Sposób wytwarzania nowych podstawionych i niepodstawionych amidów kwasów 3-alkoksytionaftenokarboksylowych-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych i niepodstawionych ami¬ dów kwasów 3-alkoksytionaftenokarboksylowych-2 o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik jedno- albo dwualkiloaminowy o malym ciezarze czasteczkowym, w którym grupy alkilowe moga byc polaczone bezposrednio, tworzac pierscien za¬ wierajacy lub niezawierajacy atom azotu lub tlenu.Jesli pierscien zawiera atom azotu, wówczas moze byc on polaczony z grupa alkilowa o malym cie¬ zarze czasteczkowym.Przykladami wytworzonych w ten sposób piers¬ cieni sa rodniki: pirolidynowy, piperydynowy, imi- dazolidynowy, piperazynowy, morfolinowy. A ozna¬ czac tez moze rodnik heterocykliczny o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy o malym ciezarze czasteczkowym lub rodnik allilowy, zas m jest liczba calkowita mniejsza od 4. B oznacza rodnik alkilowy o malym ciezarze czasteczkowym lub rodnik allilowy, n stanowi liczbe calkowita równa 1, 2 lub 3, zas Ri i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodnik alkoksylowy o malym ciezarze czasteczkowym, albo atom halogenu jak chlor, brom lub jod albo grupe nitrowa lub aminowa, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasami organicznymi lub mineralnymi, albo czwartorzedo¬ wych soli amoniowych i 1,1-dwutlenków.Jezeli opisane zwiazki posiadaja jeden lub wie¬ cej asymetrycznych atomów wegla w czasteczce, 20 30 to wówczas sposób wedlug wynalazku dotyczy wy¬ twarzania zarówno postaci prawo- jak i lewo- skretnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmaceutyczne, jak na przyklad wlasciwosci przeciwwymiotne i dzialanie modyfikujace na centralny system nerwowy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez dzialanie alkoho¬ lanu metalu alkalicznego, na przyklad metanolanu sodu na podstawiony lub niepodstawiony 2-karbo- metoksymetylotiobenzoesan alkilu z wytworzeniem pierscienia, w celu otrzymania podstawionego lub niepodstawionego estru alkilowego kwasu 3-hydro- ksytionaftenokarboksylowego-2, który z kolei pod¬ daje sie alkilowaniu za pomoca takich srodków alkilujacych jak siarczan metylu lub p-toluenosul- fonian etylu otrzymujac ester kwasu 3-metoksy- tionaftenokarboksylowego-2, a ten zmydla sie do kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2 lub do chlorku kwasowego, którego z kolei dzialaniem odpowiedniej aminy przeprowadza sie w amid, któ¬ ry ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi albo w czwartorzedowa sól aminiowa lub 1,1-dwutlenek.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom farmakologicznym i klinicznym w celu stwierdzenia braku toksycznosci oraz zba¬ dania ich wlasciwosci przeciwwymiotnych i aktyw- 7139171391 Tablica 1 Zwiazek N-(dwumetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksytionaftenokar- boksylowego-2 N-(dwumety'loaminoetylo)-amid kwasu 5-aminotionaftenokarbo- ksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-5-6-trójmetoksytionaf- teno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3-metoksytionaf- teno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotio- nafteno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidyIometylo)- -amid kwasu 3-5-6-trójnietoksy- tionafteno-karboksylowego-2 N-dwuetyloaminoetylo-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 Dawka DL50 mg/kg | I. V, (dozylnie) 25,8—29,5 49,9—52,6 36,4—37 18,9—19,3 31,4—33,4 36 —36,9 88 45,3 I. P. (domiesnio¬ wo) 105—114 ~ 109—112 — 124—134 91,9—92,2 70—76 257—260 149—159 S. C. (podskórnie) 164—168 125 54—61,5 159 86,4—94,2 60—65 447—451 253—281 P. O. (doustnie) 273—286 242—273 — 306—333 — — 1106 1 nosci psychotropowej.Stopien toksycznosci badany na myszach dla omawianych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku jest dopuszczalny z punktu wi¬ dzenia stosowania terapeutycznego. Wyniki tych badan przedstawiono w tablicy 1.Dzialanie przeciwwymiotne omawianych zwiaz¬ ków na centra wymiotne badano na psach za po¬ moca apomorfiny zgodnie z metoda Chena i Enso- ra, zmodyfikowana przez Ducrota