführt. Die erfindungsgemäße Verbindung jr-Acetoxypropionylcholin-chlorid (ALC) wird verglichen mit Acetylcholinchlorid und Methacholinchlorid (s. u ). Die beiden Vergleichsverbindungen sind die besten bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung. Man erkennt aus der Tabelle, daß die erfln- dungsgemäße Verbindung die Peristaltik des Verdauungstraktes stärker stimuliert als die bekannten Verbindungen, ohne andererseits nachteilige Nebenwirkungen zu entfalten.
5,52%
5,39%.
Tabelle 3
Orale l'enstaltik- Wirkung aur den Blutdruck und auf
Dosis Beschleuni- die Atmung
(mg/kg) gungselTekt
ALC
Mcthacholin-
chlorid
(bekannt)
100 3(Ki 100 Keine
Keine
Senkung des Blutdrucks und Verringerung der Anzahl der Atmungen.
Exitus in 2 von 5 Fällen
300 Abfall des Blutdrucks und Verringerung der Anzahl der Atmungen.
Exitus in allen 5 I-iiIlen
Acetylcholinchlorid
(bekannt)
300 Keine
Bemerkungen
Der Tesi wurde geniäl.1 I1. Trendelenhurg in der Zeitschrift für Biologie. 61. (>7 (1913). durchgeführt
Methiieholinchlonil h.il die folgende !"orniel
ICIi,!.NCII-CIIOCOCII,
(IfII

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Cholin-Derivat der allgemeinen Formel
    CH3 Xs
    CH3
    B —CH2CH3OCOCHCh3 CH3 OCOCH3
    10
DE2165121A 1970-12-28 1971-12-28 Cholin-Derivat, Verfahren zur Herstellung und Verwendung desselben Expired DE2165121C2 (de)

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