<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer, in 4-Stellung substituierter Chinazoline und von deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 4-Stellung substituierter Chinazoline der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen Hydroxy-nieder-alkylrest oder einen niederAlkenylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält, X ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder eine nieder-Alkoxygruppe, oder, falls RI eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, auch ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, und, falls RI eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, auch ein Halogenatom, Z die Imino- oder Methyliminogruppe, R 2 ein Wasserstoff atom, die Hydroxyl-,
Methoxy- oder Methylgruppe, und, falls Rl eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, auch ein Chloratom oder eine Mercaptogruppe bedeuten, und von den pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Zum besseren Verständnis der nachfolgenden Beschreibung ist die Bezifferung des Ringsystems in der obigen Formel angegeben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit der oben angegebenen Struktur, besonders die Pyrrolidylmethylaminochinazoline, besitzen vielfältige, nützliche pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen allgemein eine gefässerweiternde Wirkung, wobei sich die Wirksamkeit auf eine Vielzahl von Gefässbereichen, so z. B. auf die Herzkranzgefässe und die Hautgefässe, erstreckt. Sie sind bronchienerweiternde Mittel. Sie besitzen eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit, die wahrschein- lich zumindest zum Teil auf ihre Fähigkeit zurückzuführen ist, eine übermässige Permeabilität der Kapillargefässe, die oft von entzündlichen Prozessen begleitet ist, zu verhindern.
Sie besitzen ferner eine steroid- ähnliche entzündungshemmende Wirksamkeit, wie an Hand des klassischen Granulomhemmungstestes gezeigt werden kann, jedoch fehlen ihnen andere Eigenschaften der Steroide, wie z. B. die aufbauende oder die innersekretorische Wirksamkeit. Sie sind gegenüber Amöben wirksam. Diese verschiedenen Eigenschaften lassen sich bei allen genannten Verbindungen feststellen, variieren jedoch in ihrer Stärke innerhalb der Verbindungsserien von Verbindung zu Verbindung. Es ist ratsam, eine tägliche Dosis von etwa 5 bis 100 mg je kg Körpergewicht, verteilt auf drei-bis viermal, zu verabreichen. Die Verbindungen können oral in Form von Kapseln, Tabletten, Elixieren, Pulvern oder Suspensionen oder aber parenteral in Lösung oder Suspensionen in geeigneten Flüssigkeiten verabreicht werden. Sie können intravenös verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 3-Pyrrolidylmethylamin der allgemeinen Formel II:
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
wobei in dieser Formel II R3 eine nieder-Alkylgruppe, eine nieder-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-niederalkylgruppe mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenyl-nieder-alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, mit einem in 4-Stellung substituierten Chinazolin der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
wobei in der Formel III R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und G ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Phenoxygruppe bedeutet, umsetzt, das so erhaltene Reaktionsprodukt, falls es am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes eine Dialkylaminogruppe enthält, anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur Reaktion bringt, wobei die Dialkylaminogruppe und in den Chinazolinringen enthaltene Halogen- oder Mercaptosubstituenten durch Wasserstoffatome ersetzt werden und gewünschtenfalls das so erhaltene Chinazolinmit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Geht man beim erfindungsgemässen Verfahren beispielsweise zur Gewinnung der 4- (I-subst. -3-Pyr- rolidylmethylamino)-chinazoline von einem 4-Chlorchinazolin aus und setzt dieses mit einem in 1-Stellung substituierten 3-Pyrrolidylmethylamin um, so arbeitet man vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem geeigneten flüssigen Medium.
In ähnlicher Weise gewinnt man die neuen Verbindungen durch Umsetzung von 4-Mercaptochinazolinen mit der obigen Verbindung II, in der die Aminomethylgruppe in 3-Stellung des Pyrrolidylringes eine primäre Aminogruppe ist (d. h. R4 = Wasserstoff). Diese Verfahrensweise wird entweder mit oder ohne ein Lösungsmittel bzw. flüssiges Verdünnungsmittel bei Temperaturen von etwa 100 bis 200 C durchgeführt.