i Decourta. Uzyto grup o czterech psach. Apomorfine podawano pod¬ skórnie w dawce 0,10 mg na kilogram wagi ciala.Badany zwiazek podawano równiez podskórnie 30 minut wczesniej. W 30 minut po podaniu apomorfi¬ ny zliczono ataki wymiotów. Tablica 2 zawiera Tablica 2 ciag dalszy tablicy 1.Zwiazek N-(dwuety'loaminoetylo)-amid kwa¬ su 3-metoksytionafteno-karboksylo- wego-2 N-(dwumetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionafte- no-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionafte- | no-karboksylowego-2 Stopien 1 zabezpie¬ czenia przy dawce 250 ug/kg 100% 100% | 100% 35 40 45 50 55 60 65 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 Mieszanina racemiczna N-(l-etylo- -2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotionaftenokar- boksylowego-2 Lewoskretna forma N-(l-etylo-2- -pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotionaftenokar- boksylowego-2 Prawoskretna forma N-(l-etylo-2- -pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotionafteno-kar¬ boksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksy tionafteno- karboksylowego-2 1 N-(dwumetyloaminoetylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- nafteno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- nafteno-karboksylowego-2 100% | 100% 100% 100% 100% 100% | 100% 100% | wyciag z wyników tych badan dla niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.71391 Inne wlasciwosci farmakologiczne omawianych zwiazków zbadano za pomoca szeregu testów, któ¬ re wykazaly doskonale dzialanie tych zwiazków na centralny uklad nerwowy. Wyniki tych testów dla niektórych zwiazków objetych niniejszym wyna¬ lazkiem przedstawiono w tablicach 3—11.Tablica 3 Aktywnosc kataleptyczna na szczury Zwiazek N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)ramid' kwasu 3-metoksy-5-aminotionaf- teno-karboksylowego-2 N-(dwuety'loaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenó- -karboksylowego-2 1 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3-metoksytionafte- no-karboksylowego-2 | N-(l-etylo-2-pirolidylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionafte- no-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3,5,6-trójmetoksy- tionafteno-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid 1 kwasu l,l-dwut'leno-3-metoksy- tionafteno-karboksylawego-2 N-(l -etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu l,l-dwutleno-3-me- toksytionafteno-karboksylowego-2 1 Dawka DE50 mg/kg/S.C. j 15,9 (7 h) 2—2,2 (6h) 17,3 (1 h) 8 i7 h) ] 13,6 (7 h) 10 20 30 N-(dwuetylóaminoetylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 [ N-(l-etylo-2-pirolidylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- nafteno-karboksylowego-2 97,6 '"¦'¦' " 76,1—78,8 Tablica 5 Dzialanie na ruchliwosc myszy (AC1YOGRAPH KRAUTH AMER) Tablica 4 40 Zwiazek N-(dwuetylqaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno-kar- toksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-amino-tionaf- teno-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionafte- no-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometyIo)- -amid kwasu 3-metoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3-metoksy-5-amino- tionafteno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytio- nafteno-karboksylowego-2 1 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 N-(l-ety'lo-2-pirolidylo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 Dawka DE50 mg/kg/I.P. 6,4—6,8 17,8 | 1,3 18 | 63,4 65,2 | Dzialanie na ruchliwosc myszy, (WINTER i FLATAKER TEST)'' Zwiazejc N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 N-(dwuetyloamino)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionafteno-kar- boksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(-etylo-2-pirolidylornetylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3-metoksy-5-amino- tionafteno-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3,5,6-trójmetoksy- tionafteno-karboksylowego-2 Dawka DE55 mg/kg/S.C. 14,lv 8,6, 1,9—2,5 2,9-3,1 31—34 45 50 55 65 Tabl] ca 6 Test wirówkowy na myszach Zwiazek