DE1937514C3 - 2-Aminocarbonyl-3-methoxybenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

oder

Vn NH R CO-NH-R

-(C₁Hs)₁N(CHJ₁-

_, R' = H —, 5-H₁N — •rten 2-Alkoxycaroonyiincuijriuuu-uciitucsjaure- -7 mittels eines Alkalialkoholates cycüsert, den so erhaltenen S-HydroxyljenzoJblthiop^-carbon- ^„reester methyUert und die Esterfunktior. verseift, rfie so erhaltene 3-Methoxy!beBzo[b]thiopheri: Λοη-" ._, oder deren SaurecHorid mit einem geeigneten '- -midiert und gegebenenfalls das so erhaltene i in das Säureadditionssalz überführt ^stellung der Verbindungen der Erfindung

_wu folgenden an Hand einiger Ausführungs-

beispiele erläutert.

Beispiel 1

N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxybenzo[b]thiophen-2-carboxamid

I C₁H₅

oder 5,6-Di-CH₅O — und / = O oder 2 bedeuten, sowie 'deren Racemate, optisch aktive Isomere und Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminocarbonyl-3-methoxybenzo[b]thiophene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechend substituierten 2-Alkoxycarbonylmethylthio-benzoesäureester mit Hilfe eines Alkalialkoholatcs cyclisiert, den so erhaltenen 3-Hyaroxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäureester πιεΟι^επ und die Esterfunktion verseift, die so ertiaiiene 3-Methoxybenzotblthiophen-2-carbonsäure oder deren Säurechlorid mit einem geeigneten Diamin amidiert urad gegebenenfaUs das so «Jialtene Säureamid im das Säureadditionssalz uberluart.

3. Arzneimittel, enthaltend die 2-Aminocarbonyl-3-mettioxybenzo[b]tbiophene nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft 2-Anunocarbonyl-3-methoxybenzothiophene der allgemeinen Formel

CH

OCH₃

CO — NH — R

30

31S

Stufe A 2-Carboxymethylthio-benzoesäure

^ ^ ^^ M-Kolben mit Rührer, Thermometer und

Tmnftrichter gibt man 135 g (1 Mol) Anthranilsäure, »5 iropu ^^ ^ ^ ^ _{konzentrierte} Salzsäure.

^ ^.^ _{da$ Gemisch bis zur} vollständigen Auf_{dann nochma}i_s 105 ml konzentrierte

£*?** _ωηζυ. _Das Chlorhydrat der Anthranilsäure a ^ ^^ ^^ _{sehr dicken M aus Man küh},_t

i* ^ _t ._q ^ _pastenarljg_e Gemisch tropfen-

^u _{Lösung VO}n 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in

_140mlWass(._r Die Temperatur wird zwischen O und

1 „_enal_ten Man erhält eine braune Lösung, die a ^ e · _{de unter Rühren} ^^εη _{0 und}

_überschussige Salzsäure wird durch von 15Og Kaliumacetat neutralisiert, _{dnen H}-Wert in der Nähe von 4 erhält. ^^^ 5_{iazolösung wir}d tropfenweise in . _Lösung gegeben, die 320 g Kaliumxanthogenat (2 Mol) in 440 ml Wasser enthält. Dies wird zwischen 75 und 8O⁰C durchgeführt. Der Stickstoff wird rasch freieesetzt und die Lösung trübt sich. Nach erneuter ™g*JJ· _{fälu man das Pro}dukt durch Zugabe λ™. ^^ ^ salzsäure aus. Das ausgefäUte Produkt wird abgeschleudert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Man suspendiert das Produkt wieder in 400 ml Wasser, fügt 200 ml Natronlauge hinzu und erwärmt das Gemisch 2 Stunden im Wasserbad, so Der Festetoff löst sich auf und ergibt eine braunrote Lösung. Dieser Lösung wird tropfenweise eine Losung

C,H-, R'= H-, 5-H₁N

C₁H₅

30 °/ige Natronlauge zusetzt. Die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei man den pH-Wert im Bereich von 3 hält. Man kuhltdann °Jⁿ P_{nd fügt Soda hinzUt um} einen pH-Wert νου

7 bis 8 zu erhalten. Die Lösung wird filtriert und mil Aktivkohle behandelt. Die Säure wird dann mji

additionssalze. .

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend die vorstehend genannten 2-Aminocarbonyl-3-methoxybenzotb]thiophene als Wirksto ffs owie Verfahren zur HersteUung dieser Verbindungen c_tuf_e β

2-Methoxycarbonylmethylthiobenzoesäuremethylester

mit Rückflußkühler gibt ma.

unter Kühlung 232 g 100%ige Schwefelsäure und an- säure mit 25 ml Salzsäure ausgefällt Man schleudert

schließend 128 g 2-Carboxymethylthio-benzoesäure das Produkt aus, wäscht mit Wasser bis zur Ent-

(0,6 MoI). Man ediält eine rote Suspension, die sich terming der Chloridionen und trocknet bei 50⁰C.

in der Wärme auflöst Man hält das Gemisch 9 Stunden Man erhält 46 g (96%) des Produktes (F. 182 bis

unter Rückfluß, destilliert danach einen Teil des 5 183° C).

Alkohols ab und gibt die verbleibende Lösung in

41 Wasser, das 254 g Natriumcarbonat enthält Stufe F

Der 2 -Methoicycarbonylmethylthio - benzoesäureme-

thylester fällt aus. Er wird abgeschleudert, mit 3-Methoxy-oenzoIb]ilüophen-2-carboiisäiirechlond

Wasser bis zur Entfernung der Sulfationen gewaschen io I_n einen 250-ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt und an der Loft getrocknet^ Man erhält 113 g (65 %) man 50 g Thionylchlorid und 44 g (0,21 MoI) 3-Methdes Produktes (F. 49 bis 50⁰Q. oxy-benzor>]thiophen-2-carbonsäure. Man erwärmt

das Gemisch im Wasserbad auf 50⁰C bis zur voll-

StufeC ständigen Auflösung. Der Überschuß des Thionyl- VHwimiv hpnynrwthinnhcn ^{l5 cnl}°rids wird dann im Vakuum abdestilliert Der

"SÄsssstr ^{feste Rücks}r 5? -* s^rTv*-

genommen. Das 3-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-car-

In einem 500-ml-Kolben mit Rückflußkühler löst bonsäurechlorid wird abgeschleudert, mit Petrolather man 9 g Natrium in 81 ml Methylalkohol. Man kühlt gewaschen und im Vakuum getrocknet Man erhält das Gemisch und fügt in kleinen Portionen 95 g ao 47 g (99%) des Produktes (F. 93 bis 94°C). (0,40 Mol) des 2-Methoxycarbonylmethylthio-benzoe-

säuremethyksters hinzu. Man beobachtet keine Auf- Stufe G

lösung, sondern die sofortige Umwandlung des . .