Es entwickelt sich Schwefelwasserstoff, was als brauchbare Anzeige des Fortganges der Umsetzung dienen kann.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. Die in 1-Stellung substituierten 3-Pyrrolidylmethylamine können hergestellt werden durch
A) Kondensieren eines Pyrrolidylmethylhalogenids der allgemeinen Formel :
EMI2.2
in der RI obgenannte Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4NH2, worin R4 wie oben definiert ist, unter praktisch wasserfreien Bedingungen ; oder
B) Umsetzung eines 3-Carbalkoxy-pyrrolidons- (5) der allgemeinen Formel :
EMI2.3
in der Rl die oben angegebene Bedeutung besitzt und RI eine niedere Alkoxygruppe ist, mit Ammoniak oder mit dem oben unter A) angegebenen Amin, wonach man das so gebildete Amid mit einem Alkalialuminiumhydrid reduziert ;
Gewinnung der gewünschten Verbindung aus dem unter A) und B) erhaltenen Umsetzungsgemisch und gegebenenfalls
C) Umsetzung der Verbindung zu einem Säureadditionssalz in bekannter Weise.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen das Stickstoffatom des Pyrrolidinringes unsubstituiert ist (RI = Wasserstoff), werden vorzugsweise nach einer neuartigen und eleganten Verfahrensweise unter Verwendung der l- (disubst.-Amino)-3-pyrrolidylmethylaminverbindungen der allgemeinen Formel IV :
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat und R5 und R6 Alkylreste mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe, bedeuten, hergestellt. Diese Verbindungen werden durch katalytische Hydrierung gespalten, wobei man das gewünschte Produkt mit den oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten erhält.
Das Abhydrieren wird vorzugsweise mit Hilfe von Raneynickel als Katalysator unter Normaldruck oder geringem Überdruck (1-5 atm) vorgenommen, wobei das Substrat in einem gegenüber katalytisch erregtem Wasserstoff inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Äther, Dioxan oder einem anderen niederen Alkanoläther bzw. cyclischen Äther, gelöst vorliegt.
Die bei der katalytischen Spaltung mit Wasserstoff herrschenden Bedingungen führen zusätzlich zu einer Abspaltung bestimmter X-, Y-und R -Substituenten. Ist z. B. einer dieser Substituenten ein Halogenatom, so wird dieses bei dieser Stufe mit abgespalten. Ist R eine Mercaptogruppe, so tritt ebenfalls ein Ersatz durch Wasserstoff ein. Bei der Durchführung dieser Verfahrensweise wird es bevorzugt, für R2 andere Substituenten als die Mercaptogruppe zu verwenden, da schwefelhaltige Verbindungen bisweilen als Katalysatorgifte wirken und eine reibungslose Durchführung der Spaltung mit Wasserstoff verhindern.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV benötigt, d. h. l- (disubst.-Amino)-3-pyrrolidylmethyl- amine. R5 und R6 haben dabei die oben angegebene Bedeutung und R4 bedeutet Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können, ausgehend von einem unsymmetrisch disubstituierten Hydrazin, erhalten werden, das mit einem Itaconsäurediester, wie z. B. Dimethylitaconat oder einem anderen niederen Dialkylitaconat, umgesetzt wird, wobei man ein 1-disubst. -Amino-3-carbalkoxypyrolidon- (5) (Verbindung V) gewinnt. Umsetzung dieser Verbindung mit Ammoniak oder Monomethylamin führt
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
bedeutet, wird vorzugsweise unter Verwendung eines Chinazolins durchgeführt, das am benzoiden Ring ein Halogenatom trägt. Dies scheint zu einer Steigerung der Reaktionsfähigkeit des in der 4-Stellung befindlichen Chloratoms zu führen, wodurch eine bessere Ausbeute erhalten wird. Das Halogenatom am benzoiden Ring wird dann bei der Spaltung mit Wasserstoff mit abhydriert.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen sind Chinazoline der allgemeinen Formel I, bei denen das Symbol Z die Iminogruppe symbolisiert. Diese Verbindungen werden bevorzugt, weil ihre entzündungshemmenden Eigenschaften besonders ausgeprägt sind und weil sie eine hohe therapeutische Breite besitzen. Sie sind auch als bronchienerweiternde Mittel wertvoll.
Beispiel 1: 4-(1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin.
