PL80165B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych benzamidów i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznych benzamidów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym A i R oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub rodniki allilowe, X oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe hydroksylowa, 5 Y oznacza atom chloru lub bromu, min ozna¬ czaja liczby calkowite takie, jak 1 lub 2 ewentu¬ alnie w postaci soli addycyjnych z kwasem mine¬ ralnym lub organicznym, albo czwartorzedowych soli amoniowych. 10 Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarza¬ nie zarówno lewo-, jak i prawoskretnej postaci zwiazku o wzorze 1 w przypadku, gdy w struktu¬ rze zwiazku jest zawarty jeden lub wiecej wegli asymetrycznych. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne jak np. przeciwwymiotne, skurczowe, znieczula¬ jace.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2o 1 wytwarza sie w reakcji aminy heterocyklicznej o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m maja wyzej podane znaczenie z podstawionym kwasem alkoksybenzoesowym o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym A, X i Y maja wyzej podane znaczenie, zak- 25 tywowanym w czasie reakcji przez wytworzenie chlorku lub estru. Nastepnie otrzymany heterocyk¬ liczny benzamid o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem mineral¬ nym np. solnym, bromowodorowym, fosforowym 30 lub z kwasem organicznym np. cytrynowym, wi¬ nowym, mlekowym, octowym albo w czwartorze¬ dowa sól amoniowa, poddajac go dzialaniu alifa¬ tycznego lub aromatycznego srodka alkilujacego, takiego, jak np. chlorek metylu, bromek metylu, siarczan metylu lub p-toluenosulfonian metylu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa przedmiotem farmakologicznych i klinicz¬ nych badan, majacych na celu, zarówno okreslenie braku ich toksycznosci, jak równiez oznaczenie ich aktywnosci przeciwwymiotnej.Badanie stopnia toksycznosci przeprowadzone na myszach wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku maja stopien toksycznosci dopuszczalny z punktu widzenia stosowania tera¬ peutycznego.Wyniki tych badan przedstawiono w przytoczo¬ nej tablicy 1.Przeciwwymiotne dzialanie omawianych zwiaz¬ ków na osrodki wymiotne zbadano na psach za pomoca apomorfiny zgodnie z metoda CHEN i ENSOR opracowana przez DUCROTA i P. DE- COURTA.Badano grupy po cztery psy. Apomorfine poda¬ no podskórnie w dawce 0,10 mg na kg wagi ciala.Badany zwiazek podawano równiez podskórnie 30 minut wczesniej. W 30 minut po podaniu apomor¬ finy zliczano ataki wymiotów.Tablica 2 zawiera wyciag z wyników tych ba¬ dan dla niektórych zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku. 80 16580165 Tablica 1 Zwiazek N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-2-metoksy- -4-hydroksy-5-chlorobenzamid Racemiczny N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -2-metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenzamid Prawoskretny N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -2-metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenzamid Lewoskretny N-l-etylo-2-pirolidylometylo- -2-met'oksy-4-frydroksy-5-chlorobenzamid