CH681624A5 - - Google Patents

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CH681624A5
CH681624A5 CH3736/90A CH373690A CH681624A5 CH 681624 A5 CH681624 A5 CH 681624A5 CH 3736/90 A CH3736/90 A CH 3736/90A CH 373690 A CH373690 A CH 373690A CH 681624 A5 CH681624 A5 CH 681624A5
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CH
Switzerland
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compound
yield
ch2och3
pyridine
meoh
Prior art date
Application number
CH3736/90A
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English (en)
Inventor
Pierre Braquet
Colette Broquet
Benedicte Vandamme
Paola-Nicolas Principe
Original Assignee
Scras
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Description

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CH 681 624 A5
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des phospholipides et, plus particulièrement, de nouveaux dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 propane l-ol, de formule:
CH,
I 3
r—N—R
—ch2och3
*—O—A—Y
dans laquelle:
- R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone; O
a i.
-Areprésente: : -P—O—(CH2) 2-, -Ç— (CH2)n~, -Ç—NH — (CH2)
I.
O
■
O
11
pour lesquels n est un entier de 2 à 10;
- Y représente les ammoniums quaternaires suivants: ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrrolidinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
Les composés sont plus particulièrement intéressants pour leur activité anti-tumorale, que l'on a montrée comme étant beaucoup plus intéressante de celle des composés précédemment évoqués dans l'état de l'art, comme, par exemple, ceux décrits dans «Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues» (Eimar BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL and Wulf PAHIKE - LIPIDS. Vol 22. No. 11,1987, p. 947-951).
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, le dit procédé comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 80°C et sous circulation d'azote, du composé
CH, I 3
r-N—R
—C^OCHa
«—OH 11 *
dans lequel R est défini comme ci-dessus, avec un excès stœchiométrique de 10 à 100% d'un composé sé-
(n étant défini lectionné parmi: Cl—P^^J, Br—(CH2)n—C—Cl OU 0=C=N ( CH2 ) ^Br
O
comme ci-dessus), et un excès stœchiométrique de 30 à 50% d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y définis ci-dessus, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-al-coyl-amine, la N,N-dialcoylamine, la N,N,N-trialcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyrrole ou la Pyrrolidine. Bien sûr, dans certains cas, le réactif Z peut aussi être le solvant de la réaction. Alors, la définition «un excès stœchiométrique» n'a plus de sens.
Le procédé peut être illustré par le schéma réactionnel I.
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(s) +
M £Q
N
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U-Ï5
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1
N
a a
0
1 >
OMÊLl—O O
I
L'invention concerne, finalement, des compositions thérapeutiques contenant un des composés I comme ingrédient actif, en association-avec des diluents et/ou supports appropriés.
Le produit de départ II peut être préparé selon le schéma réactionnel II et décrit en détail dans les exemples préparatifs 1 à 9 pour lesquels R représente C12H25, C16H33 et C18H37.
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EXEMPLES PREPARATIFS
1. Phénvl-2 bisféthoxvcarbonvli-5.5 dioxane-1.3 1
Un mélange de bis-(hydroxyméthyl)-malonate de diéthyl (27 g, 0,12 mole), de benzaldéhyde fraîchement distillé (12,5 ml, 0,12 mole) et d'acide p-toluènesulfonique (0,2 g), dans 250 mi de toluène anhydre, est porté au reflux pendant 3 heures dans un appareil de Dean Stark. Le toluène est éliminé sous vide et le résidu est distillé.
E0.5:170°C (29,5 g, rendement 78%)
Poids moléculaire = 308 IR: 1 740 cm-1 (C=0)
RMN-1H 60 MHz CDCI3, TMS
6: 7,35 (s, 5H, 0); 5,4 (s, 1 H, CH0); 4,8 (d, 2H); 4,2 (m, 6H, 2H + OCH2CH3); 1,2 (m, 6H, OCH2CH3)
2. Phénvl-2 éthoxvcarbonvl-5 carboxv-5 dioxane-1.3 2
25 g du composé 1 (0,08 mol) sont ajoutés à une solution de 6,6 g de KOH (0,11 mol) dans 140 ml d'étha-nol. Après une agitation de 4 heures à température ambiante, l'éthanol est évaporé et le résidu est traité avec HCl 1 N (125 ml) à 0°C. Le précipité est filtré, lavé et séché.
