CH359139A

CH359139A - Verfahren zur Herstellung von 4-oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen]

Info

Publication number: CH359139A
Authority: CH
Inventors: Ohnacker Gerhard Dr Dipl-Chem
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1955-12-07
Filing date: 1956-11-21
Publication date: 1961-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)- 2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der Formel
EMI0001.0004
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R" ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Salicylamid der Formel
EMI0001.0008
mit einem Halogenaldehyd der Formel
EMI0001.0009
in welcher Alkylen einen geraden Alkenylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Acetal dieses Aldehyds kondensiert.

Der Halogenaldehyd kann in Gegenwart des Salicylamids aus einem Alkoxyaldehyd oder einem ungesättigten Aldehyd und einer Halogenwasserstoff säure gebildet werden. Die Kondensation kann in Gegenwart eines Kon densationsmittels, z. B. einem Halogenwasserstoff oder konzentrierter Schwefelsäure, eines alkohol bindenden Mittels, z. B. Essigsäure oder eines Lö sungsmittels, z. B. Chloroform, oder einer Kombi nation solcher Mittel, durchgeführt werden.

Nach einer Ausführungsart des Verfahrens kann man die Kondensation des gegebenenfalls halogen substituierten Salicylamids mit ,ss-Halogen-propion- aldehyd oder Halogenacetald'ehyd in siedendem Chloroform oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure durchführen.

Eine solche Kondensation kann auch in Äthanol in Gegenwart von Halogenwasserstoff durchgeführt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsart des erfin dungsgemässen Verfahrens kann man die Konden sation des Salicylamids mit ss-Halogenpropionaldehyd oder mit Halogenacetaldehyd in Gegenwart einer schwachen Säure, vorzugsweise Benzol- oder Toluol- sulfonsäure oder Phosphorsäure, unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit einem Schleppmittel, wie Benzol oder Chloroform, durch führen.

Die verwendeten ss -Halogen - propionaldehyd- acetale brauchen nicht in reiner isolierter Form vor zuliegen, sondern man kann die Reaktion auch in dem Medium, in dem die Acetale gebildet wurden, ohne weitere Isolierung und Reinigung derselben durchführen. So kann man z.

B. das ss Halogen-pro- pionaldehydacetal durch Eintropfen von Acrolein in eine mit Halogenwasserstoff gesättigte Lösung eines niedrigmolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, herstellen, und das erhaltene Rohpro dukt direkt mit einem gegebenenfalls halogensubsti- tuierten Salicylamid umsetzen. Bezogen auf die Aus gangsprodukte für die Acetalherstellung werden hierbei bessere Endausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten, als bei Anwendung vorher isolier ter gereinigter Acetale.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neue wertvolle Heilmittel mit ausgezeichneten analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Die bisher bekannten 2-substituierten 4-Oxo-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazine] wurden von B. W. Horrom (J.

Am. Chem. Soc. 72, 722-724, 1950) auf ihre analgetische Wirksamkeit geprüft, und danach zeigt lediglich das 4-Oxo-2-phenyl-2,3- dihydro-[benzo-1,3-oxazin] einen dem Salicylamid gleichwertigen analgetischen Effekt. Die erfindungs gemäss hergestellten Verbindungen sind jedoch über raschenderweise als Analgetika beträchtlich wirk samer und besitzen ausserdem das Salicylamid über treffende antipyretische und antiphlogistische Eigen schaften.

Beispiel 1 4-Oxo-2-(B-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 15 g Salicylamid werden in 200 ml absolutem Benzol mit 1 g p-Toluolsulfosäure über einen Wasserabscheider azeotrop entwässert. Zu dieser Suspension werden 10,2 g frisch hergestellter ss-Chlor-propionaldehyd in 10 ml Benzol getropft und die Mischung zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden haben sich im Wasserabscheider 1,3 ml Wasser abgeschieden.

Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 5 % iger Natronlauge ausgezogen, mit Wasser neutral ge waschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abziehen des Chloroforms bleibt ein öliger Rück stand, der nach eintägigem Stehen erstarrt.

Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g = 20% der Theorie.