Bromometylan N-(2-etylo-2-pirolidylometylo)- -2-metofey-4-hydroksy-5-chlorobenzamidu Dawka DL5t mg/kg f doustnie 302—322 886—931 dozylnie 29,5—28,6 143—139 113—122 140—144 60—61,5 dootrzewnie 102—107 2019—280 podskórnie 1 201—204 i 448—470 | r i Tablica 2 Zwiazek N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-2- -metoksy-4-metylo-5-chloroben- zamid Racemiczny N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-2-metoksy-4-hydroksy- -5-chlorobenzamid Prawoskretny N-(l-etylo-2-piroli- dylometyIo)-2-metoksy-4-hydroksy- -5-chlorobenzamid Lewoskretny N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-2-metoksy-4-hydroksy- -5-chlorobenzamid Stopien za¬ bezpiecze¬ nia przy dawce 250 ug/kg 100$ 100$ 100$ 100$ | Wyniki tych doswiadczen potwierdzone zostaly w klinicznym stosowaniu tych zwiazków w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosowanych w postaci sprasowanych tabletek lub w ampul¬ kach.Nie podejmowano leczenia w warunkach kli¬ nicznych, przy jakimkolwiek objawie nieznoszenia leku. Ataki wymiotów ustawaly natychmiast i nie pojawialy sie powtórnie po zaprzestaniu leczenia.Zwiazki przeciwwymiotne, wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku, mozna podawac w posta¬ ci dopuszczalnych farmaceutycznie soli w formie pigulek z powloka z cukru, fiolek do injekcji aero¬ zoli, czopków, granulek i syropów zawierajacych czynniki slodzace.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-(l-etylo-2-pirólidylometylo)-2- -metoksy-4-metylo-5-chlorobenzamid.Wytwarzanie 2-hydroksy-4-metylo-5 - chloroace- tofenonu 194 g (1 mol) 2-chloro-5-acetoksytoluenu i 150 g bezwodnego chlorku glinu umieszcza sie w 1-litrowej kulistej kolbie. Nastepuje gwaltowny wzrost temperatury i wytwarza sie pastowata 30 40 45 50 55 65 substancja. Temperature mieszaniny utrzymuje sie w ciagu 1 godziny i 30 minut na poziomie 120°C.Nastepnie ochladza sie mieszanine i dodaje maly¬ mi porcjami 1,5 litra goracej wody. Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym i wytworzony zólty olej dekantuje sie i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Roztwór organiczny przemywa sie kwasem sol¬ nym, rozciencza i suszy nad chlorkiem wapnia.Chlorek metylenu usuwa sie pod próznia, a po¬ zostalosc destyluje. Otrzymuje sie 173 g (wydajnosc- 72°/o) 2-hydroksy-4-metylo-5-chloroacetofenonu.Wytwarzanie 2-metoksy-4-metylo-5-chloroaceto- fenonu. 153 g (0,82 mola) 2-hydroksy-4-metylo-5-chloro- acetofenonu i 600 ml acetonu umieszcza sie w 2- -litrowej kulistej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, skraplacz i termometr. Mieszanine ogrzewa sie da 40°C i dodaje 103 g (0,82 mola) siarczanu metylu i 115 g weglanu potasu. Mieszanine utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i usuwa sie aceton. Mieszanine rozciencza sie 1,5 litrem, wody. Wytworzony 2-metoksy-4-metylo-5-chloro- acetofenon krystalizuje, po czym suszy sie go bez ogrzewania i przemywa woda. Otrzymuje sie 107 g (wydajnosc 64°/o) produktu o temperaturze topnie¬ nia 80—81°C.Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-4-metylo-5-chlo- robenzoesowego. 