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schema reactionnel ii
H0H2C
hoh2c
^ co2c2h5
c s \ c02c2h5
0 ch o
——>-< "X
H N0_^ N
coj-cjjhg co2-c2hs
1) KOH
2) HCl
>*<>c
.co2-c2h5
CO,H
Pyridine
>»0 -><•-<
> r»
lìa1h.
c02-c2h5'
->-< xo ch20h
1) HNa, THF
2) CH3I
yO
>*
>n
CH2OCH3 5
•OH
BH3/THF I C1S02CH3 >f™"CH2OCH3
■OCH,0
Et3N
r— oso2ch3
h ch2och3
*—OCH20 7
CH,
hn-r
N(C2H5)3/ DMSO
ch,
i
■n-r
•CH2OCH3
•och20
H2/Pd/C
8
ch,
—n-r p—CH2OCH3
L-OH 9
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21,6 gr du composé 2 sont ainsi obtenus (95%). P.f. 108°C Poids moléculaire = 280 IR (cm-1): 3400 (OH); 3100-3040 (0; 1740 (COOEt); 1690 (COOH); 1100 (C-O-)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS.
S: 7,4 (s, 5H, 0); 5,5 (s, 1H, CH0); 4,9 (d, 2H, CHZ); 4,25 (m, 4H, 2H and OCH2CH3); 1,3 (t, 3H, OCH2CH3)
3. Phénvl-2 éthoxvcarbonvl-5 dioxane-1.3 3
9,2 g (33 mmol) du composé 2 dans 20 ml de pyridine anhydre sont portés au reflux pendant 5 heures. La pyridine est éliminée sous vide, et le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2, lavé avec de l'eau, puis avec de l'eau salée, séché et évaporé, pour donner le composé 3 (6,8 g, 88%) P.f. 69°C.
Poids moléculaire = 236 IR: 1 740 cm-1 (C=0)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
8: 7,4 (s, 5H, 0); 5,4 (d, 1 H, CH0); 3,8-4,8 (m, 6H); 3,2 (m, 1 H, H-C-C02Et); 1,3 (m, 3H, OCH2CH3).
4. Hvdroxvméthvlène-5 phénvl-2 dioxane-1.3 4
A un mélange de 0,62 g de LÌAIH4 (16 mmol) dans de l'éther absolu (80 ml), on ajoute, doucement, une solution de 6,8 g du composé 3.(29 mmol) dans 60 ml d'éther absolu. Le mélange est alors agité pendant 4 heures à température ambiante. Puis, à 0°C, on ajoute de l'acétate d'éthyle (8 ml), de l'eau (4 ml) et une solution de soude à 15% (4 ml). La phase éthérée est décantée, séchée et évaporée pour former 5,12 g (92%) du composé 4, sous l'aspect d'une huile jaune.
Poids moléculaire = 194 CCM rf: 0,5 (CH2CI2) sur alumine.
IR: 3430 cm-1 (OH)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
S: 7,4 (s, 5H, 0); 5,3 (d, 1 H, CH0); 4,3-3,2 (m, 6H); 2,2 (m, 1 H, CH-CH2OH); 1,3 (1 H, OH)
5. Méthoxvméthvlène-5 phénvl-2 dioxane-1.3 5
A un mélange de HNa (50%, 1,06 g) dans 40 ml de THF anhydre, sous agitation et à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,12 g du composé 4 dans 40 ml de THF. Après 30 minutes, on ajoute CH3I (6,6 ml) et le mélange est agité à 0°C pendant 6 heures, puis toute la nuit à température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau, le mélange est extrait avec de l'éther et la couche organique obtenue est lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité, puis avec de l'eau salée, séchée puis évaporée. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine (éluant CH2CI2) pour former 4,8 g du composé 5 (86%).
Poids moléculaire = 208 CCM rf: 0,86 (CH2CI2) alumine.
IR (cm-1): 3100-3040 (0), 1100 (C-O-)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
8: 7,4 (s, 5H, 0); 5,5 (d, 1H, H-C-0); 4,8-3,2 (m, 9H); 2,3 (m, 1H, CH-CH2OMe).