Esters in ein Natriumsalz des Benzo[b]thiophens, N-(Diathylaminoathyl)-3-methoxy-benzo[b]-

das sich in Form eines dichten gelben Niederschlages »5 thiophen-2-carboxamid

bildet. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, läßt man In einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer

das Gemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur und Tropftrichter gibt man 24 g (0,205 Mol) Diäthylreagieren. Der Niederschlag wird durch Hinzufügung aminoäthylamin und 150 ml Methyläthylketon. Man von 1,81 Wasser wieder aufgelöst Man filtriert die kühlt auf 5°C und fügt dann in kleinen Portionen Lösung und behandelt sie mit Aktivkohle. Der 30 das S-Metboxy-benzolblthiophen^-carbonsäurechlo-3-Hydroxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl- rid hinzu. Nach 2 Stunden erhält man eine teilweise ester wird dann durch Zugabe von 50 ml Essigsäure Kristallisation des gebildeten Chlorhydrates des ausgefällt. Er wird abgeschleudert, mit Wasser ge- Thianaphthencarboxamids. Man nimmt das Ganze waschen und getrocknet Man erhält 73 g (89%) des mit 500 ml Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird Produktes (F. 105 bis 106° Q. 35 filtriert und die Base durch Zugabe von 30 ml Am

moniak atisgefällt. Sie wird dekantiert und die wäßrige Stufe D Lösung mit Äther extrahiert. Die erhaltene organische

, Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Kalium-

" carbonat getrocknet. Der Äther wird dann im Vakuum

^er 40 vollständig abdestilliert. Man erhält 46 g (84%)

In einem Kolben mit abgedichtetem Rührer, Rück- N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-benzo[b]thiophenflußkiihler und Thermometer löst man 50 g (0,24 Mol) 2-carboxamid in Form einer orangeroten Flüssigkeit. 3-Hydroxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl-

ester in 250 ml Aceton bei etwa 40⁰C. Man fügt dann ^{btufe H}

33 g Methylsulfat und anschließend 33 g Kalium- 45 Die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Base carbonat hinzu. Man erhält eine Suspension, die man wird in 40 ml absolutem Alkohol gelöst. Dazu fügt 3 Stunden unter Rückfluß hält Man destilliert dann man 16 g 85%ige Phosphorsäure, die ebenfalls in einen Teil des Acetons ab und nimmt den Rückstand 40 ml absolutem Alkohol gelöst ist Das Phosphat in 500 ml Wasser auf. Der 3-Methoxy-benzo[b]thio- desN-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester fällt aus. Er wird ab- 50 phen-2-carboxamids fällt aus. Es wird abgeschleudert, geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. mit 50 ml absolutem Alkohol gewaschen und bei Man erhält 250 g (99 %) des Produktes (F. 66 bis 67° C). 60° C getrocknet. Es handelt sich um einen farblosen

Feststoff (F. 173 bis 174° C).

Stufe E

⁵⁵ Beispiel 2

3-Methoxy-benze[b]thiophen-2-carbonsäure

~«r«v ,„ ,, . r,- iä oi -ti 1 N-(r-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxy-

In einem 250-ml-Kolben nut Ruckflußkuh er löst benzo[b]th»ophen-2-carboxamid

man 52 g (0,23 Mol) 3-Methoxy-benzo[b]thiophen- ^{l J y}

2-carbonsäuremethylester in 75 ml 95 %igem Alkohol. 60 Die Stufen A bis F entsprechen denen des Beispiels 1. Man fügt 24 ml Natronlauge hinzu und hält das

Ganze im Wasserbad unter Rückfluß. Das gebildete Stufe G Natriumsalz der Benzo[b]thiophencarbonsäure fällt

schon bei Beginn der Erwärmung aus. Man kocht In einen 500-ml-Kolben mit Rührer und Thermo-

2 Stunden unter Rückfluß und nimmt dann den 65 meter gibt man 26 g (0,205 Mol) l-Äthyl-2-amino-

Niederschlag mit 750 ml Wasser auf. Die erhaltene methylpyrrolidin und 150 ml Methyläthylketon. Dann Lösung wird filtriert und mit Aktivkohle behandelt. fügt man in kleinen Portionen bei einer Temperatur Dann wird die 3-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbon- zwischen 5 und 1O⁰C 47 g (0,207 Mol) 3-Methöxy-

5 ' 6

benzo[b]tbiopiien-2-carbonsäurechlorid hinzu. Nach Sulfationen gewaschen und bei 40⁰C getrocknet Beendigung der Zugabe rührt man weiter und läßt Man erhält 169 g (80%) 2-Methoxycarbonylmethyldie Temperatur ansteigen. Die eihaltene Lösung wird sulfonyl-benzoesäuremtihylester (F. 102 bis 103° C). dann mit 500 ml Wasser aufgenommen. Man treibt

das gesamte Lösungsmittel ab und fallt die Base 5 Stufe C

durch Zugabe von 30 ml Ammoniak aus. Man extrahiert diese Base mit Äther, und nach dem Waschen 3-Hydroxy-benzoJb]thiophen-l,l-dioxidmit Wasser trocknet man die Ätherphase über Ka- 2-carbonsäuremethylester
liumcarbonat

Das Lösungsmittel wird dann vollständig im Va- io In einem 1-1-Kolben mit Rührer und Rückflußkuum abdestilliert. Man erhält 58 g (89 %) N-(1'-Äthyl- kühler löst man 14 g Natrium (0,72 Mol) in 500 ml 2'-pyrrolidinyhnethyl)-3-methoxy-benzo[b]thiophen- Methylalkohol. Zu der erhaltenen Natriummethylat-2-carboxamid als violette Flüssigkeit. lösung gibt man 169 g (0,62 Mol) 2-Methoxycarbonyl-

methylsulfonyl-benzoesäuremethylester. Das Produkt

Stufe H löst sich allmählich auf. Man setzt das Rühren

..,,, ν , , „, ,... , . „ ¹⁵ 4¹/. Stunden bei Raumtemperatur fort und fügt dann

N-U-Athyl-2-pyrrolidmylmethyl)- _{5 Uter Wasser ωηζυ}. _Der 3-Hydroxy-benzo[b]thio-

3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxamid-phosphat phen-l.l-dioxid^-carbonsäuremethylester wird dann 55 g (0,17 Mol) r-Äthyl^'-pyrrolidinylmethyl-S- durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt. Das Produkt melhoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxamid werden in _ao wird abgeschleudert, mit Wasser bis zur Entfernung 100 ml 95%igem Alkohol aufgelöst. Zu dieser Lösung ° aller Chloridionen gewaschen und bei Raumtemperafügt man 20 g 85%ige, in 100 ml 95%igem Alkohol tür getrocknet. Man erhält 126 g (84,5%) Produkt gelöste Phosphorsäure. Das gebildete N-(1'-Äthyl- mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190°C.
2'-pyrrolidinylmethyl) -3-methoxy - benzo[b]thiophen-

