DE2253150A1 - Verfahren zur herstellung von neuen stereoisomeren von 1- eckige klammer auf 1'-(o-chlorbenzyl)-2'-pyrryl eckige klammer zu -2-di-sek.butylaminoaethanol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen stereoisomeren von 1- eckige klammer auf 1'-(o-chlorbenzyl)-2'-pyrryl eckige klammer zu -2-di-sek.butylaminoaethanol

Info

Publication number
DE2253150A1
DE2253150A1 DE2253150A DE2253150A DE2253150A1 DE 2253150 A1 DE2253150 A1 DE 2253150A1 DE 2253150 A DE2253150 A DE 2253150A DE 2253150 A DE2253150 A DE 2253150A DE 2253150 A1 DE2253150 A1 DE 2253150A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sec
chlorobenzyl
pyrryl
butylamine
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2253150A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2253150C3 (de
DE2253150B2 (de
Inventor
Dario Chiarino
Bella Davide Della
Uberto Maria Teotino
Carlo Veneziani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Whitefin Holding SA
Original Assignee
Whitefin Holding SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT2656472A external-priority patent/IT1044847B/it
Application filed by Whitefin Holding SA filed Critical Whitefin Holding SA
Publication of DE2253150A1 publication Critical patent/DE2253150A1/de
Publication of DE2253150B2 publication Critical patent/DE2253150B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2253150C3 publication Critical patent/DE2253150C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

iöTTER . . München, den 30. Oktob er 1972
DR.-ING. W. BUNTE * · * M/12313 "
DR. K. G. LÖSCH
0-· WUNCHEN 43, BAUERSTfL POSTFACH 78<3__
* "WHITEFIN HOLDING S.A. Via Cattaneo, 9., Lugano,. Schweiz
Verfahren zur Herstellung.·von neuen Stereoieomeren von 1- [lt-(o-Chlorbenzyl)-2l-pyrryl] -2-di-sek,butylaminoäthanol
3Q9&19/1T2S
_ ο —
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Stereoisomeren von 1- [l '-(o-Chlorbenzyl)-2 •-pyr-rylj -2-disek.butylaminoäthanbl, die Salze hievon mit physiologisch vor träglichen organischen oder anorganischen Säurer, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.. -
In der britischen Patentschrift Nr. 1 154 74H werden einige Pyrrylaminoäthanole beschrieben, die eine Wirksamkeit •auf das zentrale Nervensystem -besitzen.
Unter diesen Pyrrylaminoäthanolen erwies sich das 1- fl',- (o-Chlorbenzyl)-2 '-pyrrylJ-2-di-sek.butylaminot !"thar.ol als besonders nützliches Analgetikura, dessen internationale Kurzbezeichnung Viminolo ist (W.H.0. Chronicle, 1970, Kr. 3, Liste 25).
Das Viminolo besitzt die folgende Formel
QI(CH3)C2H5
CHOH-CH2-N
CH(CH-)COHC ,_.
worin .die mit einem Kreuzchen kenntlich gemachten Kohlenstoffatoir.e asyrrjnetrische Kohlenstoff atome sind. Für einen Fachmann ist es somit offensichtlich, daß sechs Stereoisonr.erer; der Formel (I), gebildet aus drei Paaren Enantioxeren, existieren kt'nnen. Um die Faumkonfiguration der sechs Stereoisomeren zu definieren, wird in der vorliegenden Erfindung den
309819/1126
ORIGINAL INSPECTED
JUPAC-Regeln für die Nomenklatur der organischen Chemie 1970, _35_, 28U9-2867, gefolgt. Was im besonderen die absolute Konfiguration von Di-sek.butylamin betrifft, wurde auf die absolute Konfiguration von sek.Rutylamin (A. Kjaer, S.E. Hansen, Acta Chemica ,Scandinavia 19 57., ·■ II-l, 89 8) bezuggenommen.
Was jedoch das dritte asymmetrische Zentrum anbelangt •f Kohlenstoff atom in Stellung l"von A'thanol), konnte kein Zusammenhang zwischen der tatsächlichen Drehung jedes Stereoisomeren und seiner absoluten Konfiguration gefunden werden.
Wenn'man das große therapeutische Interesse von .Viminolo und die wohlbekannte Tatsache berücksichtigt, daß die verschiedenen Stereoisomeren, die eine racemische Mischung bilden, unterschiedliche'Wirksamkeit aufweisen, bestand ein großer Bedarf an der Auffindung eines Verfahrens zur Trennung von Viminolo. Doch ergaben alle diesbezüglichen Versuche unter Anwendung der üblichen Verfahren zur -Trennung von Racematen keine positiven Ergebnisse.
Erf indungsgemäß wurde nun dieses." Problem auf andere Weise gelöst, indem die'sechs Stereoisomeren von l-jl'-io-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2'-di-sek.butylaminoäthanol der Formel (I) vorgesehen werden.