6. Méthoxvméthvlène-2 benzvl-0-1 propane diol-1.3 6
On ajoute goutte à goutte, au composé 5 (5,4 g, 26 mmol) sous agitation et à 0°C, une solution de BH3 dans du THF (M, 52 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis plongé brusquement dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. Après élimination du solvant, le produit brut est chromatographié sur silicagel (éluant CH2CI2 puis CH2CÌ2/MeOH 99:1) pour former le composé 6 (4 g, 73%), sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire = 210 CCM rf: 0,24 (CH2CI2) alumine IR (cm-1): 3450 (OH); 3100-3040 (0); 1100 (C-O-)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
8: 7,3 (s, 5H, 0); 4,5 (s, 2H, CH20); 3,1-3,7 (m, 10H); 2,1 (m, 1H, CH-CH2O-); 2,6 (1H, OH)
7. Méthvlènesulfonvl-0-3 méthoxvméthvlène-2 benzvl-0-1 propane diol-1.3 7
A une solution du composé 6 (4 g, 19 mmol) dans un mélange de 60 ml d'éther anhydre et de 40 ml de CH2CI2 anhydre, on ajoute goutte à goutte CiS02Me (2,24 ml, 29 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après extraction avec du CH2CI2, la phase organique est lavée avec de l'eau salée jusqu'au pH 7 et séchée. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CH2Cl2/MeOH 99:1) pour obtenir le composé 7 (4,6 g, 84%), sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire = 288
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CCM rf: 0,7 (CH2CI2/MeOH: 95:5) silicagel IR (cm-1): 1350 (S02); 1170 (S02); 1100 (C-O-C)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS (5)
4,35 (d, 2H, CH20S02); 3,3-3,6 (m, 7H); 3,0 (s, 3H, SO2CH3); 2,3 (m, 1H, CH-CH20).
Les différentes N,N-(méthyl alcoyl)amines, à l'exclusion de la N,N-(octadécyl méthyl) amine (Aldrich), sont obtenues à partir de l'halogénure d'alcoyle correspondant et de la N-(méthyl)amine selon I.G. Far-bening A.G. Fr. 784 599,22 Juillet, 1935.
8. N.N-(méthvl alcovl)amino-1 méthoxvméthvlène-2 benzvloxv-0-3 propane 8
Une solution du composé 7(16 mmol) dans du DMSO (15 ml) est ajoutée à une solution de N,N-(méthyl alcoyl)amine (16 mmol) et Et3N (1,4 ml) dans du DMSO (60 ml). Le mélange est agité à 80°C pendant 24 heures.
Après élimination du DMSO sous pression réduite, le résidu est dissout dans CH2Cl2, et la phase organique obtenue est lavée avec de l'eau puis séchée. Le produit brut est chromatographié (éluant CH2CI2/MeOH 98:2) pour donner le composé 8.
8a R = Ci2H25 (rendement 50% - huile visqueuse)
CCM rf: 0,16 (CH2CI2/MeOH 95:5)
8b R = C16H33 (rendement 61 % - huile visqueuse)
CCM rf: 0,18 (CH2CI2/MeOH 95:5)
8ç R = C18H37 (rendement 58% - huile visqueuse)
CCM rf: 0,18 (CH2CI2/MeOH 95:5)
IR: 1100 (C-0-) cm~i RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
8: 7,3 (s, 5H, 0); 4,5 (s, 2H, CH20); 3,3-3,6 (m, 7H, OCHs, 2CH20); 2,15-2,4 (m, 7H,
CH,
i
CH2 _ N _ CH2) ;
1,8 (m, 1H, CH-CH20); 1,25 [large sing., 2nH, NCH2(CH2)n CH3]; 0,9 (t, 3H, CH3)
9. N.N-fméthvl alcovl)amino-3 méthoxvméthvlène-2 propane 1-ol 9
Le composé 9 est obtenu par hydrogénolyse du composé 8 dans du CHCI3 avec Pd/C 10% (40 psi, 5 heures à 40°C).