2-carboxamid-phosphat kristallisiert. Es wird ab- Stufe D

geschleudert, mit 50 ml 95%igem Alkohol gewaschen , _,. , „,... , . _Λ .. ..

und bei Raumtemperatur getrocknet. Es handelt Z-Chlor-benzoIbJtmophen-l.l-dioxid-

sich um einen farblosen Feststoff (F. 177 bis 178 C). 2-carbonsauremethyIester

In einen 500-ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 132 g (0,55 Mol) 3-Hydroxy-benzo[b]thiophen-

Beispiel 3 l.l-dioxid^-carbonsäuremethylester und danach 264 g

Thionylchlorid und 5,5 ml Pyridin. Man erhält einen

N-(DiäthyIaminoäthyl)-3-methoxy-benzo[b]thio- Brei, den man unter Rückfluß im Wasserbad erwärmt.

phen-l,l-dioxid-2-carboxamid Man setzt die Erwärmung 4 Stunden fort. Anschlie

ßend treibt man das überschüssige Thionylchlorid

Stufe A ab. Es verbleiben 216 g eines gelben kristallisierten

Produktes, das mit 400 ml Petroläther aufgenommen,

In einen 3-1-Kolben mit Rückflußkühler und Rührer abgeschleudert, mit 350 ml Petroläther gewaschen gibt man 178 g (0,84 Mol) 2-Carboxymethylthio- und dann rasch getrocknet wird. Dieses Produkt, benzoesäure und 50 ml Essigsäure. Man erhält eine nämlich der 3-Chlor-benzo[b]thiophen-l,l-dioxid-2-Suspension, die man in kleinen Portionen mit 550 ml ° carbonsäuremethylester, wird sofort gemäß der fol-Wasserstoffperoxid, aus der 102 Volumeneinheiten genden Verfahrensstufe umgesetzt.
O₂ freigesetzt werden können, versetzt. Man erwärmt

das Gemisch 6 Stunden auf 7O⁰C. Die erhaltene Stufe E

Lösung wird gelb und dann grünlich. Man erwärmt „ , .. . , _r.,,. . , , ,. ..

weitere 4 Stunden unter Rückfluß, bis die O₂-EnI- ⁴⁵ 3-Methoxy-benzo[b]thiophen-l,l-dioxid-

wicklung aufhört. Nachdem man die Essigsäure und 2-carbonsauremethylester

das Wasser im Vakuum entfernt hat, kristallisiert die In einem 1-1-Kolben mit abgedichtetem Rührer,

gebildete 2-Carboxymethylsulfonyl-benzoesäure. Diese Rückflußkühler und Thermometer löst man 32 g wird abgeschleudert, in 150 ml Benzol suspendiert, (2,5-0,35MoI) Natrium in 400 ml Methylalkohol, erneut nitriert und auf dem Filter mit Benzol ge- Man fügt dann das Produkt der Stufe D hinzu, wobei waschen. Man erhält 191g (93%) des Produktes man vermeidet, daß die Temperatur über 20⁰C an-(F. 161 bis 162° C). steigt. Man erhält einen orangefarbenen Feststoff.

Man läßt dann 4 Stunden stehen und gibt 4 Liter Stufe B Wasser hinzu. Das ausgefällte Produkt wird ab-

- w l ι . ι > tr . Geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

2-Metnoxycarbonylmetnylsulfonyl- ?»„ ,..,, _in _ _{/o1 0}/\ ο i5i_»i,__,, Κο_η,_ηηΓι»ν·;Λ._ην·οη

• .. ■ ■ ' Man ernaii ju g izi /_o) j-JViettioxy-Denzoiojiniopnen-

benzoesauremethylester l₎l-dioxid-2-carbonsäuremethylester(F.162bisl63°C). In einen 2-l-Kolben mit Rückflußkühler und Rührer

gibt man 585 g Methylalkohol und fügt dann in 6o Stufe F
kleinen Portionen 310 g 100 %ige Schwefelsäure hinzu.

Dazu gibt man weiterhin 191 g (0,78 Mol) 2-Carboxy- N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-benzo[b]thio-

metnylsulfonyl-benzoesäure. Man hält das Gemisch phen-l,l-dioxid-2-carboxamid
9 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Austreiben

eines Teils des Alkohols im Vakuum gibt man den 65 In einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer

Rückstand in 5 Liter Wasser, das 335 g Natrium- und Tropftrichter gibt man 33 g (0,13 Mol) 3-Meth-

carbonat enthält. Der gebildete Ester fällt aus. Er wird oxy - benzo[b]thiophen -1,1 - dioxid - 2 - carbonsäure-

abgeschleudert, mit Wasser bis zur Entfernung der methylester und 165 ml Äthylenglykol.

j · 7 8

Man erhitzt auf HiD⁰C, um das Produkt zu lösen,

und läßt die Temperatur wieder auf 30⁰C absinken. B e ι s ρ ι e I 5

( Dann fügt man durch den Tropftrichter 18 g (0,15 Mol) _v, ,„. , , . ,„,,,.

{ Diäthylaminoäthylamin tropfenweise hinzu. Die Re- N-(D.athylammoäthyl)-3,5,6-tnrnetho_Xy-

j aktion ist heftig, und die Temperatur steigt rasch auf 5 bem»[b]thiophen-2rcarboxamid

45 bis 50° C. Nach beendeter Zugabe rührt man

1 Stunde bei 25° C weiter, gibt dann 600 ml Wasser ^{Mufe A}

! hinzu und schleudert das erhaltene Produkt ab. 3,4-Dimethoxy-6-nitro-benzoesäuremethylestet

\ Es wird aus 100 ml absolutem Alkohol umkristalli-

siert. Man erhält 39 g (81 %) N-(Diäthylaminoäthyl)- in Im einen 2-1-Kolben mit Rührer gibt man 560 ml

j 3-methoxy-benzo[b]tlliiophen-l,l-dioxid-2-carboxamid 40%ige Salpetersäure und anschließend 144g(0,74Mol)

(F. 135 bis 136 C). 3,4-Dimethoxy-benzoesäuremethvlester. Das Rühren

\ wird bei Raumtemperatur fortgesetzt. Allmählich

; Stufe G wild die Flüssigkeit dicker, und nach 4 Stunden erhält

• _v, .·,._,, . . ,.,. _1X , ,. . „.ι u· ^l5 man einen dicken Brei. Man läßt über Nacht stehen.