Erf indungs gemäß wurden auch alle sechs Stereoiscir.eren identifiziert und es wurden ihre Merkmale hinsichtlich Wirksamkeit ur.d Toxizitüt bestimmt,
Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, daß die analgetische Wirksamkeit eines der beiden Stereoisomeren ·'
309819/1126
t · ftlt · t
• t I <
der Formel I- [l '-(o-ChlorbenzyD-2 '-pyrryl] -2-di-CD,^)-
sek.butylaminoäthanol nahezu achtmal hoher ist als jene von Vir.inolo, während einige der· Stereoisomeren"der Tovrr.f-1 3- ilI-(o-Chlorbenzyl)-2t-pyrrylJ-2-di-(L,L)-sek.hutvlar.irloäthanol und der Formel -1- Il'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrrylj-2-di-(L,D )-sek.butylamino£thanol sowohl hinsichtlich des ersterwähnten Isor.eren als auch hinsichtlich Morphin antagonistische Wirksamkeit aufweisen.
Somit bilden die oberwähnten neuen Verbindungen und die ,diese enthaltenden .therapeutischen Zusammensetzungen ei:;*·-- Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die neuen Stereoisomeren der Formel (I) wurden durch die spezifische Drehung der entsprechenden p-Hydroxyhcnzoatc; identifiziert, wie im nachstehenden naher erläutert:
1) 1- [l '-Co-ChlorbenzyD-2 '-pyrryl] -2-di-(L,L)-sek.hutylar.ino äthanol-p-hydroxybenzoat mit [α] = +24 ^3 Cc = 1 '% in Methanol), das in der vorliegenden Beschreibung r.i.t . E. bezeichnet wird,
2) 1- [(I '-(o-ChlorbenzyD-2 l-pyrryl]-2-di-(L,L)-sek.butylamir. .äthanol-p-hydroxybenzoat mit Ja]^0 = +1° + 0,5° (c = ^ % in Methanol), das in.der vorliegenden Besc'nreibunp mit L.V bezeichnet wird,
3) 1- [l '-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl] -2-di- (D,D )-sek.butylami:ic
äthsnol-p-hydroxybenzoat mit [al _ =-1° + 0,5 (c = U in f-'ethanol), das in der .vorliegenden Beschreibung ni" D, bezeichnet wird,
309819/1 126
BAD ORIGINAL
tr '!*«■♦ + *
ι ΐ, tit
"■- * ί
4 ) 1- [l '-Co-Chlorbenzyl)-2 '-pyrryfj-2-di-CD,D)-sek.butylarr.:*r.©~ äthanol-p-hydroxybenzo^t mit der spezifischen Drehung £α] *6 ϊ -24° + 3° (c = 4% in Methanol); -22° +■ 3° Cc = 1,5 % in Methanol); -19° + 3° ic = M in Methanol),
^ = -2»f° -f 3° Cc - 1 %.in Methanol)- -22° +:3Ö Cc *
1,5 % in Methanol);.-l§°"-£ 3° Cc = D % in MethamD, = "29° ± 3° (c = 1 %> in Methanol);.-27° ^ 3° Cc = 1,5 % in Methanol); -21° > 3° (c = * % ±n Metharri·),
** Mils s ~ΗΊ° t 3° Cc = ■■ i %"in Methanol); ~ii3° £ 3P Cc = 1,5 % in Methanol); -33° +3° (c> 4 % in Methanol),
[^365 = "ßl° ±'3°<(c a x % in Methanol); -5£ό +3° Cc =
• 1,5 % in Methanol); -42 ^ 3° (c = 4 % in Methanol). Das NMR-Spektrum dieser Verbindung, die im folgenden mit: Dj bezeichnet wird,e.ist in Fig, I gezeigt.
Das NMB-Spektrum gemäß Fig. 1 wurde mit einer Xt IQO VARIÄIi-Vorrichtung unter Verwendung von GDCl3 als Lösungsmittel und Tetramethylsilan als interner Standard erhalten. 5) l-£ll-Co-Chlorbenzyl)-2r-pyrryl]-2-di-CD,L)-sek.butylaisino-ClD + ID-Mthanol-p-hydroxybenzoat, das ijs: folgenden oit Kr bezeichnet wird,'
Bas erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung des? neuen Stereoisoineren umfaßt im wesentlichen folgende Schritte, die sowohl in ihrer Gesamtheit als auch jeder einzelne für sich allein erfinderisch sind.