A) Aus 4-Chlorchinazolin. Zu einer Lösung von 8 g (0, 049 Mol) 4-Chlorchinazolin in 200 cm3 absolutem Äther werden auf einmal 11, 1 g (0, 097 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamin in 60 cm3 absolutem Äther hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird sofort trübe und es scheidet sich das Hydrochlorid ab.
Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der Äther auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand in 150 cm3 Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht (pH-Wert = 12-13) und die ölige Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms wird das zurückbleibende Öl in 50 cm3 heissem Acetonitril gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, gekühlt und angeimpft.
Es werden 7, 1 g Kristalle vom F. 109, 5-111 C erhalten (61% Ausbeute).
EMI3.4
werden in einen100 cm3-Rundkolben gebracht, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, und in einem Ölbad 30 min länger, als bis zum Eintritt der Auflösung notwendig ist, auf 110-115 C erhitzt.
<Desc/Clms Page number 4>
Während des Erhitzens entwickelt sich Schwefelwasserstoff. Das Umsetzungsgemisch wird schwach abgekühlt und mit so viel Chloroform versetzt, dass die Mischung fliessfähig wird. Die Mischung wird dann in einen Scheidetrichter gebracht und einmal mit eiskalter 10%iger Natronlauge sowie anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt, das verbleibende Öl schwach mit Butanon verdünnt und gekühlt, wobei eine feste Masse erhalten wird.
Unter Zurückbehalten von Impfkristallen wird das Material (nach dem Behandeln mit Aktivkohle) zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute = 22, 7 g (66%), F. = 111-112 C.
Beispiele 2-6 : Die in der Tabelle 1 angegebenen 4- (3-Pyrrolidylmethylamino) -chinazoline der Beispiele 2-6 werden nach der im Beispiel 1 B) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Allgemein wird unter Stickstoff gearbeitet und etwa 2t h erhitzt. Falls erforderlich, wird die Temperatur auf 1400 C erhöht, um am Anfang eine homogenere Mischung zu erhalten.
Im Falle des 4- (I-Benzyl-3-pyrrolidylmethylamino) -chinazolins wird überschüssiges 1-Benzyl-3pyrrolidylmethylamin am Ende der Umsetzungszeit durch Abdestillieren im Vakuum entfernt.
Tabelle 1 :
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> Pyrrolidylmethylamino) <SEP> -chinazolineBeispiel <SEP> Ausbeute
<tb> Nr. <SEP> X <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> F. <SEP> ( C) <SEP> in <SEP> % <SEP> 2)
<tb> 2 <SEP> 4- <SEP> (1-Benzyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin <SEP> .. <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H5CH2- <SEP> 105-107 <SEP> 34
<tb> (a, <SEP> b)
<tb> 3 <SEP> 4- <SEP> (1-ss-hydroxyäthyl-3-pyr- <SEP>
<tb> rolidylmethylamino)chinazolin <SEP> H <SEP> H-CH2CHOH <SEP> 139-141 <SEP> 38
<tb> (a, <SEP> b, <SEP> c)
<tb> 4 <SEP> 4- <SEP> (1- <SEP> Methyl- <SEP> 3-pyrrolidyl- <SEP>
<tb> methylamino)-6-chlorchinazolin <SEP> ..............
<SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH-145-147 <SEP> 59 <SEP>
<tb> (a, <SEP> b, <SEP> d)
<tb> 5 <SEP> 2-Methyl-4- <SEP> (1-methyl-3-pyr- <SEP>
<tb> rolidyl <SEP> methylamino)chinazolin <SEP> H <SEP> CH-CHg-123, <SEP> 5-125 <SEP> 66
<tb> (a, <SEP> b, <SEP> d)
<tb> 6 <SEP> 2-Methyl-4- <SEP> (l-methyl-3-pyrrolidyl <SEP> methylamino)-6chlor-chinazolin <SEP> Cl <SEP> CHa- <SEP> CHa- <SEP> 125-127 <SEP> 45
<tb> (b)
<tb>
Umkristallisiert aus : a = Butanon ; b = Acetonitril ; c = Cyclohexan, d = Isopropylacetat.
1) Die Ausbeuten beziehen sich auf analysenre ; nes Material.
Beispiel7 :4-[(1-Methyl-3-pyrrolidylmethyl)-methylamino]-chinazolin.
Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 A) durch Um-
EMI4.4
mm = 170-1800 C erhalten.11, 4 g (0, 1 Mol) I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamin in 30 cm3 Benzol gegeben. Die Mischung wird sofort trübe, wird jedoch 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird mit überschüssiger 5%iger Natronlauge gut
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiele 9-11 : Diese Verbindungen werden unter Verwendung des entsprechenden Dihalogenchinazolins in Übereinstimmung mit der Verfahrensweise des Beispiels 8 hergestellt. Sie weisen die folgenden Eigenschaften auf :
Beispiel 9 : 4- (I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -5-chlorchinazolin, nach dem Umkristallisieren aus Benzol F. 63-64 C, Ausbeute 45%.
Beispiel 10 : 4- (I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -6-methylchinazolin, nach Umkristallisieren aus Benzol/Äthyläther F. = 116-117 C. Ausbeute 50%.
Beispiel 11 : 4- (I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -6-bromchinazolin, nach Umkristallisieren aus Cyclohexan F. = 122-126 C. Ausbeute 40%.
Beispiel 12 : 2-Chlor-4- (1-äthyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolindihydrat.
Zu einer Lösung von 12, 93 g (0, 065 Mol) 2, 4-Dichlorchinazolin in 200 cm3 Benzol wird innerhalb von 2 min eine Lösung von 17, 31 g (0, 135 Mol) l-Äthyl-3-pyrrolidylmethylamin in 25 cm3 Benzol gegeben.
Durch äusseres Kühlen mit einem Eisbad wird die Innentemperatur unterhalb von 300 C gehalten ; aus der Lösung scheidet sich rasch ein Öl ab. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Umsetzungsgemisch mit 100 cm3 Äthylacetat verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein viskoses, gelbes Öl erhalten wird, das aus wässerigem Acetonitril umkristallisiert wird. Es werden 16, 5 g (77, 8%) 2-Chlor-4- (1-äthyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolindihydrat vom F. 90-96 C erhalten.
Das kristalline Produkt wird ein weiteres Mal aus wässerigem Acetonitril und danach zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, ohne dass derf. merklich beeinflusst wird. Das Schmelzintervall ist von der Erhitzungsgeschwindigkeit der Probe abhängig. Beim schnellen Erhitzen schmilzt das Hydrat bei 93-970 C. Beim Aufbewahren im Vakuum bei Zimmertemperatur geht das Hydratwasser verloren, und es entsteht eine gummiartige Masse. Das Dihydrat kann jedoch nach gutem Zerkleinern bzw. Abpressen gut unter Normal-
EMI5.1
15020, 10320, 6900 und 23850).
B eis pi el 13 : 4- (I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -2-chlorchinazolindihydrat.
Nach der Herstellung gemäss der Verfahrensweise des Beispieles 12 unter Verwendung von 1-Methyl-3pyrrolidylmethylamin sowie aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus wässerigem Acetonitril und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 91-96 C. Ausbeute 64%.
EMI5.2
wird im Vakuum bis zu einem Harz eingedampft, das in 350 cm3 heissem Isopropanol aufgelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und auf 150 cm3 eingedampft, wobei sich ein Festkörper abscheidet.
Das Gemisch wird gekühlt und man erhält 4, 6 g Produkt vom F. 228-230 C. Die Mutterlauge ergibt nach dem Eindampfen einen zweiten Anteil von 2, 5 g, die bei 226 C schmelzen. Die Anteile werden vereinigt und zweimal durch Zusatz von Isopropylacetat zu einer konzentrierten Lösung in Methanol umkristallisiert, wobei 6, 5g (71%) vom F. 223-225 C (Zers. ) erhalten werden. In 0, 1 n-NaOH zeigt die
EMI5.3
Stickstoff in n-Butanol bis zum Aufhören der Schwefelwasserstoffentwicklung am Rückfluss gekocht.
Unumgesetztes 4-Mercaptochinazolin wird durch Absaugen entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die erhaltene Lösung mit Natronlauge sowie mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das ölige Produkt dreimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei eine 27% ige Ausbeute eines Produktes vom-F. 79-81 C erhalten wird.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel19 :4-(1-ss-Phenyläthyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin.