: N-(D.athylaminoi_lthyl)-3-methoxy-ben_Zo[b]thio- Danacli wi.d mit wenig Wasser verdünnt, abgeschleu-

; phen-U-d.ox.d-2-carboxam.d-chlorhydrat _{deirt und das nkrierte Derivat ncutra}i_gewaschetl. _Man

Das in der vorhergehenden Stufe F erhaltene erhält 144 g (81 °„) SADimethoxy-o-nitro-benzoe-

Produkt wird in 150 ml absolutem Alkohol gelöst. säuremethylester (F. 143 bis 144°C). ' Dazu gibt man eine alkoholische Lösung von 3,4 g »o
gasförmiger Salzsäure in 10 Liter Alkohol hinzu.

Das gebildete Chlorhydrat des N-(Diäthylamino- ^{Stufc B}

äthyl) - 3 - methoxy- benzo[b]thiophen -1,1 - dioxid - 2- SA-Dimethoxy-ö-amino-benzoesäuremethylester

carboxamids fällt aus. Hs wird abgeschleudert, mit

Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es »5 In einen Hydrierautoklav gibt man 144 g 3,4-Diist ein farbloser Feststoff (F. 203⁰C; 94^₀). methoxy-6-nitro-benzoesäuremethylester, 300 ml Te

trahydrofuran und 3 Kaffeelöffel Raney-Nickel. Die

. -I₄ Hydrierung wird bei etwa 35°C durchgeführt. Nach

H e ι s ρ ι e l 4 20 Minuten erhält man einen Druckabfall von

N-d'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxy- ³° ^ kg/cm«. Man kOhlt ab, filtriert das Nickel und ent-

benzo[b]thiophen-U-dioxid-2-carboxamid [^ das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man erhält

« 123 g (97 /_u) 3,4-Dimethoxy-6-amino-benzoesäure:me-

Die Stufen A bis E sind identisch mit den bei ttoylester (F. 130"C). Beispiel 3 beschriebenen.

_{c t c} ³⁵ Stufe C

Stufe F

2-Carboxymethylthio-4,5-dimethoxy-benzoesäore In einen 1-1-Kolben mit Rührer, Thermometer

und Tropftrichter gibt man 57 g (0,224 Mol) 3-Meth- In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Thermometer und

oxy - benzo[b]thiophen -1,1 - dioxid - 2 - carbonsäure- 40 Tropftrichter gibt man 113 g (0,54 Mol) 3,4-Dimethylester und 2.85 ml Äthylenglykol. Man erwärmt imethoxy-6-amino-benzoesäuremethylester, 215 ml Wasauf 40^ü C und gibt! bei dieser Temperatur tropfenweise :>er und 107 ml konzentrierte Salzsäure. Man erhält 29 g (0,225 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidinhin- eine dicke Suspension, die man bis zur vollkommenen zu. Nach beendeter Zugabe rührt man 3 Stunden Auflösung erwärmt und dann auf 0"C abkühlt, so weiter. Man kühlt und fügt 1 Liter Wasser hinzu. 45 daß das gebildete Chlorhydrat kristallisiert. Man gibt Das erhaltene feste Produkt wird abgeschleudert, dann tropfenweise eine Lösung von 37 g Natriummit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem nitrit in 275 ml Wasser hinzu, wobei man die Tem-Umkristallisieren des Produktes aus Alkohol erhält peratur zwischen 0 und 5^CC hält. Der Niederschlag man 61g (78"^t N-(V-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)i- löst sich allmählich auf. Man erhält eine klare Lösung, 3-methoxy-benzo[b]thiophen-l,l-dioxid-2-carboxamid so deren pH-Wert man durch Zugabe von 18 g Kalium-(F. 112 bis 113^C C). carbonat auf 4 einstellt.

In einein 2-1-Kolben mit Rührer, Thermometei and Tropftrichter löst man 128 g Kaliumxantha

^{stufe G} in 220 ml Wasser. Man erwärmt die Lösung auf 75 C

, , 55 and setzt dann tropfenweise die vorher erhalten«

N-( 1 -Athyl-2 -pyrrolidiny1methyl)-3-methoxy- Diazolösung zu. Der gebildete Xanthogenester scheide

benzotblthiophen-U-dioxid^-carboxarnid- _{sich in Form} ^_{ηεΓ öHgen} sdkkM ab. Man läßt ab

chlorhydrat kühlen und extrahiert das organische Produkt mi

' 44 g N-(r-ÄthyI-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxy- Äther. Die Ätherlösung wird mit Soda und dann mi

benzolb]tbiophen-l,l-dioxid-2-carboxamid werden in 6« Wasser gewaschen und über Natriumsulfat g<

100 ml absolutem Alkohol gelöst. Man fügt dieser trocknet. Man erhält 160 g (94°_O) des Xanthogei Lösung 4,6 g gasförmige Salzsäure, die in 30 ml derivates.

Alkohol gelöst ist, hinzu. Das sich bildende Chlor- Man setzt dann dem Xanthogenderivat eine alki

hydrat des N-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-meth- holische Kaliumlösung hinzu, die man durch Au oxy-benzolbUhiophen-1,1 -dioxid-2-carboxamids wird 65 lösung von 130 g Kalium in einem Gemisch aas 4151 abgeschleudert, auf dem Filter mit absolutem Alkohol Alkohol und 70 ml Wasser herstellt. Man verdün gewaschen und getrocknet Man erhält 47 g (96,5%) die Lösung mit 3 Liter Wasser aod fällt die Sau eines farblosen Feststoffes (F. 212 bis 213 C). mit 180 ml konzentrierter Salzsäure aus.

9 10

Nach dem Erkalten wird diese abgeschleudert und phen-2-carbonsäuremethylester, 575 ml Aceton und mit Wasser gewaschen, bis die Chlorionen entfernt 42 g Kaliumcarbonat. Man fügt dann in kleinen sind. Das so erhaltene rohe und feuchte PnoduKt wird Portionen 42 g Methylsulfat hinzu und erhitzt 5 StUnsofort mit Natriumchloracetat umgesetzt. Durch Zu- den unter Rückfluß. Man destilliert dann das Aceton gäbe des Produktes zu 48 g Chloressigsäure, die in 5 ab und nimmt den Rückstand mit 2 Liter Wasser auf. 36 ml Wasser und 50 ml Natronlauge gelöst ist, Der gebildete 3,5,6-Trimethoxy-benzo[b]thiophen-2-utid dreistündiges Erwärmen des erhaltenen Gemisches carbonsäuremethylester fällt aus. Es wird abgeiinter Rückfluß erhält man eine trübe Lösung, die schleudert, mit Wasser gewaschen und an der Luft, man mit 2 Liter Wasser verdünnt, mit Aktivkohle getrocknet. Man erhält 83 g (95%) Produkt, das bei behandelt und filtriert. Die gebildete 2-Carboxymethyl- io 132 bis 133° C schmilzt.
thiio-4,5-dimethoxy-benzoesäure wird dann durch Zugabe von 70 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt.