450 ml 30% wodorotlenku sodu i 1800 ml wody umieszcza sie w 1) litrowej, kuli¬ stej kolbie. Zawartosc kolby ochladza sie do 0°C i przez mieszanine przepuszcza sie 118 g chloru...Nastepnie dodaje sie malymi porcjami 2-metoksy- -4-metylo-5-chloroacetofenon, po czym ogrzewa sie do temperatury 60°C w ciagu jednej godziny. Mie¬ szanina rozpuszcza sie, po czym nastepuje wytra¬ cenie sie duzej ilosci soli sodowej kwasu benzoeso¬ wego. Osad ten rozpuszcza sie ponownie na gora¬ co w 3,5 litrach wody. Roztwór przepuszcza sie przez wegiel kostny, a wytworzony kwas 2-meto- ksy-4-metylo-5-chlorobenzoesowy wytraca sie przez dodanie rozcienczonego kwasu solnego. Wytworzo¬ ny osad suszy sie bez ogrzewania, przemywa woda i ponownie suszy. Otrzymuje sie 62 g produktu (wydajnosc 69%) o temperaturze topnienia 133—'- 134°C.80165 5 "Wytwarzanie chlorku 2-metoksy-4-metylo-5-chloro- benzoilu. 87 g chlorku tionylu i okolo 31 g kwasu 2-me- toksy-4-metylo-5-chlorobenzoesowego wprowadza sie do 500 ml kolby kulistej zaopatrzonej w chlód- 5 nice zwrotna i ogrzewanej na lazni wodnej do temperatury 30°C. Mieszanina rozpuszcza sie prak¬ tycznie bezposrednio, po czym osad wytraca sie ponownie. Wówczas dodaje sie jeszcze 31 g kwasu.Otrzymuje sie bardzo delikatny, rózowy osad. Z 10 kolei dodaje sie 41 g chlorku tionylu i ogrzewa do temperatury 50—55°C. Po uplywie 45 minut w tej temperaturze, gdy rozpuszczenie nie jest cal¬ kowite, temperature podnosi sie az do calkowite¬ go rozpuszczenia (70—75°C). Nadmiar chlorku tio- 15 nylu usuwa sie pod próznia na lazni wodnej.Otrzymuje sie 79 g (wydajnosc 89°/o) chlorku 2- -metoksy-4-metylo-5-chlorobenzoilu (temperatura topnienia 106—107°C).Wytwarzanie N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-2-me- 20 toksy-4-metylo-5-chlorobenzamidu. 46 g (0,36 mola) l-etylo-2-aminometylopirolidyny i 45 ml ketonu metylowego-etylowego umieszcza sie w 1-litrowej, kulistej kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna. Utrzy- 25 mujac temperature mieszaniny na poziomie okolo 5°C, dodaje sie kroplami 79 g (0,36 mola) chlorku 2-metoksy-4-metylo-5-chlorobenzoilu rozpuszczo¬ nego w 400 ml ketonu metylowo-etylowego. Czyn¬ nosc ta wymaga okolo 1 godziny. Nastepnie poja- 30 wia sie osad chlorowodorku N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-2-metoksy-4-metylo-5 - chlorobenzamidu, który suszy sie bez ogrzewania, przemywa na fil¬ trze metyloetyloketonem i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 114 g (wydajnosc 91%) produktu w 35 postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 16z—163°C.Przyklad II. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-2- -metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenzamid.Wytwarzanie 2-hydroksy-4-benzylooksybenzoesanu 40 metylu. 251 g (1,5 mola) 2-4-dwuhydroksybenzoesanu me¬ tylu i 1100 ml acetonu wprowadza sie do 3-litro- wej kulistej kolby, zaopatrzonej w szczelne mie¬ szadlo, chlodnice zwrotna i termometr. Otrzymuje 45 sie roztwór, do którego dodaje sie 20 g chlorku benzylu. Ogrzewa sie go do 40°C i wprowadza powoli 220 g weglanu potasu. Obserwuje sie lago¬ dny wzrost temperatury. Temperatura podnosi sie do 52°C. Nastepnie dodaje sie 21 g jodku sodu, 50 po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 13 godzin 30 minut.Po zakonczeniu reakcji, oddestylowuje sie 800 ml acetonu, a pozostalosc rozpuszcza sie w 3,5 litrach wody. Sole mineralne rozpuszczaja sie i wytraca 55 sie zbenzylowana pochodna. Suszy sie ja bez ogrzewania, przemywa woda i ponownie suszy.Otrzymuje sie 382 g (wydajnosc 99%) 2-hydroksy- -4-benzylooksybenzoesanu metylu (temperatura topnienia103°C). 