DE1620603A1

DE1620603A1 - 4-Propylhygrinsaeuren und deren Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE1620603A1
Application number: DE19651620603
Authority: DE
Inventors: Magerlein Barney John
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1964-06-15
Filing date: 1965-06-11
Publication date: 1970-02-12
Also published as: GB1107392A; CH479581A; US3297716A; GB1107393A; FR1461413A

Description

RECHTSANWÄLTE IV&VVV^ DR-JUR-DiPL-CHEM-WAtTEaSSIL ALFRED J+ÖEPPENER DR. /UR. DIPL-CHEMH-J. WOLFP DS. JUR, HANS CHR. BEIL

* #23 FRANKFURT AM MAIN-HÖCIISI e «Al 1Qfia

unsere Nr. 11 663

The Upjohn Company . Kalamazoo (Michigan, IJ₀ S.A₀)

en und, deren Zwischenprodukte

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Propylhygransäuren und deren Berstellung, sowie die dabei auftretenden Zwi;Schenpro~ dukte» - - ■".■"· '■'-_■ \ ..^. ^ ' ■■'- '.,.."■■---. ■■-.

Die neuen Produkte des erfinaungsgernäßen Herstellungsyer~ fahrens können durch die_nachstehende Pormelfolge, erläutert

ward	χ-· Ii ·	Pfiff	< H- Ac-N-	[	HQ	4 31 5 21	COOR
				- N ■>■,■	■ coor:
^C3
	H 'C-(COOH)₂

i;

(I) (Hl (III)

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π*βΐ'*'?>'''~^:τι (Art·7 sr>!··"'> ■?, Hr/rn.f- 3 döT Änderungsgsa. V.4,Q.'fÖß^.:¹-:

BAD ORißiWÄL

COOK

7°

- σοοΗ

,HCl

(V)

in der R eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen- und Ac'die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcartonsäure mit 2 "bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen ist·

Bei dieser Gesamtsynthese von 4-Propylhygrinsäuren (V) wird ein Gemisch erhalten, das alle vier möglichen isomeren Modifikationen von ^-Propylhygrinsäuren in äquirnolaren Mengen enthält,, nämlich:

COOH

trans-4~Propyl~l«* hygrinsäure (Va)

3 7

trans-k-Propyl-d~ hygrinsäur-e (Tb)

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BAD ORIGINAL

If

CH

hygrinsäure

COOK

GH

Hy grins aar e fVc

Das Gemisch eier ν£θί* vorstehenden Säuren besteht sachlich suis zwei raeero is eben Gemi sehen ::' (Γ) i

■tfa «öd Vfe unö (2i^ä tfeirfetoiungeii- Ife und VcL* Ba s. toegchriebene Gemisch witrä; Im n&ehfi®lg®ncL&n als Gemisch bezeichnet* ^iB'as ähnli<;he 4*Propylprolinhyäröe}ii0» ri<f (BT) wird bei dsm ejffindiuigsgemäffen ?erfaheen in^: feiracemisehen Gfemisefe ικοη^; vier isomeren Iodifikationen,

Die vier Säuren \fe_t> Vb^ Ife und Vd können voneinander" ge·*» trennt werden unä ZHa^-(I) dxirch "Umwandlung des Säüregeaischs in seine Amide; (-2);: ctetaü ohroniatographlsches .Trennen des ra« cemisßhen Gemisches äteir tr:ans«4«ßropylhyirramid^;e tVa ünd^ Vb) von dem recanisehen Gemiscrh äer eiB-4-.-gro|:ylhygraßide (Vc, und VdJ^ iß) durch getrennte Üfewä&dlung jefles riesmischen Gemisches in die d-KampfersulfomtsasBze^ -(^) durch Trennen der auf diese Vf-eise gebildeten D'iastJeßeoisomeren in. dem jeweiligen ^acemi-