Schritt a) wird vorzugsweise in Anwesenheit von organischen polaren Lösungsmitteln.bei einer Temperatur von CCC. bis zum Siedepunkt der Reaktionsmschung durchgeführt, Γ=ία Abtrennung der isomeren Amine erfolgt, durch aufainanderfolgoncb
309819/1126 /
BAO GKKaINAl.
fraktionierte Kristallisationen der gebildeter.· Salze oder von geeigneten falzen aus polaren Lösungsmitteln, v.'orin sie eine scharf unterschiedliche,Löslichkeit zeigen. -Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol und Aceton·
Das zur Durchführung des Schrittes b) des erfindungsgemäßen- Verfahrens erforderliehe fl-io-Chlorbenzyl )-2-pyrrylJ-glyoxylhalogenid wird durch Umsetzen von I-Co-Chlorbenzyl)-.pyrrol mit einem Oxalylhalogenid in Anwesenheit eines inerten tösungsmittels hergestellt.
Vorzugsweise wird die Reaktion ' , \ .
- bei" eine<r Temperatur von weniger als 00C,
- durch Entfernen der gebildeten Halogenwasserstoffsäure aus der Reaktionsmischung mittels eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin, einem Ν,Ν-Dialkylanilin, oder mittels eines Inertgasstronor;,
- durch Verwendung des Oxalylhalogenids lediglich in schwacher. Oberschuß über der stöchiometriEchen Menge,
»· durch langsames Zusetzen des l-(o-Chlorbenzyl)-pyrrols zun Oxalylhalogenid und nicht umgekehrt, durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen dem [l-(o~Chlorbcnzyl)-2-pyrryl]-glyoxylhalogenid und dem geeigneten Stereoisomor von Di-sok. butylanin oder einer. Säureadditionssalze hievon wird ir. Anviesenheit eines inerten Lösungsmitteln und eines Säurebinde.T.ittels , V-^Q beispielsweise» Pyridin, eir.or. Tri-
BAD ORIGINAL
'7253150
alkylamin, einem Ν.,Ν-Dialkyianilin, einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonat,: durchgeführt.
Die. Feduktion gemäß Schritt c) de? erf indungsgcirJ-£-eri Verfahrens x-;ird vorzugsweise niit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Anwesenheit eines inerteiv organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. ·* Aus der Mischung der diästereoisomeren Salze wird das ■Salz jedes Diastereoisomeren durch Behandlung mit polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Isopropanol, Äthanol und Mischungen hievon, abgetrennt, wobei die ziemlich unterschiedliche Löslichkeit jedes Salzes unter kritischen Bedingungen ausgenützt wird.
Allgemein gesprochen wird durch Lösen von 1 Gew,Teil Salzmischung in 6 Gew.Teilen siedendem Aceton, Abkühlen auf Rauir.temperäur und Filtrieren eine Mischung erhalten, die an einen der beiden Diastereoisomeren angrsichert ist, 'woraus das gleiche Diastereoiscmer in reinem Zustand durch wiederholtes Kristallisieren unter denselben Bedingungen erhalten wird.
Aus der Mutterlappe der ersten Kristallisation wird durch vorsichtiges Eindampfen zur Trockene eine Mischung erhalten, die mit dem verbleibende-.Diastereoisomer angereichert ist. Aus dieser Mischung wird das zweite kristalline Diastereoiscrr.er durch wiederholtes Kristallisieren aus 6 Teilen rr.cr-anol erhalten. ~ -
- 309819/ 1 1 26
ORIGINAL
·" 8 —
Die Abtrennung der Diastereoieomeren aus der !-'uttov] ^r/-kann auch durch Konzentrieren derselben bis zu einem Verhältnis gelöste Verbindung : Lösungsmittel gleich. 1 : 6 und Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgen. Das so abgetrennte feste Produkt, das'mit dem zweiten Diastereoisomeren angreichert ist, wird filtriert und aus Isopropanol oder Aceton umkristallisiert
Die anilgetische Wirksamkeit jedes Stereoisomeren dor Jormel (I) wurde nach dem Schwanz-Klimm-Verfahren gemäß D'Amour und Smith (J. Pharmacol. 19'il, 72.» 74) bestimmt. Die EDrn-Werte wurden auf .Basis der geraden"Linie der linearen Regression, berechnet.
Die DLrQ-Werte mit 'den damit zusammenhängenden Vergleichswerten bei 9 5 % (in Klammern angegeben) wurden mit dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon (J.Pharmacol. 1949, 9G , 99) berechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle , zusammengefaßt: .
3 0 9 819/1126
BAD ORIGINAL
" T a b' "e" T 1 e
I ·
Verbindung .ED50 JRatte
■ mg./kg i.p.. .		 DL50-1MaUS
mg/kg i.p.