Sie wird abgeschleudert, mit Wasser bis zur Ent- Mure u

fernung der Chloridionen gewaschen und bei Raum- N-(Diäthylaminoäthyl)-3,5,6-trimethoxy-

temperatur getrocknet. Man erhält 111g (77%) des 15 benzo[b]thiophen-2-carboxamid

Produktes (F. 227 bis 228°C).

In einen 250-ml-KoIben mit aufgesetzter 40-cm-

Vigreuxkolonne gibt man 32 g (0,113 Mol) 3,5,6-Tri-

^¹ methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester,

2-Methoxycarbonylmethylthio-4,5-dimethoxy- ²⁰ 90 ml Xyloi, 20 g Diäthylaminoäthylamin und 5,7 g

benzoesäuremethylester Aluminiumisopropylat. Man erhält eine Suspension,

die man sanft erwärmt, so daß der Alkohol in Form

In einen li-Kolben mit Rückflußkühler gibt man des azeotropen Gemisches mit Xylol abdestilliert. 300 g Methylalkohol und fügt in kleinen Portionen Die Gesamtdauer der Reaktion beträgt 1 ¹I₂ Stunden. 164 g 100%ige Schwefelsäure hinzu. Man gibt dann »5 Nachdem Abkühlen nimmt man die Lösung mit 400 ml 110g2-Carboxymethylthio-4,5-dimethoxy-benzoesäure Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure auf.
hinzu. Die organische Säure löst sich allmählich auf, Das gebildete N-(Diäthylaminoäthyl)-3,5,6-trimeth-

und nach anschließendem dreistündigem Erwärmen oxy-benzolbjthiophen^-carboxamid löst sich als Chlorbeginnt der Ester zu kristallisieren. Man kocht hydrat in der wäßrigen Lösung. Die wäßrige Lösung 9 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird 30 wird filtriert und das Amin mit 35 ml Soda bis zum dann in 3 Liter Wasser, die 195 g Natriumcarbonat Phenolphthalein-Umschlag ausgefällt. Nach dem Abenthalten, gegeben. Der gebildete 2-Carbomethoxyme- kühlen wird abgeschleudert, mit Wasser bis zur tTiylylthio-4,5-dimethoxy- benzoesäuremethylester wird Entfernung der Chloridionen gewaschen und bei abgeschleudert, mit Wasser bis zur Entfernung der SuI- 40^cC getrocknet. Man erhält 23 g (56%) N-(Diäthylfationen gewaschen und an der Luft getrocknet. Man 35 aminoäthyl)- 3,5,6 - trimethoxy-benzo[b]thiophen - 2-erhält 105 g (86%) Produkt (F. 120 bis 121C). carboxamid (F. 128 bis 129°C).

^StufeE Beispiel

3-Hydroxy-3,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen- 40

2-cnrbonsäuremethylester N-(l'-Athyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-

3,5,6-trimethoxybenzo[b]tiophen-2-carboxamid
In einem 1-1-Kolben mit abgedichtetem Rührer,

Rückflußkühler und Thermometer löst man 8 g _D ^Die /\^tu[^{en A} . ^b'^{s F smd identisch mit den im} Natrium in 315 ml Alkohol und fügt dann in kleinen « ^BeisP^{|el 5} beschriebenen.
Portionen 105 g (0,35 MoI) 2-Methoxycarbonylmethyl-

thio-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester hinzu. Der Stufe G

Ester beginnt sich aufzulösen, anschließend fällt das N-d'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3,5,6-tri-

Natriumsalz ziemlich schnell aus. Nach beendeter methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxamid

Zugabe erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß. Der 50

Niederschlag wird dann in 3 Liter Wasser wieder In einen 1-1-Kolben mit aufgesetzter 40-cm-Vigreux-

aufgelöst. Es bleibt ein gelatineartiger unlöslicher kolonne gibt man 85 g (0,3 Mol) 3,5,6-Trimethoxy-Rückstand zurück, der filtriert wird. Der gebildete benzoJbUhiophen - 2 - carbonsäuremethylester, 250 ml 3-Hydroxy-5,6-dimethoxy-benzo{b}thiophen-2-carbon- Xylol. 46 g l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und säuremethylester wird durch Zugabe von 70 ml 55 15,5 g Aluminiumisopropylat. Man erhitzt den Kolben Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ab- sanft, so daß der Alkohol als azeotrop« Gemisch mil geschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 60'C Xylol abdestilliert. Die Reaktion dauert etwa 1 Stunde getrocknet. Man erhält 82 g (88%) des Produktes Die erhaltene Lösung wird nach dem Abkühlen mil «F. 184bis 185 C). 60ml Wasser und 85ml konzentrierter Salzsäure

60 aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird dekantier!

_{s f} ρ und die Xylolschicht zweimal mit verdünnter Salz

säure gewaschen. Nach dem Filtrieren über Aktiv

3,5,6-Trimethoxy-benzo[bJthiophen- kohle vereinigt man die wäßrigen Lösungen und fällt

2-carbonsäuremethylester die Base mit 120 ml Natronlauge aus. Es bande*

65 sich um eine Flüssigkeit, die dekantiert wird. Dh

In einen 2-1-Kolben mit abgedichtetem Rührer, wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahier Rückflußkühler und Thermometer gibt man 82 g und die organische Pnase ober Kaliumcarbonat ge (0.305 Mol) 3-Hydroxy-5,6-dimethoxy-benzo{bIthio- trocknet.

Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, zum Schluß im Vakuum, bis ein konstantes Gewicht erreicht ist. Der Rückstand wird aus 60 ml Isopropylalkohol rekristallisiert. Man erhält 29 g (30%)

Cyp
benzo[b]thiophen-2-carboxamid (F. 113 bis 114°C).

Beispiel 7

N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5-aminobenzo[b]thiophen-2-carboxamid

Stufe A
2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure

In einen 5-1-KoIben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gibt man 146 g (0,72MoI) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure und 2200 ml Cellosolve. Man erhält eine Lösung, der man 181 g Natriumbicarbonat und 66 g Thioglykolsäure zusetzt. Man kocht das Gemisch unter Rückfluß. Es bildet sich sehr schnell ein Niederschlag des gebildeten Natriumsalzes der Carboxymethylthiosäure. Nach 3Vi Stunden Rückfluß beendet man die Erwärmung, kühlt ab und schleudert das Natriumsalz ab, das auf dem Filter mit 200 ml 2-Äthoxyäthanol gewaschen wird. Das Salz wird anschließend wieder in Wasser gelöst und die Säure mit 145 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Man schleudert ab, wäscht mit Wasser bis zur Entfernung der Chloridionen und trocknet bei 50 C. Man erhält 159 g (86%) 2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure (F. 216 bis 217⁰C).