N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- toksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- \ toksy-5-aminotionafte- ; no-karboksylowego-2 N-dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3,5,6- -trójmetoksytionafte- no-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno- -karboksyiowego-2 Dawka DE50 mg/kg/I.P. 28 (10 mn) 31,2 (10 mn) 13-16,8 (L0 mn) Uwagi 20 mg/kg: 5% efektu 171391 ciag dalszy tablicy 6 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-amino- tionafteno-karboksy- 4owego-2 N-(l-et^lo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytio- nafteno-karboksylowe- j go-2 [ N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 1,1- -dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksy- lowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 1,1-dwutleno-3-meto- ksytionafteno-karbo- ksylowego-2 25,1—23,2 39,5 (10 mn) 100 mg/kg: 11% efektu 60 mg/kg: 0% efektu | Tablica 7 Test COURYOISIER IULU na myszach Zwiazek N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- toksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- toksy-5-aminotionaf- teno-karboksylowego-2 N-(dwuetyloamino)- -amid kwasu 3,5,6-trój- metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno- karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotio- nafteno-karboksylo- wego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytio- nafteno-karboksylo- wego-2 1 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 1,1- -dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylo¬ wego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu Daw¬ ka DE50 mg/kg /S.C. 40,9 46 Uwagi 100 mg/kg: 20% efektu 30 mg/kg: 30% efektu 40 mg/kg: 0% efektu 40 mg/kg: 33% efektu | 200 mg/kg: 10% efektu 10 15 20 25 30 35 49 45 50 55 l.l-dwutleno-3-meto- ksytionafteno-karbo- ksylowego-2 80 mg/kg: 0% efektu Tablica 8 Wplyw na narkoze barbituranowa u myszy Zwiazek N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me¬ toksytionafteno-karbo¬ ksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- toksy-5-aminotionafte- no-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3,5,6- -trójmetoksytionaf te¬ no-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotio- nafteno-karboksylowe- go-2 N-(l-etylo-2-pirylidy- lo-metylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytio- nafteno-karboksylowe- 1 go-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 1,1- -dwutleno-3-metoksy- tionafteno-karboksylo- wego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 1,1-dwutleno-3-meto- ksytionafteno-karbo- ksylowego-2 | Dawka DE50 mg/kg/ /I.P. 31,2 (30 mn) 78—86,4 181 (30 mn) .Uwagi 40 mg/kg: wskaznik 1,18 * 20 mg/kg: wskaznik 1,46 40 mg/kg: wskaznik 0,76 40 mg/kg: wskaznik 1,06 100 mg/kg: wskaznik 1,81 | Dawka odpowiadajaca wskaznikowi 2 (podwój¬ ny czas uspienia).Tablica 9 Test apomorficzny wedlug Janssena na szczurach 65 Zwiazek N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- Dawka DES0 mg/kg S.C.Uwagi71391 ciag dalszy tablicy 9 10 toksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3-me- toksy-5-aminotionafte- no-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 3,5,6- -trójmetoksytionafte- no-karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotio- nafteno-karboksylowe- go-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytio- nafteno-karboksylowe- | go-2 1 N-(dwuetyloaminoety- lo)-amid kwasu 1,1- -dwutlenó-3-metoksy- tionafteno-karboksy- lowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amid kwasu 1,1-dwutleno-3-meto- ksytionafteno-karbo- ksylowego-2 30,6—35,6 76,4—77,9 72 4,05—4,7 26,2—30 200 mg/kg: 0% efektu 200 mg/kg: 0% efektu | Tablica 10 Test morfinowy na myszach Zwiazek N-(dwuetyloaminoetylo)- -amid kwasu 3-metoksytio nafteno-karboksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)- amid kwasu 3-metoksy-5- -aminotionafteno-karboksy- lowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)- amid kwasu 3,5,6-trójmeto- ksytionafteno-karboksylowe- go-2 N-(l-etylo-2-pirolidylomety- lo)-amid kwasu 3-metoksy- tionafteno-karboksylowego-2 N-{1-etylo-2-pirolidylomety- lo)-amid kwasu 