Viminolo ' 12,5.. * 167 (140-198) <
Dl ' >2O ' 232 (195-276)
D2 - '· 1,3 230 £200-2614)
: Li • >2o - " >500 · ·
L2 · >2O " '."-. 108 (85-122)
Kr ,...·.. :>.2o. ■..."... " 17.9(149-213)
Wie aus den angegebenen Werten ersichtlich ist, wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung fy eine etwa achtmal höhere analgetische Wirksamkeit besitzt als
die von Viminolo, während ihre Toxizität etwa 30 % geringer ist als/ Viminolo. Es ist somit offensichtlich, daß die Verbindung D2, was die analgetische Wirksamkeit betrifft, hinsichtlich-Viminolo einen großen technischen Fortschritt darstellt und im Hinblick auf Viminolo als neues überraschendes Produkt angesehen werden muß.
Die Verbindung L«, die besonders hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Syndrom von Abstinenz.herbeizuführen, studiert wurde, hat überraschenderweisetgezeigt, daß sie eine nalorphin- und naloxon-ähnliche Wirksamkeit aufweist. Tatsächlich zeigte sie bei Anwendung des Springtests gemäß .
309819/1126
ORlQiNAL INSPECTED
Saeler.s et al. (Committee on Problems of Drug I^epenclcnco, 1971, Bd. II, Seite 1310) eine Wirksamkeit, die sowohl vom qualitativen als auch vom quantitativen Standpunkt aus rr.it jener von Nalorphin und Naloxon verglichen werden kann, wie aus der folgenden Tabelle II hervorgeht.
309819/1126
ORIGINAL INSPECTED
T a bell e · II
Springtest: Ergebnisse nach zwei Tagen
Springen hervorgerufen .
durch		 .Verbindung.verabr eicht .wahrend. 2
*		 Tagen. (7 . Behandlungen} 165r.g/kg/i.p.
Mittel der
Sprünge pro
.'Maus
*~~
L1 (HCl) 50 qg/kg/i.p, Morphin Anzahl
der springenden
Mäuse/An-
zahl der behan
delten Mäuse.		 400 ng/kg'/i-p.
Mittel der
Sprünge prov
!^us		 D2 (KCl)
Anzahl der sprin-_
gencen Mäuse/
Anzahl der be-
. .handelten.Mäuse		 0?00
D1 (HCl) 50 mg/kg/i.p. - 0/6 ' /: ■ 0,00 .' ·
Keso (racemisch) (HCl)
50 TTig/kg/i.p.		 - ■ » ^- **"'■■ 0/5 0,00
L2 (HCl) 50. iag/kg/i.p. - .'■-o/s v 20,06 +_ 3,70
Kaxolon (HCl)
*		 40/57 14,33 i 1,81 17718 52,31 +_ 7,63
llalorphin (HEr)
50 mg/kg/i.p.		 53/54 33,41 +_ 3,46 29/29 - 20,64.+ 4,12
10/13 8,69 +_ 2,92 . .11/12 .
CJT" CjJ
Neben ihrer Fähigkeit, das Syndrom von Abstinenz l· .^.rV.n: zuführen, - wurden die Stereoisomeren auch hinsichtlich ihrer F^hip," keit, die Körperabhängigkeit bei chronischer Verabreichung zusammen mit der aktiven Verbindung D2 und Korphin zu unterdrücken, studiert.
* Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sowohl die Verbindung' L„ als auch die Verbindung Mr die durch die aktiven Verbindungen induzierte Körperabhängigkeit stark unterdrückt.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf, nämlich auf "die Herstellung der Verbindung D2, beschränkt sein soll.
Die übrigen Stereoisomeren werden auf analoge Weise her-
€ ■ «
gestellt. .■'_-■ . . -
Beispiel : 303 g (U,15 Mol) D(-)-sek.Butylamin, das unter Verwendung von L(+)'-Weinsäure und D(-)-Weinsäure ,(Thome , Ber. (1903), 36, 582) aus racemischem sek.Butylamin als Ausgangsmaterial erhalten wird, werden in 600 ml ab. Äthanol mit 709 g (5,15 Mol) (D+L)-2-Brombutan während 60 bis 80 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese, wenn notwendig, mit einer äthanolischen Bromwasserstofflösung angesäuert und dann warm filtriert. Das Filtrat wird in einen Gefrierschrank während 48 Stunden gekühlt. Durch Filtrieren im Vakuum werden 238 g D,D(-)-Di-sek.butylaminhydrcbromid erhalten, das noch immer mit D,L-Di-sek.butylaminhydrobromid verunreinigt ist und Spuren von I)(-)-sek. Butylaminhydrobromid auf-, weist; nach drei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus Aceton werden 109 g D,D(-)-Di-sek.butylaminhydrcbromid ir.it
einer optischen Feinheit von mehr als 95 % erhalten; nach
3 0 9 819/1126.