Stufe B

2-Mcthoxycarbonylmethylthio-5-nitrobenzoesäuremethylester

In einen 2-1-KoIben mit Rückflußkühler gibt man 465 g Methylalkohol und 250 g Schwefelsäure in kleinen Portionen. Man versetzt dann mit 159 g (0,62 Mol) 2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure. Man hält das Ganze 9 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab und gibt das Reaktionsgemisch in 6 Liter Wasser, die 270 g Natriumcarbonat enthalten.

Der gebildete 2-Methoxycarbonylmethylthio-5-nitΓO-benzoesäuremethylester wird abgeschleudert, mit Wasser bis zur Entfernung der Sulfationen gewaschen und bei 40 C getrocknet. Man erhält 170 g des Produktes (96°,,, F. 116 bis 120'C).

Stufe C

J-Hydroxy-S-nitro-benzolbJthiophen-Z-carbonsäuremet hy tester

In einem 3-1-Dreihalskolben löst man 13,7 g Natrium in 510 ml Methylalkohol. Danach setzt man auf diesen Kotben einen abgedichteten Rührer, einen Rückflußkühler und ein Thermometer. Man gibt dann in kleinen Portionen 170 g (0,6 Mol) 2 - Methoxycarbonylmethylthto - 5 - nitro - benzoesäuremethylester hinzu. Man rührt 5 Stunden und fällt dann das gebildete Thianaphthen durch Zugabe von S I Wasser und 300 ml Essigsäure aus. Das gebildete Produkt wird abgeschleudert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 58 g (98%) 3-Hydroxy-5-nitro-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (F. 215° C).

Stufe D

3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester

In einen 3-1-Kolben mit abgedichtetem Rührer, ίο Ruckflußkühler und Thermometer gibt man 128 g (0,50 Mol) 3-Hydroxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester, 900 ml Aceton, 70 g Methylsulfat und 70 g Kaliumcarbonat. Man erhält eine Suspension, die man auf 40⁰C erwärmt. Es bildet sich eine gelbe Masse, die fortschreitend dichter wird. Man fügt dann nach 12stündiger Erwärmung 9 Liter Wasser hinzu, das die Mineralsalze auflöst. Der so gebildete 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester wird abgeschleudert, mit Wasser ao gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 130 g (96%) Produkt, das bei 163^CC schmilzt.

Stufe E

^a5 N-(Diäthylaminoäthyl)-3-rnethoxy-5-nitro-

benzo[b]thiophen-2-carboxamid

In einen Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 106 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]-

thiophen-2-carbonsäuremethylester, 630 ml Äthylenglykol und 30 g Diäthylaminoäthylendiamin. Man erhält eine dichte, schwer zu rührende Masse. Man hält das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf 60° C. Der Niederschlag wird dann mit 3 Liter Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure gelöst. Es verbleibt ein geringfügiger unlöslicher Rückstand, der abfiltriert wird. Die Lösung wird dann mit 200 ml 24%igem Ammoniak behandelt. Das N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2- carboxamid wird filtriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist ein farbloser Feststoff (F. 175 C).

Stufe F

N-(Diäthylaminoäthyl)-5-amino-3-methoxybenzo [b]thiophen-2-carboxamid

Das in Stufe E gewonnene nitrierte Produkt wird in einem Autoklav zusammen mit 300 ml Tetrahydrofuran und 2 Kaffeelöffeln Raney-Nickel unter Drucl gesetzt. Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatui von 40 "C und ist nach etwa 1 Stunde beendet. Nad dem Abkühlen wird die Tetrahydrofuranlösung fil trien, um sie vom Raney-Nickel zu trennen, und in Wasserbad konzentriert. Das erhaltene Produkt win durch Zugabe von 350 ml Wasser ausgefällt. Es win in Form von blaßgelben Kristallen (F. 104⁰C) ei halten. Das entsprechende Chlorhydrat dieser Bas ist ein farbloser Feststoff, der bei 185 C schmilz)

Beispiel 8

\-(Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-aminobenzo[b]thiophen-2~carboxamid

Die Stufen A bis D entsprechen denen des Be spiels 7.

13 V 14

<Γ

375 ml absolutem Alkohol, filtriert über Aktivkohle und säuert die LösungmitalkoholischerSalzsäurelösung

3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen- an· Das so gebildete N-(Dimethylaminoäthyl)-3-meth-

2-carbonsäure ^oxy" 5 - amino - benzo[b]thiophen - 2 - carboxamid - di-

5 chlorhydrat wird abgeschleudert, mit Alkohol ge-

In einen 2-1-Kolben mit Rückflußkühler gibt man waschen und getrocknet. Man erhält 60 g (61%) farb-

140 g (0,545MoI) 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thio- lose Kristalle (F. 210⁰C). phen-2-carbonsäuremethylester,425 mlAlkohol,425ml

Wasser und 60 ml Natronlauge (0,545 Mol+10% Beispiel 9 Überschuß). Man erwärmt das Gemisch 4 Stunden io

im Wasserbad. Das Natriumsalz fällt aus. Man fällt Racemisches N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-

die Säure aus, indem man langsam 60 ml konzen- 3-methoxy-5-amino-benzo[b]thiophen-2-carboxamid

trierte Salzsäure hinzugibt. Die erhaltene gelatine- . .

artige Masse wird mehrere Stunden gerührt, bis man ^{Die Stufen A bls D} entsprechen denen des Beispiels 7.

ein gut kristallisiertes Produkt erhält. Die 3-Methoxy- 15 s_tuf_e g

5 - nitro-benzo[b]thiophen - 2 - carbonsäure wird abge- ..

schleudert, mit Wasser gewaschen und bei 60'C N-(I-Athyl-2-pyrrol,d.nylmethyl)-3-methoxy-

getrocknet (98%; F. 262 bis 265 C). 5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carboxamid

In einen 2-1-Kolben mit Rührer und Thermometer

Stufe F 20 gibt man 106 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]-

-,,. .. , MiL-I. thiophen-2-carbonsäuremethylester, 640ml Äthylen-

3-Methox_y-5-n₁tro-benzo[b]th_lophen- ,^, _{und M} l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin.

2-carbonsaurechlond _Man ,_{äßt das Gemiscl}/₁₀ Tage bei 60'C ruhen.