9a R = C12H25 (rendement 79%)
CCM rf: 0,36 (CH2CI2/MeOH 90:10)
9b R = C16H33 (rendement 87%)
CCM rf: 0,39 (CH2Ci2/MeOH 90:10)
9ç R = C18H37 (rendement 85%)
CCM rf: 0,39 (CH2CI2/MeOH 90:10) Poids moléculaire = 385 IR (cm-1): 3450 (OH); 1100 (C-O-C)
RMN-1H 60 MHz, CDCI3, TMS
8: 5,3 (1H, OH); 3,3-3,8 (m, 7H, OCH3, 2 CH20) 2,7 (m, 7H, NCH3 and CH2-N-CH2); 2,2 (m, 1H, CH-CH2O); 1,25 [large sing, 2nH, NCH2(CH2)nCH3]; 0,9 (t, 3H, CH3)
L'invention sera mieux comprise à travers la description des exemples suivants.
Exemple 10:
N.N-fméthvl alcovhamino-3 méthoxvméthvlène-2 propan 1-0 phosohocholine L'alcoyle représente -Ci2H25, -C16H33 et -C18H37
o
A = -P-0(CH2)2, Y = -N(CH3) 3 o"
On ajoute, sous circulation d'azote, du chloro-2 oxo-2 dioxaphospholane-1,3,2 (2 g, 14 mmol) dans 4 ml de benzène, à une solution refroidie (5°C) et agitée du composé 9 (7 mmol) et de NEt3 (3 ml) dans du benzene anhydre (20 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures, puis filtré. Le fil-
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CH 681 624 A5
trat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans CH3CN anhydre (50 ml) et transvasé dans un réacteur. 30 ml de CH3CN saturé de NMe3 gazeux sont ajoutés, et le mélange est ainsi chauffé à 65°C pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CHCI3/MeOH 90:10; 70:30; 30:70 puis MeOH) pour obtenir le composé souhaité.
10a R = C12H25 (rendement 40%) MH+ = 467 CCM rf: 0,25 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
10b R = C16H33 (rendement 44%) MH+ = 523 CCM rf: 0,26 (CHCI3/Me0H/NH40H 70:30:7)
IOçR = C18H37 (rendement45%) MH+ = 551 CCM rf: 0,26 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
IR (cm-1): 1240 (P=0); 1100 (C-O-C); 1040 (P-O)
RMN-1H 500 MHz, CH3OD, TMS
8: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [large sing, 2nH, (CH2)nl; 1,45 (m, 2H, NCH2CH2); 2,0 (m, 1H, CH-CH2O);
2,15 (s, 3H, NCH3); 2,3 (m, 4H, CH2-N-CH2); 3,15 [s, 9H, N (CH3)3]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-OCH3); 3,55 (m, 2H, CH2N); 3,85 (m, 2H, CH2OP); 4,25 (m, 2H, POCH2).
Exemple 11 :
Bromure de N.N-fméthvl alcovhamino-3 méthoxvméthvlène-2 iïN-pvridiniumi-6' pentvlcarboxvl-1 propane L'alcoyle représente -C12H25, -C16H33 et -C18H37
A = -C—(CH2)s/ n=5, Y =-+
O
Une solution du composé 9 (9 mmol) et de triéthyiamine (25 mmol) dans 15 ml de trichlorométhane sans éthanol, est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10 mmol de chlorure de bromohexanoyl-5 dans 10 ml du même solvant, à 0°C et sous circulation d'azote. Le mélange est agité pendant environ 15 heures à température ambiante. Après évaporation du solvent, 30 ml de pyridine anhydre sont ainsi ajoutés au résidu obtenu, et le mélange est alors agité à 80°C sous circulation d'azote pendant 24 heures. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne (éluant CHCI3, puis CH-Cb/MeOH 90:10) pour former le composé souhaité.