■ -* - - ■■■-■■

sehen Gemisch voneinaiidfer €tü?eh fraktionierte Iristailisatiön. in einem Wasser-Äthaaiol^Syster;;, (5) durch-Behandlung: der ge«» trennten Rainpf er sulfonate roit einer Base ._r4 um die getrennten Amide der vier Säuren ¥&% Vte₍₎ Ve und Vd zu erhalt en ^ die (^!6) rr.it einer Mineralsäure^ den AraiiiosaureraineralsatiresalVen hy^ dralysiert werden,. 0&- ψ?ί durch Behandlung mit Silbercartonat

8AD ORIGINAL

die freie abgetrennte Aminosäure der Strukturen Va, Vb, Vc und Vd ergeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Propylacrolein (T) mit einem DiaIkylacylaminomalonat (II), bei dem die Alkyl- und Acylgruppen die vorstehend angeführte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalialkoxyd, wie z.B, Natrium- oder Kaliumäthoxyd oder »ethoxyd oder dergleichen behandelt, um das entsprechende l-Acyl-2,2-dicarbalkoxy-4—propyl-5-hydroxypyrrolidin (QIII) zu erhalten} die Verbindung (III) mit Zinn und einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zu einem ^-Propylprolinmineralsäuresalz, z*B„ dem Hydrochlorid (IV) umwandelt, die Verbindung IV mit (1) einer Base, z.B, Silbercarbonat oder Silberoxyd behandelt, um 4-Propylprolin zu erhalten und das letztere mit Formalin und Wasserstoff in Gegenwart eines Palladlum-auf-Holzkohle-Katalysators alkyliert, um das Gemisch von ^-Propylhygrinsäuren (V) zu erhalten, das vorstehend erwähnt wurde.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer l-Acyl-2,2-carbalkoxy-Jj—propyl-5-hydroxypyrrolidine der Formel III sowie eines neuen biracemischen Gemisches von 4-Propylhygrinsäuren der Formeln Va, J$ Vb, Vc und Vd.

Das neue biracemische Gemisch von isomeren ^-Propylhygrinsäuren ist als Quelle der zusammengesetzten Säuren von Wert, die mit Aminozuckern zur Bildung neuer Antibiotika des Lincomycintyps umgesetzt werden können. In dem neuen bedeutenden antibiotischen Lincomycin (U.S.-Patent 3.086.912) ist beispielsweise trans-4-Propyl-l-hygrinsäure in Kombination mit Methylthiolincosaminid anwesend, wie in der nachfolgenden Formel gezeigt wird: .

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Iff! O III

CH,

■ ■■.. : ' _■ '' ■, - "-H-; oh . ■- ■"■ ■ ;

. Die 4~PrOpylliygr insäur en sind entweder einzeln oder als Gemisch für die Umwandlung zu ihren Amiden (wie in den Beispielen gezeigt wird) bedeutend, die wiederum zu den Quaternär en Ammoniumsalzen der Alkalihalogenide umgewandelt werden können. Die letzteren sind elektrisch leitende Netzmittel und hei der Herstellung von elektrokardiographischejci Pasten wertvoll, wie nachfolgend gezeigt wird. Das Gemiscii der Verbindungen der Formel V oder jede isolierte ^-Propyl-hygrinsäure ist außerdem als Puffer- und Antisäuremittel von Wert«

Beispiel 1 . - -■--,-■

l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy~4- propyl-5-hydroxy-pyrrolidin.

Ein Gemisch νρη^β,β g 2-Propylacrolein /Sreen u.a., J_e Chem· Soc. S₀ 3262 (1957) Jr₁IP g, Diäthylacetamidomalonat und 0,25 ecm Natriummethoxyd >%n I50 ecm,Benzol vmrde v/ährend drei Stunden bei Raumtemperatur (etwa 2^cJ ggryhrt. Die Lösung wurde mit einigen Tropfen Essigsäure neutralisiertj durch Filtrieren gereinigt und das Filtrat wurde abgedampfte Der Rückstand wurde mit V/asser gewaschen, in Methanol gelöst und durch Zugabe von ßkellysolve B-Hexanen wurde l-Acetyl-2,2~dicarbäthoxy-4-propyl-5-hydroxy-pyrrolidin ausgefällt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt, um reines 1-Ace byl-2,2-dicarbäthoxy«-4-propyl-5-h^droxjr'pyrralidin zu erhalten« - . '." ' ' '

BAD4DRIQINAL

Beispiel 2 ·

1 -Acetyl-2,2-dicarbopropoxy-4'-propyl-5-hydroxypyrrol idin_ö

Man setzte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 2-Propylacrolein mit Dipropylacetamidomalonat um und erhielt 1-Acetyl-Z, 2-dicarbopropoxy-Λ-prQpyl-5-hydroxypyrrolidin.

