CH342963A

CH342963A - Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonoiden

Info

Publication number: CH342963A
Authority: CH
Inventors: Bernhard Dr Joos
Original assignee: Joos Bernhard
Priority date: 1955-12-30
Filing date: 1955-12-30
Publication date: 1959-12-15

Description

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Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonoiden Unter Flavonoide versteht man die 2-Phenyl- benzo-y-pyrone (Flavone), die 3-Oxy-flavone (Flavo- nole), die 2,3-Dihydroflavone (Flavanone) und die 3-Phenyl-benzo-y-pyrone (Isoflavone). Zahlreiche Verbindungen dieser Reihe sind pharmakologisch wirksam, doch sind ihrer therapeutischen Verwendung infolge der Schwerlöslichkeit in Wasser Grenzen gesetzt.

Als physiologisch wirksam sind insbesondere die Glycoside und Aglycone der Flavanon- und Flavonolgruppe, beispielsweise Rutin, Hesperidin bzw. Neohesperidin, Eriodictin und deren Aglycone Quer- cetin, Hesperetin und Eriodictyol befunden worden. Unter den pharmakologischen Wirkungen beanspruchen neuerdings besonders die antiallergischen Effekte dieser Körperklasse Interesse. Diese konnten, wie gefunden wurde, durch Kombination von wasserlöslichen Polyoxyflavonoide mit Proteinen erheblich gesteigert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren führt zu in Wasser neutral löslichen Produkten. Es beruht auf dem Ersatz des Wasserstoffatoms mindestens einer der phenolischen Hydroxylgruppen von Polyoxy- flavonoiden durch einen mindestens eine Hydroxyl- gruppe aufweisenden Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoff atomen.

Solche Gruppen sind beispielsweise:
EMI1.38
- CH2 - CH20H Oxy-äthylCH3 - CH Oxy-isopropylC 20H - CH, - CHOH - CH20H ss,y-Dioxy-propyl- - CHZ - CH, - CHZOH y-Oxy-propyl-gruppe Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Polyoxyflavonoid in alkalischer Lösung mit einem Chlorhydrin mit 2-4 Kohlenstoff atomen bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Man kann zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens das Polyoxyflavonoid durch beliebige, genügend starke Basen in Lösung bringen, beispielsweise mit Natronlauge. Deren Menge ist zweckmässig mindestens so zu bemessen, dass die Lösung auch nach der Zugabe des Chlorhydrins deutlich alkalisch bleibt. Da das Reaktionsprodukt am einfachsten durch Eindampfen der Lösung im Vakuum gewonnen werden kann, ist es vorteilhaft, den Umsatz in möglichst konzentrierter Lösung auszuführen.

Alkalische Lösungen von Polyoxyflavonoiden sind bekanntlich oxydationsempfindlich. Es sind deshalb die üblichen Vorkehren zur Fernhaltung von atmosphärischem Sauerstoff zu treffen, wie z. B. Auskochen des Wassers und Arbeiten unter Stickstoff.

Von den Chlorhydrinen werden vorteilhafterweise diejenigen verwendet, deren Chloratom der Oxy- gruppe benachbart ist, also die sogenannten a- oder 1,2-Chlorhydrine, insbesondere Äthylen-, Propylen- und Glycerin-a-monochlorhydrin.

Doch sind auch die Polymethylenchlorhydrine wie Tri- und Tetramethylen-chlorhydrin brauchbar.

Die Chlorhydrine werden im allgemeinen in der um rund 20% erhöhten stöchiometrischen Menge unter kräftigem Rühren bei erhöhten Temperaturen von z. B. 70-100 zugesetzt. Die Reaktion ist beendet, wenn beim Ansäuern einer Probe keine nennenswerte Menge an Ausgangsmaterial mehr ausfällt.

Die Lösung wird am Schlusse zweckmässig mit einer verdünnten Säure, beispielsweise mit Salzsäure, auf ein pH von 6-7 gebracht. Die Abtrennung der anorganischen Salze erfolgt mit Vorteil durch Dialyse. Die wässerige, neutrale Lösung wird dann z. B. im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Alkohol (96%ig) aufgenommen und von Alkohol unlöslichen Produk-

ten befreit. Die wässerigen Lösungen der so hergestellten Äther reagieren neutral und sind auch in der Hitze stabil.