60 Wytwarzanie 2-metoksy-4-benzylooksybenzoesanu metylu. 299 g (1,2 mola) 2-hydroksy-4-benzylooksybenzo- esanu metylu rozpuszcza sie na goraco w 800 ml acetonu, w 3-litrowej kulistej kolbie, zaopatrzonej 65 6 w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termo¬ metr. Nastepnie dodaje sie 190 g sulfonianu me¬ tylu, 192 g weglanu potasu i 17 g jodku sodu.Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna prowadzi sie tak dlugo, az 0,2 ml klarownego roztworu rozpu¬ szczonego w 2 ml alkoholu da ze sladowa iloscia chlorku zelazowego bardzo delikatne zabarwienie, lub nie da wcale zabarwienia. Reakcja trwa 4 go¬ dziny. Oddestylowuje sie nastepnie 600 ml acetonu, a pozostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody.Sole mineralne rozpuszczaja sie, a wykrystalizo- wuje metylowany eter. Suszy sie go bez ogrzewa¬ nia, przemywa woda i ponownie suszy. Otrzymuje sie 283 g (wydajnosc 90%) 2-metoksy-4-benzylook- sybenzoesanu metylu (temperatura topnienia 91°C).Wytwarzanie 2-metoksy-4-hydroksybenzoesanu metylu. 283 g 2-metoksy-4-benzyloksybenzoesanu metylu uwodornia sie w autoklawie w srodowisku alkoholowym z niklem Raney'a jako katalizatorem.Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 50°C w czasie 2 godzin i 30 minut. Po ochlodzeniu ni¬ kiel suszy sie bez ogrzewania, a alkohol usuwa pod próznia. Wykrystalizowuje 2-metoksy-4-hydro- ksy-benzoesan metylu, który bez oczyszczenia sto¬ suje sie do nastepnego etapu.Wytwarzanie 2-metoksy-4-hydroksy-5-chloroben- zoesanu metylu. 55 g (0,3 mola) 2-metoksy-4-hy- droksy-benzoesanu metylu i 300 ml kwasu octo¬ wego wprowadza sie do 1-litrowej kulistej kolby, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo 60—70°C w ce¬ lu rozpuszczenia skladników, a nastepnie ochladza calosc do 35°C, przy czym wykrystalizowuje ester.Nastepnie dodaje sie porcjami 40 g imidu kwasu chlorobursztynowego, po czym ogrzewa do tempe¬ ratury 50—55°C. Nastepuje calkowite rozpuszcze¬ nie po czym wykrystalizowuje schlorowany ester.Mieszanine utrzymuje sie przez 20 minut w tem¬ peraturze 50—55°C. Pozostaja wtedy w roztworze tylko slady imidu kwasu chlorobursztynowego.Nastepnie roztwór ochladza sie i dodaje 3 litry wody. Powstaly produkt suszy sie bez ogrzewa¬ nia, przemywa woda i ponownie suszy. Otrzymuje sie 59 g (wydajnosc 90%) 2-metoksy-4-hydroksy-5- -chlorobenzoesanu metylu.Wytwarzanie N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-2- -metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenzamidu. 