Auf die.gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Weise erhielt man jedoch bei Verwendung anderer Dialkylacylaminomalonate anstelle von Diäthylacetamidomalonat und Kondensieren derselben mit 2-Propylacrolein in Gegenwart von Natrium- oder Kaliummethoxydy -äthoxyd, -propoxyd oder dergleichen das entsprechende l-Acyl-2,2-dicarbalkoxy-^-propyl-5-hydroxypyrrolidino Die auf diese Weise W erhaltenen Vertreter dieser Verbindungen sind beispielsweise: 1-Pr opipnyl-2,2-dicarbapropoxy-^—propyl-5-hydroxypyrrolidln, 1-A;cetyl~2,2-dicarbQmeth/oxy-*J'-propyl-5--hydroxypyrrolidin, 1-Acetyl-2,2-dicarbobutoxy^-propyl~3rhydroxypyrrolidin, l-Hexano7l-2,2-dicarbQbutoxy-it-propyl-5-hydroxypyrroliö.in, l-Lauryl-2,2-dicarbäthoxy-^-propyl^-hydroxypyrrolidin und dergleichen»

Beispiel 3

Biracemisches Gemisch von ^-Propylprolinhydrochlorido

Das in Beispiel 1 erhaltene l-Aeetyl-2,2-dicarbäthoxy— ^i-propyl--5*-hydroxypyrr:Olidin wurde in 120 ecm Wasser suspendiert und 12? cem konzentrierte Salzsäure und 22,8 g granuliertes Zinn wurk den zu dem Gemisch gegebene Dieses Gemisch wurde eine Stunde am Rückflußkühler gekocht, zur Entfernung des Metalls filtriert und das Piltrat wurde im Vakuum verdampffc* Der ßückstand wurde in 200 cem warmem Wasser gelöst, das dann mit $ Schwefelwasserstoff gesättigt wurde, und der erhaltene Miedersehlag wurde durch Filtrieren abgetrennt» Das Filtrat wurde nochmals auf die gleiche Weise behandelt und dies würde so lange'wiederholt, bis kein weiterer Niederschlag von Zinnsulfiden mehr vorhanden war» Das Filtrat wurde dann lyophilisiert und der Bückstand in einer geringen Menge Wasser gelöst, mit Äther extrahiert und wiederum lyophilisiert, so daß'man einen Rückstand erhielt, der bei 55°C im'Vakuum getrocknet wurde. Dieser Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und man erhielt 1,62 g ^-Fropylprolinhydr<5chlorid mit

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einem■.Schmelzpunkt von 162^ 165⁰G und nach einer weiteren lim- · kristallisieraag erhielt man 1,32 g ^-Propylprorinhydrochlorid (biracemisciies Gemisch) mit einem Schmelzpunkt von ΐ64 - 167 C

Iraalyse σ. berechne t für "CgIL *# Oq β HGl;

O 49,6i;_; H= 8^33ί N= 7,23; · /;.._:- ' ■nt C= 49,24-i H= β, 13i N= 7_r53. ^ .■: . _;.; : \ ." ■

Auf die gleiche Weise, «ie in Beispiel 3, können andere 1-

Geisischen von ^-Propylprolin-hydrochloriden umgewandelt werden« E&fcFpi'echende Ausgangsmaterialien für diese Umwandlung j

siH«U l-Acety3-2,2-dicartoprbpoxy-4-propyl-5r^hya^I'oxypyrrölidin, '

1 -Äcetyl-2,2-«licaΓfeoπlethoxy-4--pΓopyl-5-hy«iroxypyrrol idin, 1 -Ace« ty 1-2 , 2-dicarfool3Ut oxy -^-pr opyl—5-hydr oxypy r r ο 1 idin, 1 - He xano y 1-

und der-fleichen.