■-: , .;■■■ h--y-:'.">'■'*■ ORIGINALINSPECTED
I · ϊ , p t i * s. i. - ι
einer weiteren Kristallisation wird die fast re-ine Verbindung erhalten, [ά]^° = -2,27° (c-^6,45 % in Methanol),'Fp. 207 Ks 2O9°C. ' . '.'' .\" ' ■ · ■
30 g D,D(-)-Di-sek.butylaminhydrobromid werden unter Kühlen mit einem Überschuß einer'50 %igen wässerigen JTaOH-Lösung behandelt. Die organische'Phase wird abgetrennt, über NaOH getrocknet,' dekantiert, und über NaOH ■ ■ ' destilliert. Auf diese Weise werden 12',4 g Amin erhalten, Kp. (757 Torr) 132 - 1330C1[et]^ =.-56 ,'98°.
Eine Lösung aus -15 g'Oxalyl'chloric! in Ί30 ml wasser-.freiem Pentan wird in einen % '1-KoIben eingebracht, der mit einem Rührer,_ einem Thermcmeteri' einem Rohr zum Einblasen von Stickstoff und einem mit' einem Kalziumchloridrohr versehenen Rückflußkühler versehen-ist,.und dann auf etwa -100C abgekühlt. Trockener Stickstoff wird durch den Kolben strömen gelassen und eine Lösung aus 18,9 g l-(o-Chlorbenzyl)-pyrrol in 60 ml Pentan wird unter Rühren mit. einer derartigen Geschwindigkeit eingetropft, daß die Temperatur bei etwa -10 C gehalten wird.
Nach Beendigung des Zusatzes wird weitere 1 1/2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
.Zu diesem Zeitpunkt werden das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid durch den Stickstoffstrom Verdrängt, wobei ein schwaches Vakuum angewendet und die Temperatur all-
bis ' mählich/auf 4GC erhöht wird.
Sowohl der Stickstoffstrom als auch das Erhitzen werden unterbrochen und der kristalline gelbe Niederschlag des Säure-··
309819/1126
ORIGINAL INSPECTED
Chlorids wird in 190 ml Dichlormethan gelöst.
Diese Lösung wird V7iederum auf -100C gebracht und unter Rühren mit einer Lösung von 20,75 g (D,D)(-)-Di-sok. bu^tylamin und 20 g Triäthylamin -in 180 ml Dichlormethan versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Temperatur allmählich auf etwa 400C erhöht und das Rühren 1 1/2 Stunden lanr fortgesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser, einer .
<~ . * . „ · hydrogen
5 %igen wässerigen Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriur.'·
carbonatlösung und schließlich.wiederum mit Wasser gcwaschön. '
Die organische Schicht wird über MgSO^ getrocknet und im Vakuum.zur-Trockene eingedampft (33,8 g).
Das so erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus Isopropanol/Hexan (78 Gew.% Hexan), Entfärbung mit Aktivkohle in Methanol, Filtration, Abdampfen des Methanols und Umkristallisation des Rückstandes aus der obigen Mischung von Isopropanol und Hexan gereinigt. Dabei wird die Verbindung . (-)-N,N-Di-(D,D)-sek.butyl- [l-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid erhalten, [α] £° = -23,2° Cc = 4,35 % in Methanol), Γρ. 104 - 1050C. Auf analoge Weise werden die folgenden Produkte hergestellt:
D,D(+)-N,N-Di-sek.butyl-[l-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxyl-
amid, [et]£° = +23,3° (c = 4,35 % in Methanol), Fp.
104 - 1050C.
D,L-N,N-Di-sek.butyl- [l-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl] -glycxylar.id ,
Fp. 98,5 - 100,50C,
H.N-Di-sek.butyl-fl-Co-chlorbentyD-l-pyrrylJ-glyoxylarAid,
301811/1126
ORIGINAL INSPECTED
'■f
Fp..· 87-- 89-C.,*'wobei von handelsüblichem Di-sek.butyl» arain ausgegangen wird, das aus einer Mischung der drei Stereoisomeren gebildet wird. * *
Zu 29,5 g einer 70 %igen benzolischen Lösung von Natriunbis-{methoxyäthoxy)-aluminiuinnydricl in einem 250 ml Vierhalskolben, "der mit einem Rohr zum Einblasen von. Stickstoff, einem Pückflußkühler,, versehen mit einem-mit Natronlauge gefüllten-Köhr, einem Pührer, einem Thermometer und einem Tropftrichxer1 versehen ist, wird eine Lösung von 18 g (-)-N5lJ-Di-(D,D>-sf:k. butylT|_l-<o-chlorben2yl)-2-pyrryl]-glyoxylamid in 40 ml nasserfreiem Benzol tropfenweise, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch geeignetes Einstellen der Zusatzgeschwindigkeit bei etwa UO C gehalten; eine Zeit von etwa 50 Minuten ist gerade richtig. Das Erhitzen auf 40 bis 45 C wird weitere 1 1/2 Stunden fortgesetzt und dann wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 0°C gebracht. 4 ml Wasser werden kontinuierlich zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das gebildete feste Produkt wird setzen gelassen und die organische Schicht dekantiert. '
Der Feststoff wird zweimal mit einer Mischung aus gleichen Volumina einer.10 %igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd und Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden zu der vorher dekantierten benzolischen Phase zugesetzt und dann mehrmals mit einer 10 %igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd und Eenzol gewaschen.