In einen 500-ml-K.olben mit Rückflußkühler gibt Danach wird der Niederschlag mit 2,5 bis 3 Liter

man 174 g Thionylchlorid (4 ■ 0,366 Mol) und sodann 25 Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essig-

die Hälfte der zur Reaktion zu bringenden organischen säure aufgelöst. Die Base wird dann durch Zugabe

Säure, d. h. 93 g (0,366 Mol). Man beobachtet eine von 200 ml Ammoniak ausgefällt. Man erhält 47 g

teilweise Auflösung der Säure nach P/_? Stunden. (45,5%) N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-meth-

Nach dem Abkühlen fügt man die zweite Hälfte oxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carboxamid (F.96^CC).

hinzu. Man erwärmt bis auf 8O⁰C. Nach beendeter 30

Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid im Stufe F

Vakuum abdestilliert. Man erhält 98 g (99%) 3-Meth- ..

oxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid N-(I-Athyl-2-pyrrohdinylmethyl)-3-methoxy-

(F 167 bis 170° C) 5-amino-benzo[b]thiophen-2-carboxamid

35 Man hydriert unter Druck 47 g l'-Äthyl-2'-pyrroli-

Stufe G dinylmethyl-3-rnethoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-

_x, ,„. L 1 · ··.!. i» -> .L c ·. carboxamid, die in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst

N-(D.meth_ylam.noath_yl)-3-methoxy-5-n₁tro- _{sjnd m Gegenwart von zwei} Kaffeelöffeln Raney-

benzo[b]th_IOphen-2-carboxam.d-chlorhydr_at _Njcke, _bej ^ _{Tcmperatur von m}„_{c Nach F}j[.

In einen 1-1-Kolben mit Rührer und Thermometer 4° tration des Nickels wird das Tetrafuran abdestilliert, gibt man 470 ml Chloroform, 50 g Dimethylformamid und es verbleiben 68 g N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinyl- und 35g Dimethylaminoäthylamin. Man kühlt auf methyl)-3-methoxy-5-amino-benzo[b]thiophen-2-eine Temperatur zwischen 5 und 10 C und fügt in carboxamid, die mit 100 ml Melhylenchlorid aufkleinen Portionen, um die Temperatur aufrechtzu- genommen werden. Das Methylenchlorid wird über erhalten, 110 g 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen- 45 Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis 2-carbonsäurechlorid hinzu. Diese Zugabe dauert zur Erreichung eines konstanten Gewichtes destilliert, etwa 2 Stunden. Man rührt über Nacht bei Raum- Die erhaltene Base wird in heißem Alkohol gelöst temperatur. Am folgenden Morgen filtriert man einen und mit einer Lösung von 14 ml trockenem HCl in geringfügigen unlöslichen Rückstand ab und versetzt 100 ml absolutem Alkohol versetzt. Das gebildete die Chloroformlösung mit 30 ml konzentrierter Salz- 50 Dichlorhydrat des N-(r-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-säure. Das N-(Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-ni- 3-methoxy-5-amino-benzo[b]thiophen-2-carboxamids tro-benzoIb]thiophen-2-carboxamid-cWorhydrat fällt fällt aus. Es wird bei niedriger Temperatur abgein Form eines gelben Produktes aus, das man ab- schleudert, gewaschen und bei Raumtemperatur geschleudert und bei 50 C trocknet (66%; F. 186 C). trocknet. Man erhält farblose Kristalle (F. 195 C)

Stufe H B e i s ρ i e I 10

N-(Dimethylaminoäthy!)-3-methoxy-5-amino- Linksdrehendes N-(r-Äthyl-2'-pyrroüdinylmethyl>-

benzo[b]thiophen-2-carboxamid-dichlorhydrat 3-methoxy-5-amino-benzo{b]thiophen-2-carboxainid

Man hydriert unter Druck 96 g N-( Dimethylamine- 60 Die Stufen A bis F entsprechen denen des Bei· äthyl)-3-nrethoxy-5-nitro-benzo{b]thiophen-2-K*irbox- spiels 8. amid-chlorhydrat in 410 ml Wasser in Gegenwart

von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel bei einer Tem- Stufe G

peratur von 60 C. Nach dem Filtrieren des Nickels

wird die Lösung mit 50 ml 30%igem Ammoniak 6_S Linksdrehendes N-(r-Äthyl-2-pym**nymiethyi)-alkalisch gemacht. Die Base fällt aus. Sie wird ab- 3-methoxy-5-nitro-beaa>{b^hiophen-2-carboxamid geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In einen 1 !-Kolben mit Rührer and TbeTmometa

Man erhält 70 g Produkt. Man löst das Produkt in gibt man 55 g (0,427 Mol) linksdrebeades 1-ÄthyI·

1 937 §14

15 16

2-aminomethylpyrrolidin und -*70ml Chloroform, kühlen kristallisiert das Chlorhydrat Es wird ab-Man erhält eine Lösung, der man 116 g (0,427 Mol) geschleudert, mit Wasser gewaschen und hei 50⁰C S-Meüoxy-S-mteo-benzolbJtMophen^-carbonsäure- getrocknet Man erhält 135 g Produkt, das bd 145 bis chlorid in Pulverform portionsweise bei 10 bis 12° C 150⁰C schmilzt.

zusetzt Nach beendeter Zugabe läßt man die Tem- 5 Das Chlorhydrat wird in 600 ml siedendem Wasser peratur wieder ansteigen und rührt noch einige gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert und mit Stunden weiter. Nach Zugabe von 200 ml Wasser 50 ml Ammonia kalkalisch gemacht Die zunächst destilliert man das gesamte Chloroform ab. Das flüssige Base wird fest Man schleudert ab, wäscht mit Chlorhydrat kristallisiert Man fügt noch 250 ml Wasser und trocknet bei 50⁰C. Man erhält 107 g Wasser hinzu und erwärmt bis zur vollständigen io Produkt, das bei 105 bis 108⁰C schmilzt Auflösung. Es verbleibt ein unlöslicher Rückstand,

der in der Wärme filtriert wird (9 g). Beim Abkühlen Stufe H

kristallisiert das Chlorhydrat. Man löst es in der Wärme _ . , , , _X1/,, _s. ,,. ,·.,- , _tU t\ wieder auf und lügt 43 ml Natronlauge hinzu. Die Rechtsdrehendes;N-(r-Athy1-2 -pyrrohdmyhnethyl)-Base fällt aus. Nach dem Abkühlen wird sie ab- i₅ 3-methoxy-5-anuno-benzorb]tmophen-2-<arboxamid geschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 50° C Man hydriert unter Druck 96 g (0,261 Mol) rechtsgetrocknet. Man erhält 143 g (92%) linksdrehendes drehendes N-(r-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-meth-N-(l'-Äthyl-2'-pyrroud!nylmethyl)-3-methoxy-5-nitrooxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carboxamid in 285 rnl benzo[b]thiophen-2-carboxamid (F. 105 bis 106°C). Wasser und 21,6 ml konzentrierter Salzsäure in Gegen-

2o wart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel unter

Stufe H Rühren. Nach dem Abkühlen filtriert man das Nickel

,. . , , , _v, ,,.,,„ ,.,. , ... und fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus.