Nach der allgemeinen Verfahrensweise des Beispieles 1 A) werden 4-Chlorchinazolin und 1-ss-Phenyl- äthyl-3-pyrrolidylmethylamin in Benzol umgesetzt, wobei nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril eine 59%ige Ausbeute an reinem 4- (l-Phenyläthyl-3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin vom F. 107 bis 108, 5 C erhalten wird. Unumgesetztes I-Phenyläthyl-3-pyrrolidylmethylamin wird aus dem Rohprodukt durch Abdestillieren im Vakuum entfernt.
EMI6.1
bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Während dieser Zeit scheidet sich ein kristalliner Festkörper ab. Die Benzollösung wird ohne Entfernung des Niederschlages zunächst mit 20% iger Natronlauge, dann dreimal mit je 50 cm3 Wasser und schliesslich zweimal mit je 50 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert, wobei 9, 9 g eines gelben Öles erhalten werden, die in Methanol aufgenommen und zur Herstellung des Dihydrochlorids mit äthanolischer Salzsäure behandelt werden. Die klare, gelbe Lösung wird dann destilliert und das verdampfte Lösungsmittel jeweils durch Isopropyläther ersetzt, wobei das Volumen während der ganzen Operation konstant gehalten wird, bis sich die Lösung eintrübt. Die trübe Lösung wird dann gekühlt, wobei 10, 9 g (78%) des rohen Dihydrochlorids der gewünschten Verbindung vom F. 250-255 C (Zers. ) erhalten werden. Das Material wird dreimal aus Methanol/Isopropyläther umkristallisiert, wobei
EMI6.2
behandelt. Die Lösung wird gerührt und die Seite des Reaktionsgefässes gekratzt, um die Kristallisation einzuleiten.
Es wird dann über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit 40 cm3 Äthanol gewaschen und beiZimmertemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute 11, 0 g (96%), F. 140-144, 50 C. 328 (10020), 313 (11800), 278 (6610) und 238 ma (11350). Die eingeklammerten Zahlenwerte bedeuten die molaren Extinktionskoeffizienten.
Herstellungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II :
1-Dimetnylamino-4-carbomethoxy-3-pyrrolidon.
EMI6.3
sprechenden Dialkylitaconat, wie z. B. Dimethylitaconat oder Diäthylitaconat, erhalten.
1-Dimethylamino-4-carbamyl-2-pyrrolidon.
Zu einer Lösung von 15, 8 g (0, 085 Mol) l-Dimethylamino-4-carbomethoxy-2-pyrrolidon in 200 cm3 absolutem Methanol wird wasserfreies Ammoniak im Überschuss gegenüber der molaren Menge gegeben.
Die Lösung wird in einer verschlossenen Flasche 4 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand zweimal aus 95%igem Äthanol sowie einmals aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8, 9g (61%) reines Produkt vom F. 170, 5-172 C erhalten werden.
Wird bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren das wasserfreie Ammoniak durch wasserfreies Methylamin ersetzt, so wird 1-Dimethylamino-4-(N-methylcarbamyl)-2pyrrolidon erhalten. Die homologen 1-Dialkylamino-4-(N-methylcarbamyl)-2pyrrolidone werden in entsprechender Weise aus den entsprechenden 1-disubstituierten Amino-4-carboalkoxy-2-pyrrolidonen gewonnen.
1- Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamin.
Eine Suspension von 26 g (0, 15 Mol) I-Dimethylamino-4-carbamyl-2-pyrrolidon in 200 cm3 Tetrahydrofuran wird in kleinen Anteilen zu einer Suspension von 11, 6 g (0, 30 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 3. h am Rückfluss gekocht und der unlösliche Komplex anschliessend durch tropfenweisen Zusatz von 16, 5 cm3 (0, 91 Mol) Wasser hydrolysiert. Unlösliches Material wird dann abfiltriert und zweimal mit je 300 cm3 kochendem absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuran- und Äthanolfiltrate werden dann eingedampft, wobei eine dunkle Flüssigkeit
EMI6.4
21, 4828.
Analoge Reduktionen mit Lithiumaluminiumhydrid werden durchgeführt, um (l-Dimethylamino-3- pyrrolidylmethyl)-methylamin aus l-Dimethylamino-4- (N-methylcarbamyl)-2-pyrrolidon herzustellen.
Die höheren 1-Dialkylamino-Homologen werden in ähnlicher Weise hergestellt.