3-metoksy- -5-aminotionafteno-karboksy- lowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylomety- lo)-amid kwasu 3,5,6-trój- Daw- ka DE50 mg/kg /P.O. — 42 62,8 Uwagi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 metoksytionafteno-karboksy- lowego-2 1 N-(dwuetyloaminoetylo)- amid kwasu l,l-dwutleno-3- -metoksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylomety- lo)-amid kwasu 1,1- dwutle- no-3-metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 ^_ 400 mg/kg: 38«/o efektu | Tablica Test na drzenie 11 u myszy Zwiazek N-(dwuetyloaminoetylo)- -amid kwasu 3-metoksy- tionafteno-karboksylowe- go-2 N-(dwuetyloaminoetylo)- 1 -amid kwasu 3-metoksy- -5-aminotionafteno-kar- boksylowego-2 N-(dwuetyloaminoetylo)- -amid kwasu 3,5,6-trój- metoksytionafteno-kar- boksylowego-2 1 N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)-amid kwasu 3-me- toksytionafteno-karbo- ksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)-amid kwasu 3-me- toksy-5-aminotionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)-amid kwasu 3,5,6- -trójmetoksytionafteno- karboksylowego-2 1 N-(dwuetyloaminoetylo)- amid kwasu 1,1-dwutleno- -3-metoksytionafteno- -karboksylowego-2 N-(l-etylo-2-pirilidylo- metylo)-amid kwasu 1,1- -dwutleno-3-metoksytio- nafteno-karboksylowe- | go-2 Daw- ka DE50 mg/kg 1 /LP.Uwagi 400 mg/kg: 5% efektu 80 mg/kg: 28% efektu 40 mg/kg: 10°/o efektu 60 mg/kg: 11% efektu 30 mg/kg: 21% efektu | 100 mg/kg: 16% efektu 80 mg/kg:: 1 5% efektu | Wyniki tych doswiadczen potwierdzone zostaly w klinicznym stosowaniu tych zwiazków w postaci farmaceutycznych dopuszczalnych soli jako tablet¬ ki i fiolki.Stosowanie tych zwiazków w warunkach kli¬ nicznych nie wykazalo jakichkolwiek objawów ujemnych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w postaci dopuszczal¬ nych farmaceutycznie soli w formie tabletek po¬ krytych slodka oslona, fiolek do iniekcji, aerozoli,71391 11 granulek, syropów zawierajacych czynniki slodza¬ ce itp.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu. W przy¬ kladach stosowano 30% roztwór wodorotlenku so^ dowego, 90% roztwór kwasu octowego i kwas chlorowodorowy o gestosci 1,16 g/cm3.Przyklad I. N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2.,, Etap A. Kwas 2-karboksymetylotiobenzoesowy. 137 g (1 mol) kwasu antranilowego, 200 ml wody i 105 ml stezonego kwasu chlorowodorowego umie¬ szczono w kolbie kulistej o pojemnosci 1 litra zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz.Mieszanine ogrzewano az do calkowitego rozpusz¬ czenia, a nastepnie dodano 105 ml stezonego kwa¬ su chlorowodorowego. Chlorowodorek kwasu an¬ tranilowego wytracil sie w postaci grubego osadu.Mieszanine ochlodzono do temperatury 0°C i do¬ dano po kropli roztwór 69 g 1 (mol) azotynu so¬ dowego w 140 ml wody. Temperature utrzymywa¬ no w granicach 0—5°C.Otrzymano brazowy roztwór, który mieszano przez okres dalszej godziny w temperaturze 0—5°C.Nadmiar kwasu chlorowodorowego zobojetniono dodatkiem 150 g octanu potasowego, uzyskujac pH okolo 4. Tak otrzymany roztwór dwuazoniowy prze¬ lano po kropli do roztworu zawierajacego 320 g (2 mole) ksantogenianu potasowego w 440 ml wody.Operacje te przeprowadzono w temperaturze 75— —80°C. Nastapilo gwaltowne wydzielenie azotu i roztwór stal sie metny. Po ochlodzeniu wytracono, produkt przez dodanie 160 ml kwasu chlorowodo rowego.Wytracony produkt wysuszono bez ogrzewania i przemyto woda na saczku. Nastepnie produkt rozbeltano z 400 ml wody i dodano 200 ml roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego, a nastepnie ogrzewano na lazni wodnej przez okres 2 godzin. Substancja stala ulegla rozpuszczeniu dajac brunatny roztwór.Do roztworu tego dodano po kropli roztwór 132 g (0,9 mola -r- 50% nadmiaru) kwasu chlorooctowego w 100 ml wody, do którego dodano 140 :ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego.Otrzymany roztwór ogrzewano przez okres 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, otrzymujac pH okolo 3. Nastepnie roztwór chlodzono i dodano 1.6 ml wodorotlenku sodowego celem podniesienia pH do wartosci 7—8. Roztwór przesaczono, przepuszczono