F. = 146-147 (Zers.).
EMI0002.0047

Analyse <SEP> CHH1oNO.Cl
<tb> (211,64)
<tb> C <SEP> ber.: <SEP> 56,7511/G, <SEP> H <SEP> 4,76"/o" <SEP> O <SEP> 15,12%
<tb> gef.: <SEP> 56,500/0, <SEP> 4,76%, <SEP> 15,35%
<tb> N <SEP> ber.: <SEP> 6,62%, <SEP> Cl <SEP> 16,76%
<tb> gef.:

<SEP> 6,41%, <SEP> 16,48,1/0 Beispiel 2 4-Oxo-2-(ss-brom-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] Ein Gemisch aus 42,2 g ss-Brom-propionaldehyd, 27,4 g Salicylamid, 24 g Eisessig und150 ml Chloro form wird unter Hindurchleiten von Salzsäuregas 1;2 Stunde auf dem Wasserbade zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 5a/oiger Na tronlauge mehrmals ausgeschüttelt, dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.

Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus 50 % igem Äthanol umkristallisiert. F. = 120-1210 (Zers.), Ausbeute 17 g = 34% der Theorie.

Beispiel 3 4-Oxo-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 20 g Salicylamid werden in 100 ml Chloroform suspendiert, 15,3 g f-Äthoxy-propionaldehyd dazu gegeben und nach Erwärmen der Mischung auf etwa 50 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet.

Die Reaktionsmischung bleibt einen Tag bei Raum- temperatur stehen und wird dann mit 5%iger Na- tronlauge ausgezogen, mit viel Wasser neutral ge waschen und über Calciumehlorid getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.

F. = l46-147 (Zers.), Ausbeute 9 g = 29 0/0 der Theorie.

Beispiel 4 4-Oxo-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 15,3 g ss - Äthoxy-propionaldehyd werden in 100 ml Chloroform 5 Minuten lang mit Salzsäure- gas behandelt, zu dieser Mischung 20 g Salicylamid und 9 ml Eisessig gegeben und die nunmehr klare Lösung unter Hindurchleiten von Salzsäuregas 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum vom Chloroform befreit und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt.

Der ausgefallene Nie- derschlag wird abgenutscht, mit 5 % iger Natronlauge verrieben, anschliessend mit Wasser neutral ge waschen und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 21 g = 68% der Theorie. F. = 146-147 (Zers.). Beispiel 5 4-Oxo-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 17,6 g ss-Äthoxy-propionaldehyd-diäthylacetal, 13,7 g Salicylamid und 18 g Eisessig werden in 150 ml Chloroform 1 Stunde lang unter Durchleiten von Chlorwasserstoff zum Sieden erhitzt.

Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand, wie in Beispiel 4 angegeben, auf gearbeitet. Aus Äthanol umkristallisiert. F. = 146 bis 147 (Zers.). Ausbeute 14,5 g = 71% der Theorie.

Beispiel 6 4-Oxo-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] Eine Mischung von 16 g ss-Chlor-propionaldehyd- diäthylacetal, 13,7 g Salicylamid und 12 ml Eis essig in 150 ml Chloroform wird unter Rühren auf 50 erwärmt und 11/.1 Stunden mit Salzsäuregas be handelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abge zogen, der feste Rückstand, wie in Beispiel 4 ange geben, aufbereitet.

Es wird aus Äthanol umkristalli- siert. Ausbeute 14,5 g = 68,5% der Theorie. F.

= 146-147 (Zers.). Beispiel 7 4-Oxo-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] In 200 ml Eisessig wird 5 Minuten lang Salz säuregas eingeleitet, und zu dieser Mischung werden 40 g Salicylamid und 30,6 g ss-Äthoxy-propion- aldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde auf 60 erwärmt, dann 5 Tage bei Raum temperatur belassen. Danach wird in 2 Liter Wasser eingegossen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, dieser wird abgenutscht und, wie in Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet.

Aus Äthanol umkristalli- siert. Ausbeute 41 g = 65 % der Theorie. F. --- 146 bis 147 (Zers.).

Beispiel 8 4-Oxo-2-(l-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] In einem 15-Liter-Gefäss, welches mit Rührwerk, Rückflusskühler, Gaseinleitungsrohr, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, wird ein Gemisch von 4 Liter Chloroform und 1050 ml absolutem Äthanol bei -5 bis + 5 C mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt. In diese Lösung werden unterhalb + 5 C während 1-2 Stunden 455 g auf 0 C vor gekühltes Acrolein unter kräftigem Rühren einge tropft.

Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung von ss-Chlor-propionaldehyd-diäthylacetal werden 1070 g Salicylamid und 1080 g Eisessig gegeben, die Suspension wird unter Rühren auf 60 C angewärmt und die dabei erhaltene klare Lösung noch eine wei tere Stunde auf 60 C gehalten. Man lässt auf etwa 40 C abkühlen und wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser aus, indem man unter die Oberfläche des Chloroforms einen kräftigen Wasserstrom leitet und die Oberphase kontinuierlich abhebt.

Wenn das Waschwasser ein pH von 3-4 erreicht hat, wird das ausgefallene Produkt abgenutscht. Die Chloro- formphase des Filtrates wird bei schwachem Vakuum eingedampft und der Rückstand zusammen mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag mit 2 Liter 5%iger Natronlauge ausgerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol um kristallisiert. Ausbeute 1250 g = 760/9 der Theorie.

F. = 146-147 C (Zers.).

Beispiel 9 4-Oxo-6-brom-2-(ss-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 20 g ss-Chlor-propionaldehyd-diäthylacetal, 28,5 g 5-Brom-salicylamid und 14,5g Eisessig werden in 150 ml Chloroform 21/2 Stunden unter Durchleiten von Chlorwasserstoff zum Rückfluss erhitzt. Die er haltene klare Lösung wird vom Lösungsmittel be freit und der Rückstand, wie in Beispiel 4 angege ben, aufbereitet.

Es wird aus viel Äthanol umkristal- lisiert. Ausbeute 21,4 g = 61% der Theorie. F. = 162-l63 C.

Beispiel 10 4-Oxo-2-chlormethyl-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] In einer Apparatur mit Rührwerk, Tropftrichter, Wasserabscheid'er und Kühler werden 27,4 g Salicyl- amid und 0,5 g p-Toluolsulfosäure in 250 ml abso lutem Benzol azeotrop entwässert. Zu dieser Sus pension werden während 10 Minuten 16g Chlor- acetaldehyd, in 20 ml absolutem Benzol gelöst, zu getropft und unter Rühren zum Sieden erhitzt.

Nach 3 Stunden sind im Wasserabscheider 2,5 ml Wasser abgeschieden. Die nunmehr homogene Reaktions mischung wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach dem Auswaschen mit 5%iger Natronlauge und viel Wasser wird die Chloroformlösung über Calciumchlorid getrocknet.

Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein Rück stand, der nach Anreiben mit wenig Methanol kristal lisiert. Aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 11,5 g = 20% der Theorie (F. = 140-142 C).
EMI0003.0094

Analyse <SEP> C.H.N02c1 <SEP> N <SEP> ber.: <SEP> 7,11%
<tb> (197,6) <SEP> gef.:

<SEP> 7,15 <SEP> 0/0 Beispiel 11 4-Oxo-2-chlormethyl-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 46 g Chloracetat, 40 g Salicylamid und 36 g Eisessig werden in 200 ml Chloroform 5 Stunden lang unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff zum Rückfluss erhitzt.

Die erhaltene Lösung wird ein gedampft, der klebrige Rückstand mit wenig Metha nol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Der Niederschlag wird mit 5 % iger Natronlauge verrührt, bis eine Probe der Substanz mit Eisenchloridlösung keine Färbung mehr gibt. Mit viel Wasser ausge waschen, aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 36 g = 63'% der Theorie (F. = 140-142 C).

Beispiel 12 4-Oxo-6-chlor-2-(fl-chlor-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] Eine Lösung von 20 ml absolutem Äthanol in 150 ml Chloroform wird bei -5 C mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lö sung wird unterhalb + 5 C mit 6,2g Acrolein ver setzt und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Zu der so erhaltenen Lösung von ss-Chlor-propion- aldehyd-diäthylacetal wird 17,1 g 5-CWor-salicyl- amid und 15g Eisessig zugegeben und die Mischung unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Da nach wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird mit kaltem Me thanol verrieben, auf einer Nutsche gesammelt und mit 1 normaler Natronlauge zur Entfernung des nicht umgesetzten 5-Chlor=salicylamids verrieben. Sodann wird auf einer Nutsche mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.

Nach dem Umkristalli- sieren aus Äthanol erhält man 12,7 g = 521/o der Theorie weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 152 bis 153 C.