Beispiel H· _: ■■".".. ^.-- -."■■■;-.-:,:"■, -""■-.

"-Propylprolane Cbiracemiseiles Gemisch). -■ . ;· .";■■,,-..

Zu einer gut gerührten ESsung von 1,1 g 4-Propylprolinhydrochloriö ^ijiracemiseheK ifeiisch) in 11 ecm Wasser wurden 827 mg Silfcerearbonat gegeben. Das Gemisch wurde 30 Kinuten bei 26°C_t dann weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad gerührt, filtriert und da? Filtrat zur "EroclSie eingedampft. Der Rückstand wurde aus Atr.aiiol kristallisiert und man erhielt 310 mg W Fropylprolin (biracemlsehes Gemisch) mit einem Schmelzpunkt von 230⁰ - 232⁰C, Eine zusätzliche Menge 4-Propylprolin wurde durch

von Xthylacetat zu den Mutterf lüssigkeiten erhalten« Auf diese Weise betrug die insgesamt erzielte Menge 710 mg A-Propylprolin (biracemisches Gemisch}«

^-Propylhygrinsäure und -hydrochloride (biracemiöohes Gemisch). Eine lösung von fiomg ft-Fropylprolin CMrBcemisches Ge-

SO988 7/1&0O \:

■ ÖAD ORIGINAL

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misch, Beispiel 4) in 100 ecm Methanol, das 1 ecm Formalin enthielt, wurde bei einem Druck von 2,81 kg/cm während 2 Stunden in Gegenwart von 1,4 g 10 #»igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert» Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat abgedampft, so daß man als Rückstand ein biracemisches Gemisch erhielt, das trans-4-Propyl-l-hygrinsäure, trans-4--Propyld-hygrinsäure, cis-4-Propyl-l-hygrinsäure .und cis-4-Propyl-dhygrinsäure enthielt.

Dieser Rückstand wurde in einigen ecm Methanol gelöst und die Lösung wurde filtriert und mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man erhielt einen Niederschlag von 4-Propylhygrinsäurehydrochlorid (isomeres Gemisch), das durch Filtrieren gewonnen wurde; Schmelzpunkt: l63-l66°Cj Drehung: /cCl^P - 0°. Nach Umkristallisation aus Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 165-16? C.

Analyse: berechnet für CqEL «N0₂« HCl:

; . C= 52,04; H= 8,73; N= 6,75}' gefunden: C= 51,74; H= 8,48; N= 7,13.

Beispiel 6
4-Propylhygrinsäureamide.

Eine Lösung von 1,04 g des biracemischen Gemisches von 4— Propyihygrinsäurehydrochloriden in 60 ecm Acetonitril, 3 ecm Tributylamin und 13 ecm Aceton wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und 0,66 ecm Isobutylchlorformat wurden dazugegeben. Nach 20-minütigem Rühren setzte man 4,8 ecm konzentriertes Ammöniumhydroxyd zu. Das Gemisch wurde dann 1-1/2 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde angesäuert und mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit einer NatriumhydroxydlÖsung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde im Vakuum verdampft und ergab einen Rückstand von 1,11 g' 4-Propylhygrinsäureamiden (biracemisches Gemisch) mit einem Schmelzpunkt von 86-89⁰C. Durch Umkristallisation dieses Gemi-

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»-·^f -ν- -..* BAD ORIGINAL

sehes aus Methanol..steigt der Schmelzpunkt auf ll2⁰-l'l6°Go Dieses Gemisch konnte in .trans-4-Propylhygrinsäureamide (dl) und cis-4— Propylhygrinsäureamide (dl) unter Verwendung.eines Losungsmittelsystems von Metnylathylketon : Aceton ; Wasser in einem Verhältnis von 7,5 '· 2» 5 : 1 chromatographisch getrennt werden,, ' . ■-.'

.Eine Trennung der vier Isomeren von 4-Fropylhygrinsäure wurde in einem größer 'angelegten Versuch durchgeführti wie, nach_ stehend im einzelnen beschrieben wird_e . ■"■;.'