30 9 8 1 9/1126
-■^ '= ■ ORIGINAL
Alle wässerigen Phasen werden vereinigt und mit Benzol gewaschen. Alle benzolischen Phasen werden vereinigt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO1. getrocknet und filtriert
Das Filtrat wird im Vakuum bei 60 C eingedampft, un das Benzol vollständig zu entfernen.
1*6,7 g öliger Rückstand werden in 20 ml Aceton gelöst und dazu wird eine Lösung aus 6,2 g p-Hydroxybenzoesaure in ' *"25 ml Aceton tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird nach Stehenlassen der Lösung wahrend etwa»12 Stunden bei 0 C im Vakuum filtriert, am Filter mit -eisgekühltem Aceton und Pentan gewaschen und im Vakuun_bei 50 C getrocknet. Es wird eine erste Ausbeute von 19,6 g erhalten. Eine zweite Ausbeute von 1,7 g kann aus der Mutterlauge bei Konzentrieren bis auf 1/3 des ursprünglichen Volumens und Einbringen in einen Gefrierschrank erhalten werden.
Die zwei Produktmengen werden in 140 ml kochendem Aceton gelöst. Die Lösung wird auf etwa 35 C abgekühlen gelassen und dann unter starkem Rühren in 500 ml kaltes Wasser eingetropft. Die Suspension wird 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird am Filter mit Wasser gewaschen und dann in einem Luftstrom bei. 50°C getrocknet. .Es verden 18,5 ρ 1- [ll-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]~2-di-.(D,D)-sek.butylamino-(ID + lL)-äthanol-p-hydroxybenzoat erhalten.
Die Mischung der so erhaltenen Diastereoisomeren schmilzt unter Zersetzung bei 125 bis 130 C und ihre spezifische Drehung JaIn beträgt -9° bis -11 .
3 Q 9 8 1 9 / 1 1 2 6
ORIGINAL INSPECTED
at * » t »
III · I I
tit* ι · .*
I I * 1 J I
- 17 -
Die angegebenen Werte treffen für 'äquimolare Mischungen von 1-j;lf-Co-Chlorbenzyl)--2l·-pyrryl]~2~di-(D,D)-sek.bu·tylamino-(lD+lL)-äthaήol zu, während, wenn während der Herstellung irgendwelche Modifikationen der Reaktionsbedingungen vorgenommen werdein, beispielsweise um das Verhältnis:■ zwischen
% den beiden -Isomeren zu modifizieren, die Eigenschaften des entsprechenden p-Hydroxybenzoats weitgehend variieren können,
-1 Gew.Teil der so hergestellten Salzmischung wird in 6 Teilen
•siedendem Aceton gelöst» . :
, Durch Abkühlen *der erhaltenen Lösung auf Raumtemperatur».
■ Rühren während etwa I.Stunde und Filtrieren wird eine.-Mischung
erhalten, die mit dem Diastereoisomer D2 angereichert ist.
Die wiederholte Umkristallisation aus Aceton unter
■ ■■ ■ ■ '.?:'- . ■ ■ ' ' 1I "' ■■ Ϊ ■■'- ■ denselben Bedingungen ermöglicht die Abtrennung des kristalli-
o ' nen farblosen Diastereoisomeren D_, das bei 136 bis 137 C
(unkorrigiert) unter Zerstzung schmilzt und eine JY] = · -18,5°.(c = 4 % in Methanol) zeigt. -Vender so erhaltenen Verbindung wurde das in Fig. 1 angegebene MMR-Spektrum festgestellt Durch vorsichtiges Eindampfen der Mutterlauge der ersten
Kristallisation zur Tro'ckene wird eine Mischung erhalten, die %j
mit dem Diastereoisomeren D1 angereichert ist. Durch wieder- I holtes Kristallisieren dieser Mischung aus 6 Teilen Isoprooanol wird das reine Diastereoisomer D^ erhalten. Die Verbindung D1 kann auch dadurch erhalten .werden, daß die Mutterlaugen bis zu einem Verhältnis gelöster Stoff : Lösungsmittel gleich 1 : 6 konzentriert und etwa 1 Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt werden.
3 0 9 8 19/1126
INSPECTED
Das mit dem Diastereoisomeren D. angereicherte feste Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mehrmals aur, Isopropanol oder Aceton, kristallisiert; auf ..diese We.iso wird das kristalline farblose Diastereoisomer D1 erhalten, Fp. 127 - 129°C (Zers.) (unkorrigiert), [α]£Ο = -1°. (c = 4-% in Methanol).