Beispiel 22 :
A) 4-(1-Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamino)-6-bromchinazolin.
Es wird eine Lösung aus 5, 84g (0, 041 Mol) 1-Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamin und 5, 0g (0, 020 Mol) 4-Chlor-6-bromchinazolin in 175 cm3 Benzol hergestellt und 3 Tage in einer verschlossenen
<Desc/Clms Page number 7>
Flasche bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das als Nebenprodukt entstehende 1-Dimethylamino-3- pyrrolidylmethylaminhydrochlorid fällt während dieser Zeit aus und wird durch Filtrieren abgetrennt.
Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich zusätzlich abscheidender Feststoff entfernt wird. Es wird ein gelbes Öl erhalten, das beim Kühlen in einem Eisbad durch Kratzen zur Kristallisation gebracht wird. Das Material wird dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die Lösung mit Aktivkohle entfärbt wird. Zwei weitere Umkristallisationen aus Acetonitril liefern analysenreines Material vom F. 120, 5-122 C in einer Ausbeute von 2, 9 g (41%).
B) 4- (3- Pyrrolidylmethylamino) -chinazolinhydrobromid.
Eine Lösung von 7, 0 g (0, 02 Mol) 4- (1-Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamino) -6-bromchinazolin in 150 cm3 absolutem Äthanol wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären in Gegenwart von 3 Teelöffeln voll Raneynickel als Katalysator reduziert. Die berechnete Menge Wasserstoff ist nach 23 h absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingedampft, wobei sich eine amorphe, feste Masse abscheidet. Die feste Masse wird in 50 cm3 absolutem Methanol gelöst und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Volumen der Lösung durch jeweiligen Zusatz von Isopropyl-
EMI7.1
erhalten wird.
Nach Auflösung in 0, 1 n-HCl zeigt das Produkt UV-Maxima bei 218 (14450), 242 (11100), 315 (14150) und 328 mfL (14100). Beim Auflösen in 0, 1 n-NaOH treten UV-Maxima bei 237 (8250), 288 (6260), 303 (5700), 315 (7070) und 327 ma (5470) auf. Die eingeklammerten Zahlenwerte bedeuten die molaren Extinktionskoeffizienten.
B eis p iel 23 : 4- (1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -chinazolinsalicylat.
Zu einer Lösung von 12, 1 g (0, 05 Mol) 4- (1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -chinazolin in 75 cm3 heissem Acetonitril wird eine warme Lösung von 6, 9 g (0, 05 Mol) Salicylsäure in 35 cm3 Acetonitril gegeben.
Die erhaltene Lösung wird zum Sieden erhitzt, unter Normaldruck auf 70 cm3 eingedampft und auf 0 C abgekühlt. Der sich ausscheidende Feststoff wird gesammelt und luftgetrocknet, wobei 18 g Rohprodukt vom F. 162-1630 C erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus 150 cm3 Acetonitril werden 16, 5 g (87%) reines kristallines Material vom F. 164-165 C gewonnen.
Dieses Salz weist eine hervorragende Wirksamkeit auf. Beim Formalinödemtest an der Ratte zeigt es eine grössere entzündungshemmende Wirksamkeit, bezogen auf molare Mengen, als die freie Base 4- (Methyl- 3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin.
EMI7.2
Zu einer heissen Lösung von 7, 26 g (0, 3 Mol) 4- (1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -chinazolin in 40 cm3 Acetonitril wird eine heisse Lösung von 3, 66 g (0, 3 Mol) Benzoesäure in 30 cm3 Acetonitril gegeben. Die Lösung wird in einem offenen Gefäss erhitzt und auf 50 cm3 eingedampft. Das Konzentrat wird auf 0 C abgekühlt, wobei eine weisse, feste Masse ausfällt, die gesammelt und an der Luft getrocknet wird.
Es werden 10, 7 g Produkt vom F. 122, 5-126, 5 C erhalten. Nach Umkristallisieren dieses Produktes aus 60 cm3 Acetonitril werden 9, 6 g (88%) gereinigtes Produkt vom F. 121-122, 50 C gewonnen.
Beispiel 25 : 4- (I-Methyl-3-pyrrolidylmethylamino) -2-hydroxychinazolin.