Beispiel 7 - : _;

Trennung der vier Isomeren von 4-Propylhygrinsäurev :,

A« Trennung von cis-^-Propyl-d,l-hygramiden und . ™

trans-^-Propyl-djl-hygramiden. V

Ein biracemisches Gemisch von 3,3 g ^-PrOpylhygrinsäurehydrochlorid (Baspiel 5) wurde in l6o ecm Acetonitril, das 5i6 ecm Triäthylamin enthielt, gelöst„ Die Lösung wurde auf O⁰C gekühlt und 2,2 ecm Isobutylchlorf orma^ wurden zugegeben. Nach l'fh _ stündigem Rühren wurden 16. ecm konzentriertes Ammoniuinhydroxyd zu gefügte Nach einer Stunde bei 0⁰C und zwei Stunden bei- 25°C wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft» Der Rückstand wurde angesäuert und mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte wurden verworfen,, Die wässrige lösung wurde mit Natriumhydroxyd alkaliseh gemacht und zweimal mit Methylenehlprid extrahiert.' Die Extrakte wurden: kombiniert., mit Wasser gewaschen, A getrocknet und zur. Trockene eingedampft, so. daß man 2,9 g eines kristallinen Rückstandes erhielt, der aus einem biracemischen Gemisch von Λ-Propylhygramid bestand»

Dieser Sboff wurde über ^00 g Kieselerdegei chromate-, gräphiert und mit einem Gemisch von Aceton und:-Wasser (BO : 20 $) verdünnt. Fraktionen von jeweils 50 ecm wurden gesammelt und durch Dünnschiehtchromatographie untersucht. Aus dieser Kolonne erhielt man zunächst reines träns-^-Propyl-d,1-hygfamid, dann ein Gemisch aus trans-^-Propyi-d,l-hygramid und cis-4-Propyl-ä,lhygramid. Da s Gemisch von eis- und trans-^-Propyl-d,1-hygramiden

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wurde erneut über Kieselerdegel chromatographiert und die eis- und träns-Isomeren, die man erhielt, wurden zu der. bereits abgetrennten Fraktionen gegeben,

Be Die Aufspaltung von trans-*·!·-Propyl-d,l-hygravid, Zu einer Lösung von 1,7 g trans-l·-Propyl-d, l-hygra«iid in 20 ecm 56 #-igem Äthanol wurden 2,32 g· d-Ka-inpfersulfonsäufe gegeben. Das Gemisch wurde auf 75° C erviärmt und soviel 5Q-% Äthanol wurde zugegeben, bis alles gelöst war. Dann wurde die Innung auf 25⁰C abgekühlt und die Kristalle, die sich ^erildef halter, wurden abfiltriert und mit 50 $-igem Äthanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus einem Äthanol-WapFer-GeniLsch so lange uir.-kristallisiert, bis keine Änderung der Drehung mehr festsjestel31 ™ wurde. Die Kristalle wurden dann in einer 100 fachen ihres Gewichts betragenden Menge V/asser suspendiert und ein Überschuß von 5 $-iger Natriumhydroxy.dlösu3ig zubegeben. Die Lösung nurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert, wonach p;?.n nach Trocknen und Verdampfen ein reines fcrans-Isomeres erhielt.

In den ursprünglichen Mutterflüssigkeiten bildeten sich langsam Kristalle mit entgegengesetzter Drehung,.Diese Kristalle wurden ebenfalls durch Umkristallisieren aus einem Äthanol—Warset· -Gemisch solange gereinigt, fcis die Drehung konstant .war« Nach Behandlung mit einem Alkali erhielt man das andere optische Isomere der trans-Serien.

Auf gleiche Weise können die eis-Isomeren aufgespalten werden, um cis-^l—Propyl-1-hygramid und cis-4-Propyl~d~hygramid zu ergeben. .