Beispiel 13 4-Oxo-6-chlor-2-brommethyl-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] 150 ml Chloroform werden mit 17,1 g 5-Chlor- salicylamid, 18,6 g a-Brom-acetaldehyddimethylacetal und 15g Eisessig versetzt. Die Mischung wird unter Hindurchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Nach dem Ab kühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der kristalline Rückstand mit kaltem Methanol verrie ben, auf einer Nutsche gesammelt und mit 1 norma ler Natronlauge zur Entfernung des nicht umge setzten 5-Chlor-salicylamids verrieben. Sodann wird auf einer Nutsche mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 20,3 g = 73,519/o der Theorie weisser Kristalle vom F. = 182-l83 C.

Beispiel 14 4-Oxo-2-(B-jod-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] _ Diese Verbindung erhält man, wenn man Salicyl- amid und ss-Jodpropionaldehyddimethylacetal nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode umsetzt. F = 133-135 C unter Zersetzung.

Beispiel 15 1,5 kg Chlorwasserstoffgas werden bei 5-l0 C in 10 Liter Eisessig eingeleitet. In die Lösung wer den 4,11 kg Salicylamid unter Rühren eingetragen. Zu dieser Lösung lässt man unter gleichzeitigem weiterem Einleiten von 1,5 kg Chlorwasserstoffgas innerhalb 45 Minuten 2,1 kg Aerolein in gleich mässigem Strom einlaufen. Man lässt die Temperatur während dieser Operation innerhalb 10 Minuten auf 45-50 C ansteigen und hält während der rest lichen 35 Minuten durch äussere Kühlung auf dieser Temperatur.

Nach beendetem Acrolein-Zusatz rührt man noch 10 Minuten und lässt dann die dunkel braune, klare Lösung in kräftig gerührtes Wasser von 10-15 C einlaufen. Das Rohprodukt kristalli siert dabei sofort aus. Es wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und bei maximal 60 C getrocknet. Sodann wird aus Äthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert, abgenutscht, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und bei maximal 60 C getrocknet.

Man erhält 4,94 kg = 7819/o der Theorie 4-Oxo-2=(ss-cWoräthyl)-2,3-dihydro-[benzo- 1,3-oxazin] vom F. = 146-147 C (unter Zer setzung).

Beispiel 16 4-Oxo-2-(ss-brom-äthyl)-2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazin] In 200 ml Eisessig werden bei 5 bis 10 C 20 g Bromwasserstoffgas eingeleitet, danach 27,4 g Sali- cylamid hinzugefügt und zu dieser Suspension unter weiterem Einleiten von Bromwasserstoffgas 11,2 g Aerolein innerhalb 5 Minuten getropft. Die Tempe ratur darf dabei 50 C nicht übersteigen. Nach Zu gabe des Aeroleins wird noch 30 Minuten bei 50 C gerührt und dann die dunkle Lösung in Wasser ge gossen.

Das ausgefallene Rohprodukt wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und aus 50o/oigem Äthanol umkristallisiert. Aus beute 22 g = 4419/o der Theorie. F. = 120-121 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2- (halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der Formel EMI0004.0051 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R, ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salicylamid der Formel EMI0004.0055 mit einem Halogenaldehyd der Formel EMI0004.0056 in welcher Alkylen einen geraden Alkenylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Acetal dieses Aldehyds kondensiert.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegen wart eines Kondensationsmittels durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegen wart eines alkoholbindenden Mittels durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegen wart eines Lösungsmittels durchführt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensation des Salicyl- amids mit ss-Halogen-propionaldehyd oder Halogen- acetaldehyd in siedendem Chloroform oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Ge- genwart von konzentrierter Schwefelsäure durch führt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensation des Sali- cylamids mit ss-Halogen-propionald'ehyd oder Halo- genacetaldehyd in Äthanol in Gegenwart von Halo genwasserstoff durchführt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Kondensation des Salicyl- amids mit ss-Halogen-propionaldehyd oder Halogen- acetaldehyd in Gegenwart einer schwachen Säure, unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit einem Schleppmittel durchführt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in einem für die Kondensa- tion geeigneten Medium hergestellte ss-Halogen-pro- pionaldehydacetale ohne Isolierung und Reinigung mit dem Salicylamid kondensiert. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Salicylamid mit einem in seiner Gegenwart aus Acrolein und Halogenwasser stoffgas gebildeten ss Halogen-propionaldehyd in Eis essig kondensiert wird, und dass das erhaltene Reak tionsgemisch in Wasser einlaufen gelassen und das ausgefallene Rohprodukt aus Methanol oder Ätha- nol umkristallisiert wird.