Linksdrehendes N-(I -Athyl-2 -pyrrolid.nylmethyl)- _Sie ^ _abgeschi_eudert, _{mit Wasser} gewaschen und 3-methoxy-5-amino-benzo[b]thiophen-2-carboxamid ^ ^c getrocknet. Die erhaltene Base wird durch Man hydriert unter Druck 127 g (0,349 Mol) links- as Umwandlung in das Dichlorhydrat und erneuter drehendes N-(r-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-3-meth- Überführung in die freieBase gereinigt. Man erhält oxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. gelöst in das rechtsdrehende N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-350 ml Wasser und 29,5 ml konzentrierter Salzsäure, 3-metho\>-5-amino-benzo[b]thiophen-2-carboxamid in Gegenwart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel mit einer Ausbeute von 43% (F. 104 bis 106°C); bei einer Temperatur von 55^CC. Nach Filtration des 30 [*]_D = ->-45° (5% Lösung in Dimethylformamid). Nickels wird die Aminoverbindung mit 60 ml Am- Die Unschädlichkeit und die antiemetischen sowie

moniak ausgefällt und mit Methylenchlorid auf- psychotropen Eigenschaften der Verbindungen der genommen. Die wäßrige Lösung wird mit Methylen- Erfindung wurden bei pharmakologischen und klinichlorid extrahiert und die organische Lösung über sehen Untersuchungen bestätigt. Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid 35 Die antiemetischen und die kataleptischen Eigenwird dann im Vakuum destilliert. Die erhaltene Base schäften sowie die Toxizitätswerte der Verbindungen wird aus Acetonitril und anschließend aus Dioxan der Erfindung wurden mit denjenigen des 2-Chlorumkristallisiert. Die Base wird gereinigt, indem sie in 10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazins verglichen, das Dichlorhydrat und anschließend wieder in die das als Antiemetikum im Handel erhältlich ist. Über freie Base umgewandelt wird. Man erhält 47,5 g 40 die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche wird nach-(40%) linksdrehendes N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinylme- folgend berichtet, wobei die Vergleichsverbindung thyO-S-methoxy-S-amino-benzoMthiophen^-carbox- mit ihrem internationalen Freinamen Chlorpromazin amid (F. 101 bis 102⁰C); [*]_fl = -45^c (5% Lösung bezeichnet wird, in Dimethylformamid).

45 1. Antiemetische Wirkung

Beispiel 11

Die antiemetische Wirkung der Verbindungen

Rechtsdrehendes N-(l'-Äthyl-2'-pyrrolidinyl- der Erfindung auf die Brechreizzentren wurde inn

methyl)-3-methoxy-5-amino-benzotb]thiophen- Hund mit Hilfe von Apomorphin nach dem Ver-

2-carboxamid 50 fahren von Chen und E η s ο r, weitereat-

wickelt von D u c r ο t und P. D e c ο u r t, studiert.

Die Stufen A bis F entsprechen denen des Bei- Es wurde mit Gruppen von je vier Hunden gearbeitet, spiels 8. Dabei wurde das Apomorphin subkutan in einer Dosis

von 0,10 mg/kg zugeführt. Die zu testenden \ erStufe G 55 bindungen wurden 30 Minuten vorher ebenfalls 8ub- _ , . , . _V1,,,., , , „, .... , ... kutan verabreicht. Die Erbrechenserscheinungen wur* Rechtsdrehendes N-(I -Athyl-2 -pyrrohdinylmethyl)- _{den innerha}i_{b der der} Apomorphinverabreichung 3-methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carboxamid f_oig_end_en 30 Minuten ausgezählt. In einen 1-1-Kolben mit Rührer und Thermometer Diese Versuche ergaben, daß sämtliche der Vergibt man 46 g rechtsdrehendes l-Äthyl-2-anüno- 60 bindungen der Beispiele 1 bis 11 ebenso wie Clitormethylpyrrolidin und 400 ml Chloroform und kühlt promazin bei einer Dosis von 250 μg/kg (Base) eine auf 5°C. Man fügt portionsweise unter Aufrecht- antiemetische Schutzwirkung von 100% entfalten, erhaltung der Temperatur zwischen 5 und 10° C das d. h., es tritt kein Erbrechen auf. 3-Methoxy-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-

chlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe läßt man über 65 2. Toxizität

Nacht stehen. Nach Zugabe von 675 ml Wasser wird

das Chloroform destilliert. Der Rückstand wird dann Die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuehungen sind

in der Wärme über Aktivkohle filtriert. Beim Ab- in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

509611/102

Tabelle 1

ToxMtätswerte
(DL₅₀; mg/kg (Base); L v.; Maus)

Verbindung	DLj0	28
Chlorpromazin	25,8 bis 29,5
Beispiel 1	88
Beispiel 3	45,3
Beispiel 4	36,4 bis 37
Beispiel 5	36 bis 36,9
Beispiel 6	49,9 bis 52,6
Beispiel 7	31,4 bis 33,4
Beispiel 9

Chlorpromazin weniger toxisch sind. Bezüglich ihrer kataleptischen Wirkungen erweisen sie sich der Vergleichsveibindung als deutlich überlegen.

Tabelle 2

Kataleptische Wirkung
(DE₅₀; mg/kg (Base); s. c; Ratte)

3. Kataleptische Wirkung

In der folgenden Tabelle 2 sind die ermittelten Werte für die kataleptische Wirkung zusammengestellt. Die DEjo-Werte geben an, welche Dosis der jeweils getesteten Verbindungen in 50% der Fälle eine Katalepsie hervorruft.

Aus den Vergleichsversuchen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung bei gleicher antiemetischer Wirksamkeit wie die Vergleichsverbindung

Verbindung	DEM
Chlorpromazin	6,3
Beispiel 1	15,9
Beispiel 3	keine Wirkung
Beispiel 4	13,6
Beispiel 5	keine Wirkung
Beispiel 6	8,8
Beispiel 7	51,4
Beispiel 9	17,3

Die Verbindungen der Erfindung können in Arzneimitteln als Wirkstoff enthalten in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes in Tabletten, Dragees, Injektionsampullen, Aerosolen, Suppositorien, Zuckergranulat bzw. Süßstoffen oder gesüßtem Sirup verabreicht werden.

Claims (1)

Patentansprüche:

₁.2-Arninocarboi₁iyl-3-metho^DenzoIb]thi<>-h«ie der aUgemeini Formel

M.

als Antiemetika sowie als Mittel zur Beeinflussung Hes zentralen Nervensystems. Die Verbindungen der Erfindung können herllt werden, indem man einen entsprechend sub_n jAJko^carboBylmethylthio^nzoesäure-

₁.2-Arninocarboi₁iyl3met

ph«ie der aUgemeini Formel

OCH