nad sadza aktywna i wytracono kwas dzialaniem kwasu chlorowodorowego w ilosci 150 ml. Otrzy¬ mano 153 g (wydajnosc 72%) kwasu 2-karboksy- metylotiobenzoesowego o temperaturze topnienia' 214—215°G.Etap B. 2-karbometoksymetylotiobenzoesan me¬ tylu, 450 g alkoholu metylowego umieszczono w, kolbie kulistej o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna. Nastepnie powoli, stale chlo¬ dzac, dodano 232 g 100% kwasu siarkowego, a potem 128 g (0,6 mola) kwasu 2-karboksymetylo- tiobenzoesowego. Otrzymano czerwona zawiesine, która rozpuscila sie na goraco. Mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin. Czesc alkoholu nastepnie oddestylowano 65, 12 30 35 40 50 60. i pozostaly roztwór wlano do 4 litrów wody za¬ wierajacej 254 g weglanu sodowego. Wytracil sie osad 2-karbometoksymetylotiobenzoesanu metylu.Osad ten wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda az do zaniku jonów siarczanych i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 113 g (wydajnosc 65%) produktu o temperaturze topnienia 49—50°C.Etap C. Ester metylowy kwasu 3-hydroksytionaf- tenokarboksylowego-2. 9 g sodu rozpuszczono w 180 ml alkoholu me¬ tylowego w kolbie kulistej zaopatrzonej w chlod¬ nice zwrotna. Mieszanine ochlodzono i dodano por¬ cjami 95 g (0,40 mola) 2-karbometoksymetylotio- benzoesanu metylu. Nie nastapilo rozpuszczenie, lecz zaobserwowano natychmiastowy przebieg re¬ akcji estru do soli sodowej tionaftenu, wytworzo¬ nej w postaci grubego zóltego osadu. Po zakon¬ czeniu dodawania, mieszanine pozostawiono do dalszego przereagowania przez okres ponad 4 go¬ dziny w temperaturze otoczenia. Wytworzony, osad rozpuszczono przez dodanie 1 litra wody. Roztwór przesaczono i przepuszczono nad sadza aktywna.Ester metylowy kwasu 3-hydroksytionaftenokar- boksylowego-2 wytracono przez dodanie 50 ml kwasu octowego. Wysuszono osad bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 73 g pro¬ duktu (wydajnosc 89%) o temperaturze topnienia 105—106°C.Etap D. Ester metylowy kwasu 3-metoksytionaf-. tenokarboksylowego-2. 50 g (0,24 mola) estru metylowego kwasu 3-hy- droksytionaftenokarboksylowego-2 rozpuszczono w 250 ml acetonu w temperaturze 40°C w kolbie ku¬ listej, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice1 zwrotna i termometr. Nastepnie dodano 33 g siar¬ czanu metylu i potem 33 g weglanu potasowego.Otrzymana zawiesine utrzymywano pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godzin. Nastepnie oddestylo¬ wano czesc acetonu i pozostalosc rozpuszczono przez dodanie 500 ml wody. Wytracil sie ester me¬ tylowy kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2, który wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda i; wysuszono. Otrzymano 52 g produktu (wydajnosc 99%) o temperaturze topnienia 66—67°C.Etap E. Kwas 3-metoksytionaftenokarboksylo- wy-2. : 52 g (0,23 mola) estru metylowego kwasu 3-me- toksytionaftenokarboksylowego-2 rozpuszczono w 75 ml 95% alkoholu w 250 ml kolbie kulistej zao¬ patrzonej w chlodnice zwrotna. Dodano 24 ml wo¬ dorotlenku sodowego i mieszanine ogrzewano na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna. Wytworzona sól sodowa kwasu ; tionaftenokarboksylowego wy¬ tracila sie na poczatku ogrzewania tworzac zwar¬ ta mase. Ogrzewanie utrzymywano przez okres 2 godzin, a nastepnie wytracony osad rozpuszczo¬ no w 750 ml wody. Otrzymany roztwór przesa¬ czono i przepuszczono nad sadza aktywna. Z roz¬ tworu wytracona kwas 3-metoksytionaftenokarbo- ksylowy-2 za; pomoca 25 ml kwasu chlorowodoro¬ wego. Produkt wysuszono bez ogrzewania, prze¬ myto woda do zaników jonów chlorkowych i wy¬ suszono w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 46 g produktu (wydajnosc 96%) topnienia 182—183°C, o temperaturze13 Etap F. Chlorek kwasu 3-metoksytionaftenokar- boksylowego-2. 