11a R = C12H25 (rendement 68%)
11b R = C16H33 (rendement 60%)
11c R = C18H37 (rendement 71 %)
IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1740 (C=0); 1640 (pyridine)
RMN-1H 500 MHz, CDCI3, TMS
8: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [large sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 [t, 2H, C(0)CH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,45 (d, 2H, CH2-OCH3)
Exemple 12:
Bromure de N.N-fméthvl alcovhamino-3 méthoxvméthvlène-2 rN-fpvridiniumi-6' pentvlcarbamovloxvl-1 propane bromide
L'alcoyle représente -C12H25, -C16H33 et -C18H37
+
A = -C—NH(CH2)5-, n=5, Y =-NT O
Un mélange du composé 9 (9 mmol), d'isocyanate de bromo-5-pentyle (12 mmol) dans du benzene et de 30 ml de pyridine, est chauffé pendant 2 jours à 80°C sous circulation d'azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu obtenu est dissout dans CHCI3, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié (CHCI3 puis CHCb/MeOH, 95:5, 90:10) pour obtenir le composé souhaité. 12a R = C12H25 (rendement 49%)
12b R = C16H33 (rendement 52%)
12c R = C18H37 (rendement 62%)
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 624 A5
IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1640 (pyridine); 1720 (CONH); 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDCI3, TMS
8: 0,90 (t, 3H, CH3); 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCHs); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-OCH3); 5,1 (t, 2H, CH2 N); 5,6 (d, 1H, NH)
Exemple 13:
Bromure de N.N-fméthvl alcovl)amino-3 méthoxvméthvlène-2 rN-fpiperidiniumi-6' pentvlcarbamovloxvl-1 propane
L'alcoyle représente -Ci2H3s, -Ci6H33 et -C18H37
A = -C—NH(CH2)5-, n=5, Y =-I O
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la piperidine.
13a R = Ci2H25 (rendement 49%)
13b R = C16H33 (rendement 42%)
13c R = C18H37 (rendement 53%)
IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDCI3, TMS
8: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCHs); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2 n); 5,6 (d, 1 h, NH)
Exemple 14:
Bromure de N.N-fméthvl alcovhamino-3 méthoxvméthvlène-2 fN-fpvrrolium)-6' pentvlcarbamovloxvl-1 propane
L'alcoyle représente -Ci2H35, -CibH33 et -C18H37
A = -C—NH(CH2)5-, n=5, Y =-R O
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par du pyrrole.
14a R = C12H25 (rendement 53%)
14b R = C16H33 (rendement 61 %)
14c R = Ci8H37 (rendement 48%)
IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDCI3, TMS
8: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2 n); 5,6 (d, 1H, NH)
Exemple 15:
Bromure de N.N-fméthvl alcovl)amino-3 méthoxvméthvlène-2 lN-(ovrrolidinium)-6' pentvlcarbamovloxvl-1 propane
L'alcoyle représente -C16H33, -Ci7H35 et -C18H37
A = -C—NH(CH2)5-, n=5, Y =-I O
9
a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 681 624 A5
Ce composé est préparé par le même procédé que celui décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la Pyrrolidine.
15a R = C12H25 (rendement 49%)
15b R = C16H33 (rendement 45%)
15c R = C18H37 (rendement 56%)
IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDCI3, TMS
8: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-O-CH3); 5 (t, 2H, CH2 N); 5,6 (d, 1 H, NH)
TOXICITE
La toxicité des composés de l'invention, a été déterminée per os sur la souris, par des méthodes usuelles. Leurs DL50 sont supérieures à 650 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
Les composés selon l'invention, ont été étudiés pour leur habilité à inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Ils inhibent ia prolifération des cellules tumorales HL.60 et A.427 après 24 heures.
HL.60: cellule de leucémie promyélocytique
A.427: cellule de carcinome pulmonaire
Ils montrent un effet cytostatique à la dose de 0,02 mM qui n'est pas une dose toxique pour les deux lignées de cellules tumorales humaines. La lignée de cellules de carcinome pulmonaire semble plus sensible que la lignée de cellule de leucémie promyélocytique.
L'effet des composés selon l'invention, sur la prolifération à long terme, est décrit plus précisément comme suit.
Tous les exemples de l'invention ont été testés et comparés avec l'un des premiers composés voisins, découverts comme inhibant la croissance cellulaire néoplastique: l'octadécyi-0-1 méthylglycéro-0-2 phosphocholine-3 (Et180CH3 ou méthoxy-PAF, Andreesen, 1988).
Pour cette étude, une lignée de cellules de carcinome pulmonaire, appelée aussi A.427, a été utilisée; ce sont des cellules capables d'adhérer à un substrat. Les cellules A.427 sont cultivées dans un milieu EMEM contenant du pyruvate de sodium et des amino-acides non essentiels (Flow Labs), complété avec du sérum bovin foetal 10% (SBF; Gibco). Le milieu de croissance contient 100 U/ml de pénicilline et 100 jig/ml de streptomycine (Flow Labs).