57 g (0,25 mola) 2-metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenzoesanu metylu, 200 ml ksylenu i 67 g (0,26 mola x 2) 1- -etylo-2-aminometylopirolidyny wprowadza sie do 500 ml kolby kulistej, z kolumna Vigreux o dlugosci 40 cm. Po calkowitym rozpuszczeniu, obserwuje sie delikatna ponowna krystalizacje. Ogrzewa sie, a powstaly alkohol metylowy powoli oddestylo¬ wuje w temperaturze 64°, w postaci mieszaniny azeotropowej z ksylenem. Po uplywie 1 godziny przedestylowuje 12 ml mieszaniny azeotropowej, a po uplywie nastepnej godziny w temperaturze 130°C przedestylowuje nieco ksylenu. Ogólem otrzymuje sie 47 ml destylatu, który zawiera 9 ml alkoholu. Nadmiar ksylenu i amine oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie; 139 g brazowej cieczy. Otrzymany produkt roz¬ puszcza sie ponownie 2150 ml goracej wody i za¬ kwasza 65 ml stezonego SCI. Przez ochlodzenie80165 7 wykrystalizowuje chlorowodorek. Suszy sie go bez ogrzewania w temperaturze 10°C i przemywa 30 ml lodowato-zimnej wody. Otrzymuje sie 80 g (wydajnosc 98%) chlorowodorku N-(l-etylo-2-piro- lidylometylo)-2-metoksy-4-hydroksy - 5-chloroben- zamidu (temperatura topnienia 207—208°C).Przyklad III. Prawoskretny N-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo) - 2 - metoksy-4-hydroksy-5-chloro- benzamid. 40 g (0,184 mola) 2-metoksy-4-hydro- ksy-5-chlorobenzoesanu metylu, 160 ml ksylenu u i 35 g 5 prawoskretnej l-etylo-2-aminometylopiro- lidyny wprowadza sie do 500 ml kulistej kolby, zaopatrzonej w 40 cm kolumne Vigreux i lagod¬ nie ogrzewa. Calosc rozpuszcza sie natychmiast po rozpoczeciu ogrzewania. Utworzony alkohol me- 15 tylowy oddestylowuje sie nastepnie w tempera¬ turze 61—63°C w postaci azeotropu metanol-ksy- len. Przy koncu reakcji oddestylowuje troche ksylenu. Po uplywie 90 minut oddestylowuje 40 ml mieszaniny zawierajacej 7 ml alkoholu mety- 2( lowego. Nadmiar ksylenu i amine oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sta¬ nowi substancje stala. Rozpuszcza sie ja w 300 ml wody, suszy bez ogrzewania, przemywa az do zo¬ bojetnienia fenolftaleina i suszy w temperaturze 25 60°C. Otrzymuje sie 58 g (wydajnosc 100%) N-(l- -etylo-2-pirolidylometylo) - 4 - hydroksy-5-chloro- benzamidu w postaci zasady, która przeprowadza sie w chlorowodorek. W tym celu zasade rozpu¬ szcza sie w 200 ml absolutnego alkoholu i alko- 30 holowy roztwór zadaje sie 14,5 ml stezonego kwa¬ su solnego w 40 ml alkoholu. Wykrystalizowuje chlorowodorek, który suszy sie bez ogrzewania, przemywa alkoholem i suszy na powietrzu. Jest to biala substancja stala (temperatura topnienia 35 228°C), [a]D = + 8° (5% wody).Przyklad IV. Lewoskretny n-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo)-2 - metoksy - 4-hydroksy-5-chloro- benzamid. 32 g (0,15 mola) 2-metoksy-4-hydroksy- -5-chlorobenzoesanu metylu, 120 ml ksylenu i 23 g 40 lewoskretnej l-etylo-2-aminometylopirolidyny, wprowadza sie do 500 ml kolby kulistej, zaopa¬ trzonej w 40 ml kolumne Vigreux i lagodnie ogrzewa. Wytworzony alkohol metylowy oddesty¬ lowuje nastepnie w temperaturze 60—62° w po- 45 staci azeotropu metanol-ksylen. Pod koniec reak¬ cji w temperaturze 135°C oddestylowuje dalsze 10 ml ksylenu. Na 6 ml ilosci teoretycznej odzy¬ skuje sie w destylacie 5 ml alkoholu. Nadmiar ksy¬ lenu i amine oddestylowuje sie pod zmniejszonym 50 cisnieniem. Stala pozostalosc rozpuszcza sie w 600 ml wody, suszy bez ogrzewania, przemywa az do zobojetnienia fenolftaleina i suszy w tempera¬ turze 45°C. Produkt