Beispiel 1 Rutin-tnono-ss-oxyäthyl-ätlter 100 Gewichtsteile Rutin werden in 300 Volum- teilen 4-n-Natronlauge aufgelöst und 16 Gewichtsteile Äthylenchlorhydrin zugegeben. Die Lösung wird unter Ausschluss atmosphärischen Sauerstoffes und unter Rühren so lange auf etwa 70 gehalten, bis eine Probe beim Ansäuern keinen Niederschlag von un- umgesetztem Rutin mehr zeigt. Hierauf wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf ein pA von 6-7 gebracht, zur Entfernung des Natriumchlorids durch eine geeignete Membran dialysiert und anschliessend im Vakuum völlig eingeengt.

Der ölige Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und die alkoholunlöslichen Produkte durch Abfiltrieren und Abdekantieren entfernt. Aus der orangegelben Lösung wird mit Äther das Rutinderivat ausgefällt.

Der ss-Oxyäthyläther des Rutins bildet eine hellockere, in Wasser mit neutraler Reaktion lösliche, feste Substanz. Die Ausbeute beträgt 55%. Beispiel 2 100 Gewichtsteile Hesperidin werden in 140 Volumteilen 6-n-Natronlauge aufgelöst und bei einer Temperatur von 70 mit 17 Gewichtsteilen Äthylen- chlorhydrin umgesetzt. Wenn bei einer Probe beim Ansäuern keine Ausgangssubstanz mehr ausfällt, wird mit Salzsäure neutralisiert, dann dialysiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und die alkoholunlöslichen Produkte entfernt.

Durch Einengen der alkoholischen Lösung wird das reine Reaktionsprodukt in Form einer chromgelben, etwa hygroskopischen, in Wasser leicht und neutral löslichen Substanz erhalten. Die Ausbeute beträgt 45%.

Beispiel 3 Rutin-ss,y-dioxypropyläther Die alkalische Lösung von 10 g Rutin wird mit 1,3 g Glycerin-a-monochlorhydrin bei einer Temperatur von 65 während 20 Minuten unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Die Aufarbeitung gestaltet sich im Übrigen analog wie in den Beispielen 1 und 2.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung in Wasser neutral löslicher Derivate von Polyoxyflavonoiden durch Ver- ätherung mindestens einer phenolischen Hydroxyl- gruppe eines Polyoxyflavonoids mit einem mindestens eine alkoholische Hydroxylgruppe als Sub- stituent besitzenden, 2-4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyoxyflavonoid in alkalischer Lösung mit einem Chlorhydrin mit 2-4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Flavone mit Chlorhydrinen umgesetzt werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Oxy-flavone mit Chlorhydrinen umgesetzt werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2,3-Dihydroflavone mit Chlor- hydrinen umgesetzt werden. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Poly- oxyflavonoide verwendet werden, die ausschliesslich freie phenolische Hydroxylgruppen aufweisen. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Poly- oxyflavonoide umgesetzt werden, deren phenolische Hydroxylgruppen teilweise veräthert sind. 6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Poly- oxyflavonoide umgesetzt werden, deren phenolische Hydroxylgruppen teilweise verestert sind. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Poly- oxyflavonoide in Form natürlich vorkommender Glycoside umgesetzt werden. g.

Verfahren nach Patentanspruch und dem Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly- oxyflavonoid Hesperidin verwendet wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch und dem Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly- oxyflavonoid Neohesperidin verwendet wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch und dem Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Poly- oxyflavonoid Rutin verwendet wird. 11. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin Äthylenchlorhydrin verwendet wird. 12.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin Propylenchlorhydrin verwendet wird. 13. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin Trimethylenchlorhydrin verwendet wird. 14. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin Glycerin-a-monochlorhydrin verwendet wird. 15. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin a-Epichlorhydrin verwendet wird. 16.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorhydrin Tetramethylenchlorhydrin verwendet wird.