Co Hydrolyse der aufgespaltenen Amide,

370 mg trans-4-Propyl-l-hygraraid wurde am Rückflußkühler 4-Stunden lang in 20 ecm 10 ji-iger Salzsäure erhitzt. Das ^irisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Äthanol dispergiert und filtriert. Nach Zugabe-voi? Äther zu dem Piltrat erhielt man. einen Niederschlag von ^rans-^- Propyl-1-hygrinsäurehydrochloriaj das aus einem Hethanol-Afcher-

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Gemisch umkristallisiert werden konnte·

Bach Behandlung einer wässrigen Lösung von trans-^-Propyll-hygrinsäurehydroGhlorid mit einem Überschuß an Silberearbonat ei erhielt man trans-M-Propyl-l-hygrinsäure«

Auf ähnliche Weise können die anderen isomeren ^-Propylhygramide mit Salzsäure hydrolysiert und mit Silbercarbonat , behandelt werden, um trans-^-Propyl-d-hygrinsäurej Gis-4-PiOpyl*. 1-hygrinsäure und eis-WPropyl-d-hygrinsäure zu ergeben«

Beispiel 8 ~ ' ..- . ';_: ..-

Lincomycin aus synthetischer ^-Propylhy.grinsäure* .'■_■-

Zu einer Lösung von-1,,1 s ^-Propylhygrinsäurehydrorchlorid in &0 ecm Acetonitril und i,5 ecm Triethylamin wurden bei G°C O₁.". ecm Isobutylehlorformat gegeben. Uach 20-minütigem Rühren bei 0⁰C wurde eine Lösung-von 1,8g Methyl-^thiölinGOsaminid in 20 ecm Wässer zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 G eine Stunde und bei Umgebungstemperaturei« 1-1/2 Stunden gerührt, DnF Gemisch wurde zur TroclSie im Vakuum = eingedariipf t und der Rück- ?—^nd^nach. Verdünnung-mit 5 ecm Wasser.lyophilisiert, .Der auf αlese W«ise erhaltene Rückstand wurde-2 mal mit jeKeils .100 ecm Äeetpn gerihrt und das Aceton wurde von dem unlöslichen Stoff ■ dekantiert. Das verbliebene Aceton wurde im Vakuum entfernt ,und man erhielt 1,21 g eines gummiartigen Rückstandes.Dieser Rückstand wurde erneut in. Aceton, gerührt; das y-on dem unlöslichen Stoff dekantiert wurde» Nach Ansäueriing deis dekantierten Ace-. tons alt verdünnter Salzsäure erhielt man als niederschlag JiOO mg Cl?,0 %) eines teilweise kristallinen Stoffes, nämlich Lincomycin·, hyärochlorid, "-.- , ■'·-*■--, — _;

Beispiel 9 _: - "..-■ . . ,,.-..,_' ■...-"■■" ... ,, -.::'■ .-Dodecyliodid-Qua ternär es Ammoniumsalz von 4-Propylhygraniid (ra^ ceiuisGhes Semisch), · ■ -

Zu 3 g; eines Gemisches der vier Stereoisomeren von 4-Propylhy-5ramid (race?.iisches Gemisch), das nach Beispiel 7-A,hergestellt worden war, wurden-12 g Dodecyljodid gegeben« Nachdem das Reak- *

tionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde es in ^O ecm Methanol gelöst, mit entfärbender Kohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck'zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch kristallisiert und man erhielt ein kristallines Gemisch von Dodecyljodiden der vier Stereoisomeren von ^«-Propylhygramid.

Auf die in Beispiel 9 angeführte Weise können andere quaternäre Ammoniumsalze von ^-Propylhygramiden- durch Umsetzen eines ausgewählten Alkyljodids, -Chlorids oder -bromids, in dem die Alkylgruppe 1 bis einschließlich 20 Kohlenstoffatome hat, mit dem 4-Propylhygramid-Gemisch hergestellt werden. Auf diese Weise hergestellte entsprechende Verbindungen sind beispielsweise: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ceeyi- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexandecyl-, Octadecyl- und Eicosyljodid, -bromid und -chlorid-quaternäre Ammoniumsalze von 4-Propylhygramid.

Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 9 gezeigt, können aufgespaltene Stereoisomeren von h-Propylhygramid, wie sie in Beispiel 7 erhalten werden, zu dem Alkylhalogenid-quaternären Ammoniumsalz der aufgespaltenen 4-Propylhygramide, wie beispielsweise dem Dodeeyljodid von trans-4-Propyl-d-hygramid, trans-^- Propyl-1-hygramid, cis-^-Propyl-d-hygramid und cis-if-Propyl-1-hygramid umgewandelt werden. Diese qaaternären Ammoniumsalze, insbesondere diejenigen mit einer 1-Alkylgruppe mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen einschließlich, sind Netzmittel mit antimikrobiälen und elektroleitfähigen Eigenschaften, Das Alkylhalogeniäquaternäre Ammoniumsalz der StereoisomerenΛ-Propylhygramide, bei denen die 1-Alkylgruppe 10 bis 20 Kohlenstoffatome hat, z.B. das Dodecyljodid-quaternäres Ammoniumsalz der stereoisomeren 4-Propylhygramide, können als aktives Mittel in elektrocardiographischen Pasten verwendet werden. Eine geeignete Zusammensetzung einer elektrocardiographischen Paste kann wie folgt hergestellt werden:

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- 13 - ' ■ · '-ν ■

Teile

Glycerin	io
Stärke '	60
Quaternäre Ammoniumsalze	100
Wasser

Die Paste wird dadurch hergestellt, daß man Stärke, Glycerol und Wasser mischt und dann die ausgewählten quaternären Ammoniumsalze, wie z.Bo das Dodecyljodid der stereoisomeren 4-Propylhygramide, zugibt* . ■ ..

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Claims

Patentansprüche

1. Biracemisches Gemisch aus trans-4~Propyl-l-hygrinsäure, trans-^-Propyl-d-hygrinsäure, eis-ij-Propyl-l-hygrinsäure und cis-^-Propyl-d-hygrinsäure«

2, Trans -4-Propyl-d-hygrinsäure.

3„ Biracemisches Gemisch aus trans-4-Propyl-l-hygramia, ' trans-^-Propyl-d-hygramid, eis-4-Propyl-l-hygramid. und cis-i+- Propyl-d-hygramid. .-;,.;■■■■

- ^. l-Acyl-2,2-dicart)alkoxy-^-propyl-5-hydroxypyrrolidin ™ der allgemeinen Formel

GOOR
0OH

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen und Ac die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcartoonsäure mit 2 bis 12 C-Atomen bedeuten.

5e l-Acetyl-2,2-.dicarbäthoxy-4-propyl-5-hydroxypyrrolidin.

6. Verfahren zur Herstellung eines Mraceraischen Gemisches, das trans-^-Propyl-l-hygrinsäure, trans-4-Propyl-d-hygrinsäure, cis-^-Propyl—1-hygrinsäure und cis-4».Propyl-d-hygrinsäure ent-'hält und dessen Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Propylacrolein mit einem Dialkylacylamidoroalonat, bei dem das Alkyl* 1 bis 6 Köhle^ilifFatome enthält und die Acylgruppe der AcyIrest einer Kohlei!p%l^^arbonsäure mit 2 ,bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich ist, in Gegenwart einer Base behandelt, um. ein l-Acyl-2,2-dieartoalkoxy-il— propyl-5-hydroxypyrrolidin der Formel

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CQOR GGOH

zu erhalten. In dem derAcyl- and Alkylrest der Alkoxygruppe die vorstehend angegebene Bedeutung haben, das auf diese Weise erhaltene Pyrrolidin mit Zinnund einer Mineralsäure umsetzt, . um ein 4-Propylprolinmineralsäuresalz zu erhalten, dieses Salz ™ mit einer Base behandelt, tun Ί—Ppopylprolin zn^^ erhalten, und das 4-Propylpralin mit Formalin Gehandelt und in Gegenwart eines Katalysators hydriert·

7« Verfahren nach Anspruch 6_β dadurch gekennzeichnet, daß · als Dialkylacyiamidomalonat Diätiiylacetamidomalonat verwendet wird. ."". .-■■■■■ - ." -'[:-;''■ ■■'"■ ..: ■;■": -"" -■'-'-...-^ ■-/■''-■ -,' ". .""■"■-■■

Für■""■■■■·"', The Upjohn Gompany IJ

Kalamazoo (Michigan,-. Ü.S.Ai)

Hechtsahwalt

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