3098 19/1126
OBtGtNAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) das Diastereoisomer deü gewünschten Di-sek,-butylamins herstellt, i^dem man das entsprechende optisch aktive, Mono-sek.-butylamin mi4· einem racemischen Sek.-butylderivat der Formel X-CH(CH3)C2H5,'worin X die Bedeutungen Br, Cl, F, SO^ oder P-CH3-CgH^-SO3 besitzt, umsetzt und das gewünschte optisch aktive Di-sek,-butylamin durch fraktionierte Kristallisation der1'entsprechenden Salze aus einem geeigneten polaren Lösungsmittel von dem D,L-Di-sek.-butylamin abtrennt, ·
    (b) ein Stereoisomer von Di-sek.butylamin mit [l-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryll-glyoxy!halogenid kondensiert,
    (c) das N,N-Ji-sek.-butyl-[1-(ο-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid mittels eines^"Metall-. öder.Organometaiihydrids^u..'.
    309819/1126 0B1QlSM. 1NSPECTED
    1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-sek.-butylamino-(lD+lL)-äthanol reduziert,
    (d) die Mischung der zwei Diastereoisomeren mit p-Hydroxy-
    benzoesäure in ein Salz überführt, * !
    (e) das p~Hydroxybenzoat eines der beiden Diastereoisomere durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten polaren ; organischen Lösungsmitteln abtrennt,
    (f) das verbleibende p-Hydroxybenzoat des anderen Diastereoisomeren aus der Kristallisationsmutterlauge der Ursprung- ι liehen Mischung der zwei p-Hydroxybenzoate abtrennt. I
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gemäß Stufe (a) zwischen dem Di-sek.-butylamin und der Verbindung der Formel X-CH(CH^)C2Hc in Gegenwart polarer organischer Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung erfolgt. j
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abtrennung des gewünschten optisch aktiven Di-sek.-butylamins von der Meso-Form in Stufe (a) durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Hydrobromide aus Aceton oder einer Mischung von Äthanol und Aceton erfolgt.
    k. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (b) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffsäure-Blockierungsmittels, bevorzugt ausgewählt unter Pyridin, Trialkylaminen, N,N-Dialkyl^- anilin, Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonaten,durchgeführt wird.
    30981 9/1126
    ORIGINAL INSPECTED
    ■ 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    ι daß die Stufe (c) mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminium-
    i hydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
    : bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur"und dem Siedepunkt
    ; der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
    ! 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ! daß die Stufe (e) durch Lösen der p-Hydroxybenzoate in
    siedendem Aceton in einem Verhältnis 1 : 6 und Abkühlen auf i .Raumtemperatur durchgeführt wird. .
    ; 7. · Stereoisomere von l-[l·-(o-Chlprbenzyl)-2t-pyrryi]- ; 2-di-sek.-butylam'inoäthanol und Säureadditionssalze davon.
    8. l-[l'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl.]-2-di-(D,D).-sek.-butyl-. aminoäthanol gemäß Anspruch 7.
    j 9. - l-ri'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(L,L)-sek.-butyl-. I aminoäthanol gemäß Anspruch 7'.'
    10. l-[l'-(o-Chlorbenzyl)-2I-pyrryl]-2-di-(L,D)-sek.-butylaminoäthanol gemäß Anspruch 7·
    309819/1126
    Leerseite
DE2253150A 1971-10-30 1972-10-30 Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen Expired DE2253150C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3058571 1971-10-30
IT3058871 1971-10-30
IT3058671 1971-10-30
IT3058771 1971-10-30
IT2656472A IT1044847B (it) 1972-07-04 1972-07-04 Benzil pirril aminoetanolo dotato di attivita antagonista nei con fronti della capacita ad indurre dipendenza fisica di composti dotati di attivita analgesica

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2253150A1 true DE2253150A1 (de) 1973-05-10
DE2253150B2 DE2253150B2 (de) 1981-03-19
DE2253150C3 DE2253150C3 (de) 1982-02-11

Family

ID=27517845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2253150A Expired DE2253150C3 (de) 1971-10-30 1972-10-30 Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3857857A (de)
JP (1) JPS5418247B2 (de)
AR (1) AR194281A1 (de)
AU (1) AU475877B2 (de)
BE (1) BE790747A (de)
CA (1) CA974245A (de)
CH (1) CH583194A5 (de)
CS (1) CS174859B2 (de)
DE (1) DE2253150C3 (de)
DK (1) DK138642B (de)
FI (1) FI54105C (de)
FR (1) FR2158056B1 (de)
GB (1) GB1405148A (de)
IE (1) IE36907B1 (de)
IL (1) IL40665A (de)
NL (1) NL178073C (de)
NO (1) NO137784C (de)
SE (1) SE387940B (de)
SU (1) SU533334A3 (de)
YU (1) YU267272A (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342613A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-23 ZAMBON GROUP S.p.A. Verbindungen mit zentraler analgetischer Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel die sie enthalten