Les composés de l'invention et le composé de référence Et180CH3 (Bachem, Suisse) sont dissouts dans une solution contenant 60% d'éthanol et 40% de tampon salin de phosphate. Les dilutions en série sont préparées dans le même tampon phosphate.
La dose testée est de 0,02 mM. Le temps de traitement dure 24 heures à 37°C.
L'effet des composés de l'invention sur la prolifération des cellules à long terme et sur leur survie, a été évalué en étudiant l'efficacité de clonage et la morphologie des colonies de cellules A.427. Pour mener cette étude, 1.103 cellules A.427, préalablement traitées avec les composés de l'invention pendant 24 heures, sont déposées dans des fioles de culture tissulaire de 25 cm2.
Ces cultures cellulaires sont alors incubées à 37°C pendant 15 jours. A la fin de ce temps d'incubation, les cultures cellulaires sont rinsées deux fois avec le tampon phosphate, fixées avec de l'éthanol à 70% pendant 30 minutes et teintées pendant le même temps avec du Giemsa 10% (Sigma Chemicals).
Les résultats correspondent à la valeur de Inefficacité de clonage relative», calculée comme suit:
Nombre de colonies formées E.C. = x 100
Nombre de cellules recouvertes et sont rassemblés dans les tableaux suivants.
Il a été montré que les colonies formées, après traitement par les composés de l'invention, ont perdu leur profil régulier, ont une réaction plus faible à la tache de Giemsa et leur taille est plus petite que les colonies non traitées.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 624 A5
Composés
E.C. (%)
Témoin
100 ±2.2
ET180CH3
33.4 ±1.5
EX 10-a
27.1 ±2.6"
EX 10-b
21.4 ±1.8*
EX10-c
14.2 ±0.9*"
EX 11-a
23.2 + 2.4*
EX 11—b
18.5 ±2.1*
EX 12-a
25.6 ±3.1"
EX 12-b
20.2 ±2.3"
EX 13-b
19.1 ±3.6*"
EX13-c
17.6 ±2.7*
EX 14-a
22.7 ±3.1*
EX 14-b
27.3 ±3.3*
EX14-c
18.6 + 2.7"
EX 15-b
21.7 ±3.3"
EX15-c
26.4 ±2.6**
Les symboles statistiques se réfèrent à la comparaison entre chaque exemple et la référence ETI8OCH3. Les différents symboles: *, ** et *" signifient que le résultat est respectivement significatif, très significatif et hautement significatif.
POSOLOGIE
En thérapie humaine, les composés de l'invention sont administrés de préférence par voie av I.V. La posologie usuelle est de 2,5 à 5 mg/dm2 par jour, 3 à 6 10 jours par mois en perfusion lente.

Claims (4)

Revendications
1. Dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)-amino-3 méthoxyméthylène-2 propane 1 -ol de formule générale:
CH,
I 3 pN-R
—CH2OCH3
—O—A—Y I*
dans laquelle:
- R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone;
- A représente:
O
J-0-(CH2)2-, -Ç-(CH2)n-,-Ç-NH-(CH2)n-/ -j-(ch2)n-
0" 00 o n étant un entier de 2 à 10;
- Y représente les ammoniums quaternaires suivants: ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrrolidinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels thérapeutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation des composés conformément à la revendication 1, comprenant la réaction,
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 681 624 A5
dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 80°C et sous circulation d'azote, du composé
CH,
I
i—N— R
—CH2OCH3 —OH
dans laquelle R est défini comme ci-dessus, avec un excès stœchiométrique de 10 à 100% d'un composé sélectionné parmi:
O
Cl—!^°], Br-(CH2)n-C-Cl
O
ou 0=C=N(CH2)nBr, n étant défini comme ci-dessus, et un excès stœchiométrique de 30 à 50% d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-alcoylamine, la N,N-dialcoylamine, la N,N,N-trialcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyr-role ou la Pyrrolidine.
3. Compositions thérapeutiques contenant une quantité effective d'au moins un composé conformément à la revendication 1, comme ingrédient actif, associé à des difuants et/ou supports appropriés pour la voie d'administration sélectionnée.
4. Compositions thérapeutiques conformément à la revendication 3, sous la farme de doses journalières pour administration pour perfusion.
12
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