ten rozpuszcza sie w 130 ml absolutnego alkoholu i zadaje 4,9 g suchego chlo- 55 rowodorku rozpuszczonego w 30 ml alkoholu wraz z 4 ml wody. Wykrystalizowuje lewoskretny chlo¬ rowodorek N-(l-etylo-2-pirolidylometylo) - 2-me- toksy-4-hydroksy-5-chlorobenzamidu, który suszy sie bez ogrzewania i przemywa alkoholem. Jest 60 to biala substancja stala, otrzymana w ilosci 44 g (wydajnosc 89%), o temperaturze topnienia 217— 220°C [«]D = —8° (5% wody).Przyklad V. Bromometylan N-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo)-2 - metyloksy-4-hydroksy-5-chloro- 63 8 benzamidu. 55 g (0,175 mola) N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-2-metoksy-4-hydroksy-5-chlorobenza- midu rozpuszcza sie na goraco w 165 ml absolut¬ nego alkoholu i otrzymany roztwór ochladza sie. 5 Dodaje sie 18 g bromku metylu i reakcje prowa¬ dzi sie przez 84 godziny. W roztworze stwierdza sie wówczas 0,158 mola Br~. Obserwuje sie tro¬ che zelatynowatych krysztalów w suspensji. Na¬ stepnie oddestylowuje sie caly alkohol. Otrzyma¬ na pozostalosc zaczyna krystalizowac po 3 dniach.Rozciencza sie ja nastepnie 50 ml absolutnego al¬ koholu, suszy bez ogrzewania, przemywa i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie biala substancje (temperatura topnienia 185—186°C) bromometylan N-(l-etylo - 2-pirolidylometylo) - 2-metoksy-4-hy- droksy-5-chlorobenzamidu.Przyklad VI. Chlorowodorek N-(l-allilo-2- -pirolidyloetylo) - 2-metoksy - 4 - metylo-5-chloro- benzamidu o wzorze 4. W kolbie 500 ml, zaopa¬ trzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i wkraplacz, schlodzono do 5°C roztwór 23 g N-al- lilo-2-aminoetylopirolidyny w 16,5 ml ketonu me¬ tyloetylowego. Utrzymujac temperature w grani¬ cach 5—10°C, wprowadzono roztwór 29 g chlorku 2-metoksy-4-metylo-5-chlorobenzoilu w 150 ml ke- ' tonu metyloetylowego. Pod koniec wkraplania amid zaczal krystalizowac. Pozwolono, aby tem¬ peratura wzrosla do 20°C i odwirowano krysztaly.Przemyto je dwiema porcjami po 25 ml ketonu metyloetylowego i wysuszono w 50°C. Otrzymano 40 g bialych krysztalów z wydajnoscia 81%. Po rekrystalizacji z izopropanolu, krysztaly topnialy w 175°C.Przyklad VII. Chlorowodorek N-(l-propylo- -2-pirolidylometylo) - 2 - etoksy-4-hydroksy-5-bro- mobenzamidu o wzorze 5. Do kolby 500 ml, z na¬ sadzona kolumna Vigreux, wprowadzono 43 g 2- -etoksy-4 - hydroksy-5 - bromobenzoesanu metylu, rozpuszczonego w 120 ml suchego ksylenu i 44,3 g l-propylo-2-aminometylopirolidyny. Powoli, w tem¬ peraturze 64°C, oddestylowano utworzony meta¬ nol, a nastepnie troche ksylenu. Czas reakcji wy¬ nosil 3 godziny. Po zakonczeniu reakcji oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem ksylen i nad¬ miar aminy. Pozostalosc przeniesiono do 200 ml wody i dodano 50 ml kwasu solnego o gestosci d = 1,18. Po oziebieniu wykrystalizowal chlorowo¬ dorek. Odwirowano go, przemyto niewielka ilos¬ cia wody lodowatej i wysuszono w 50°C. Otrzy¬ mano 38 g, (co stanowi 58% wydajnosci) chloro¬ wodorku N-(l-propylo-2-pirolidylometylo) - 2-eto- ksy-4-hydroksy-5-bromobenzamidu, topniejacego w temperaturze 186°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek N-(l-propylo- -2-piperydylometylo) - 