US8993574B2 (en) 2008-04-24 2015-03-31 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US10201524B2 (en) 2014-11-21 2019-02-12 F2G Limited Antifungal agents
US10973821B2 (en) 2016-05-25 2021-04-13 F2G Limited Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE848465A (fr) * 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE698568A (de) * 1966-05-17 1967-11-03

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1544722A (fr) * 1966-05-17 1968-11-08 Whitefin Holding Sa Dérivés du pyrrole et leur procédé de fabrication

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE698568A (de) * 1966-05-17 1967-11-03

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342613A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-23 ZAMBON GROUP S.p.A. Verbindungen mit zentraler analgetischer Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel die sie enthalten
US8993574B2 (en) 2008-04-24 2015-03-31 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US9452168B2 (en) 2008-04-24 2016-09-27 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US10201524B2 (en) 2014-11-21 2019-02-12 F2G Limited Antifungal agents
US10596150B2 (en) 2014-11-21 2020-03-24 F2G Limited Antifungal agents
US11065228B2 (en) 2014-11-21 2021-07-20 F2G Limited Antifungal agents
US10973821B2 (en) 2016-05-25 2021-04-13 F2G Limited Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Also Published As

Publication number Publication date
NL178073C (nl) 1986-01-16
IE36907B1 (en) 1977-03-16
GB1405148A (en) 1975-09-03
DE2253150C3 (de) 1982-02-11
JPS4852764A (de) 1973-07-24
FI54105C (fi) 1978-10-10
NL7214580A (de) 1973-05-02
BE790747A (fr) 1973-02-15
NL178073B (nl) 1985-08-16
IE36907L (en) 1973-04-30
FR2158056B1 (de) 1976-04-23
NO137784B (no) 1978-01-16
DE2253150B2 (de) 1981-03-19
DK138642C (de) 1979-03-12
FI54105B (fi) 1978-06-30
JPS5418247B2 (de) 1979-07-06
IL40665A (en) 1975-06-25
CH583194A5 (de) 1976-12-31
AR194281A1 (es) 1973-06-29
FR2158056A1 (de) 1973-06-08
CA974245A (en) 1975-09-09
AU4832172A (en) 1974-05-02
NO137784C (no) 1978-04-26
US3857857A (en) 1974-12-31
DK138642B (da) 1978-10-09
CS174859B2 (de) 1977-04-29
SU533334A3 (ru) 1976-10-25
YU267272A (en) 1982-02-28
SE387940B (sv) 1976-09-20
AU475877B2 (en) 1976-09-09
IL40665A0 (en) 1972-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3429415A1 (de) Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung
CH620439A5 (en) Process for the preparation of 2-tetrahydrofurfuryl- 6,7-benzomorphans
DE2253150A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen stereoisomeren von 1- eckige klammer auf 1&#39;-(o-chlorbenzyl)-2&#39;-pyrryl eckige klammer zu -2-di-sek.butylaminoaethanol
CH630378A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate.
DE2156499A1 (de) N-substituierte 2-Carboxy-l-azacyclische Verbindungen
EP0219616A1 (de) N,N&#39;-Dimethyl-N,N&#39;-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylen-bis-tetrahydropapaveriniumdichlorid
DE2708110A1 (de) Pyrrolbenzoxaaza-alkane
DE3538063C2 (de)
DE2717001A1 (de) Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung
DE2751571A1 (de) Stereoisomere von 1-(1&#39;-benzyl-2&#39;- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2633926A1 (de) Hydantoinverbindungen und mittel, die diese enthalten
AT394366B (de) Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12h dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocinen und saeureadditionssalzen derselben
DE2612506C2 (de) 4-Hydroxy-&amp;alpha;-[(3,4-methylendioxyphenyl)-isopropylaminomethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1966587A1 (de) Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2230003A1 (de) Neue nitrosoharnstoffderivate
DE2511576A1 (de) Metformin-clofibrat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel
DE2610679C2 (de) Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1620309C3 (de) Thieno-benzothiazin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung
CH495950A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen
DE2253149C2 (de) Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.butylamin
CH633002A5 (de) Verfahren zur herstellung von komplexen malonylharnstoffderivaten.
AT281780B (de) Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten alkandiolen
DE1793690C3 (de) 1 S-Hydroxy-9-oxoprosta-5-cis-10,13trans-triensäure und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2251154B2 (de) 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT329051B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen diastereoisomeren von 1- (1&#39;- (o-chlorbenzyl) -pyrrol-2&#39;-yl) -2-di (r,r) -sek.- butylaminoathanol und dessen salzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)