Eine Mischung von 4, 4 g (0, 025 Mol) 4-Phenoxy-2-hydroxychinazolin [K. W. Breukink und P. E.
Verkade, Recueil 79,443 (196)] und 2, 85 g 1-Methyl-3-pyrrolidylmethylamin in 40 cm3 n-Butanol wird 4t h lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei ein harz- ähnlicher Rückstand verbleibt, der sich beim Kochen mit Isopropanol verfestigt. Die derben, weissen Kristalle werden gesammelt und durch Zusatz von Isopropylacetat zu einer methanolischen Lösung derselben umkristallisiert. Es werden 4, 4 g (68%) gereinigtes Produkt vom F. 220-221 C erhalten. Das Produkt ist in verdünntem Alkali sowie verdünnter Säure löslich.
Beispiel 26 : 4- (3-PyrrolidyImethylamino)-2-methoxychinazoIin.
Zu einer Lösung von 12, 93 g (0, 065 Mol) 2, 4-Dichlorchinazolin in 200 cm3 Benzol wird innerhalb eines Zeitraumes von 2 min eine Lösung von 19, 3 g (0, 135 Mol) 1-Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamin in 25 cm3 Benzol gegeben. Die Benzollösung wird dann gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels wird zu der getrockneten Benzollösung vorsichtig eine Lösung von 1, 5 g Natrium in 60 cm3 absolutem Methanol gegeben. Das Gemisch wird dann 4 h am Rückfluss erhitzt, wiederum gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird dann in 500 cm3 absolutem Äthanol gelöst, zu der Lösung 11 Teelöffel voll Raneynickel als Katalysator gegeben und die Suspension unter einem Wasserstoffdruck von 4, 21 kg/cm2 hydriert, bis etwas mehr als 0, 065 Mol Wasserstoff aufgenommen worden sind. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft, um das gewünschte Produkt zu gewinnen.
Beispiel 27 : 2-Methyl-4- (3-pyrrolidylmethylamino)-chinazolin.
0, 143 Mol 2-Methyl-4-mercaptochinazolin und, bezogen hierauf, die doppelte molare Menge 1-Dimethylamino-3-pyrrolidylmethylamin werden in einem mit Rückflusskühler versehenen 100 cm3-Rund- kolben untergebracht und im Ölbad auf 110-115 C solange erhitzt, bis sich die Mischung vollständig
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
unumgesetztes 2-Methyl-4-mercaptochinazolin zu entfernen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in 11 absolutem Äthanol gelöst und unter einem Druck von 3, 16 kgfcm3 über annähernd 20 Teelöffel voll Raneynickel als Katalysator hydriert.
Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft, wobei alle flüchtigen Bestandteile besonders sorgfältig entfernt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer, in 4-Stellung substituierter Chinazoline der allgemeinen Formel I :
EMI8.2
worin Rl ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen Hydroxy-nieder-alkylrest oder einen niederAlkenylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-nieder-alkylgruppe, die bis zu 10 Kohlen- stoffatome enthält, X ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder eine nieder-Alkoxygruppe, oder, falls Rl eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, auch ein Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom, und, falls R1 eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, auch ein Halogenatom, Z die Imino-oder Methyliminogruppe, R 2 ein Wasserstoff atom, die Hydroxyl-, Methoxy- oder Methylgruppe, und,
falls RI eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, auch ein Chloratom oder eine Mercaptogruppe bedeuten, und von den pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Pyrrolidylmethylamin der allgemeinen Formel II :
EMI8.3
wobei in dieser Formel II R3 eine nieder-Alkylgruppe, eine nieder-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-niederalkylgruppe mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenyl-nieder-alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in jeder Alkylgruppe, und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, mit einem in 4-Stellung substituierten Chinazolin der allgemeinen Formel III :
EMI8.4
wobei in der Formel III R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und G ein Halogenatom, eine Mercatogruppe oder eine Phenoxygruppe bedeutet, umsetzt, das so erhaltene Reaktionsprodukt, falls es am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes eine Dialkylaminogruppe enthält, anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur Reaktion bringt, wobei die Dialkylaminogruppe und in den Chinazolinringen enthaltene Halogen- oder Mercaptosubstituenten durch Wasserstoffatome ersetzt werden und gewünschtenfalls das so erhaltene Chinazolin mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.