2-alliloksy-4-metylo-5-chlo- robenzamidu o wzorze 6. Do trójszyjnej kolby 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice zwrotna i termometr, wprowadzono 5 g kwasu 2-alliloksy-4-metylo - 5-chlorobenzoesowe- go i 3,2 ml chlorku tionylu. Ogrzewano na lazni wodnej w ciagu 2 godzin, po czym nadmiar chlor¬ ku tionylu odpedzono pod próznia. Uzyskany pro¬ dukt rozpuszczono w 50 ml ketonu metyloetylo¬ wego i powoli wkroplono roztwór 345 g 1-pro- pylo-2-aminometylopiperydyny w 25 ml ketonu80 165 9 metyloetylowego. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odpedzo¬ no pod próznia. Pozostalosc rozpuszczono w swie¬ zym ketonie metyloetylowym, dodano wegla drzewnego i odstawiono do krystalizacji. Odsa¬ czono krysztaly, które topnialy w temperaturze 161°C. Otrzymano 4 g produktu (wydajnosc 45°/o).Przyklad IX. Chlorowodorek N-(l-etylo-2- pirolidyloetylo) - 2-metoksy-4-metylo-5-chloroben- zamidu o wzorze 7. Do 500 ml kolby, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna i termometr, wprowadzono 35,5 g kwasu 2-metoksy-4-metylo-5-chlorobenzo- esowego i 79 ml chlorku tionylu. Ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 30°C i dodano po¬ nownie 35,5 g tego samego kwasu. Przez godzine grzano do wrzenia, po czym odparowano nadmiar chlorku tionylu.W 1-litrowej kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i wkraplacz rozpuszczo¬ no 51 g N-etylo-2-aminometylopirolidyny w 60 ml ketonu metyloetylowego. Schlodzono do 5°C i po¬ woli wkroplono 77 g chlorku 2-metoksy-4-mety- lo-5-chlorobenzoilu, rozpuszczonego w 400 ml ke¬ tonu metyloetylowego, utrzymujac temperature 5—10°C. Chlorowodorek wykrystalizowal. Kryszta¬ ly odwirowano, przemyto lodowatym ketonem 10 metyloetylowym i rekrystalizowano z izopropano- lu. Otrzymano 61 g krysztalów o temperaturze topnienia 194°C. 5 PL

Claims (1)

1. Z astrzezenie ' patento we Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych benzamidów o ogólnym wzorze 1, w którym A i R oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub rodniki al- io lilowe, X oznacza nizszy rodnik alkilowy lub gru¬ pe hydroksylowa, Y oznacza atom chloru lub bromu, m i n oznaczaja liczby calkowite takie, jak 1 lub 2, znamienny tym, ze amine heterocy¬ kliczna o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i m 15 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z podstawionym kwasem alkoksybenzoesowym o ogólnym wzorze 3, w którym A, X i Y maja wyzej podane znaczenie, zaktywowanym w cza¬ sie reakcji przez wytworzenie chlorku lub estru, 20 a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w IV-rz. sól amoniowa, dzialaniem alifatycznego lub aromatycznego czyn¬ nika alkilujacego takiego, jak chlorek metylu, bromek metylu, siarczan metylu, p-toluenosulfo- 25 nian metylu albo w sól addycyjna z kwasem mi¬ neralnym lub organicznym. C0NH (CH2)n k/zóH h»n-(chA,—U (CH2) m I R h/zór 2 C00H -er X hlzór 3KI. 12p,2 80 165 MKP C07d 27/04 Cl CONH - CH2- fV0CHs ^^ CH3 CH2- zar 4 V CH2 1 CH ii CH2 c^-cp, C0NH-CH2-CHwCH2 °-W C,H7 INzar 5 Cl CO. NH. CH2-CH^ 0CH2CH=CH2 C*H? CH, Wzór ff a C0NH-CH9-CH 2UM2 OCH, CH, Wzór 7 C2H5 CZYTELNIA PZG w Pab., zam. 1188-75, nakl. 110 + 20 egz. Cena 10 zl PL