50 g chlorku tionylu i 44 g (0,21 mola) kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2 umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 250 ml, zaopatrzo¬ nej w chlodnice zwrotna. Mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 50°C do zupelnego rozpuszczenia. Nadmiar chlorku tionylu oddestylo¬ wano pod próznia. Stala pozostalosc rozpuszczono w 50 ml eteru naftowego. Chlorek kwasu 3-meto- ksytionaftenokarboksylowego-2 wysuszono bez ogrzewania, przemyto eterem naftowym i wysuszo¬ no pod próznia. Otrzymano 47 g produktu (wydaj¬ nosc 99%) o temperaturze topnienia 93—94°C.Etap G. N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3- -metoksytionaftenokarboksylowego-2. 24 g (0,205 mola) dwuetyloaminoetyloaminy i 150 ml ketonu metylowoetylowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Mieszanine chlodzono do temperatury 5°C i dodano malymi porcjami chlorek kwasu 3-metoksytionaftenokar¬ boksylowego-2. Po okresie 2 godzin czesc wytwo¬ rzonego chlorowodorku amidu kwasu tionafteno- karboksylowego krystalizuje. Calosc rozpuszczono w 500 ml wody.Otrzymany roztwór przesaczono i stracono amid przez dodanie 30 ml roztworu amoniaku. Roztwór zdekantowano i wyekstrahowano eterem. Otrzy¬ many roztwór organiczny przemyto woda i wysu¬ szono nad weglanem potasu. Nastepnie calkowicie oddestylowano eter pod próznia. Otrzymano 46 g (wydajnosc 84%) N-(dwuetyloaminoetylo)-amidu kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2 w po¬ staci pomaranczowo-czerwonej cieczy.Etap H. Wolny amid otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 40 ml bezwodnego alkoholu i dodano 16 g 85% kwasu fosforowego rozpuszczo¬ nego w 40 ml alkoholu. Wytracil sie fosforan N- -(dwuetyloaminoetylo)-amidu kwasu 3-metoksytio- naftenokarboksylowego-2. Produkt ten wysuszono bez ogrzewania, przemyto 50 ml bezwodnego al¬ koholu i wysuszono w temperaturze 60°C. Uzyska¬ no biale cialo stale o temperaturze topnienia 173— —174°C.P r z y k la d II. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego-2.Etapy od A do F sa identyczne jak w przypad¬ ku przykladu I.Etap G. 26 g (0,205 mola) l-etylo-2-aminometylo- pirólidyny i 150 ml ketonu metylowo-etylowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Do miesza¬ niny dodano malymi porcjami 47 g (0,207 mola) chlorku kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowego- -2 utrzymujac temperature mieszaniny w grani¬ cach 5—10°C. Po zakonczeniu dodawania, calosc mieszano dalej pozwalajac na wzrost temperatury.Otrzymany roztwór rozpuszczono w 500 ml wody.Caly rozpuszczalnik usunieto i wytracono wolna zasade przez dodanie 30 ml roztworu amoniaku.Zasade te wyekstrahowano eterem, ekstrakt po przemyciu woda wysuszono nad weglanem potasu.Rozpuszczalnik oddestylowano calkowicie pod próz¬ nia uzyskujac 58 g (wydajnosc 89%) N-(l-etylo-2- 1391 14 -pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksytionafte- nokarboksylowego-2 w postaci fioletowej cieczy. \ Etap H. Fosforan N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amidu kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowe- 5 go-2. 55 g (0,17 mola) amidu otrzymanego w poprzed¬ nim etapie rozpuszczono w 100 ml 95% alkoholu i dodano 20 g 85% kwasu fosforowego rozpuszczo¬ nego w 100 ml alkoholu w temperaturze 95°C. 10 Wytworzony fosforan N-(l-etylor2-pirolidylomety- lo)-amidu kwasu 3-metoksytionaftenokarboksylowe¬ go-2 wykrystalizowal i wysuszono go bez ogrzewa¬ nia, przemyto 50 ml 95% alkoholu i wysuszono w temperaturze otoczenia. Otrzymano biale cialo sta- 15 le o temperaturze topnienia 177—178°C. .Przyklad III. N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 1,1-dwutleno-3-metoksytionaftenokarboksyt lowego-2.Etap A. Kwas 2-(karboksymetylosulfonylo)-ben- 20 zoesowy. 178 g (0,84 mola) kwasu 2-karboksymetylotioben-; zoesowego i 50 ml kwasu octowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 3 1, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnie zwrotna. Do otrzymanej za- 25 wiesiny dodano malymi porcjami 550 ml 33% wody utlenionej. Mieszanine ogrzewano do temperatury 70°G przez okres 6 godzin. Wytworzony roztwór stawal sie zólty, a nastepnie zielony. Ogrzewanie kontynuowano przez okres dalszych 4 godzin pod 33 chlodnica zwrotna celem odpedzenia wydzielajace¬ go sie tlenu. Nastepnie usunieto wode i kwas octo¬ wy poprzez destylacje pod próznia i wykrystalizo¬ wano utworzony kwas 2-karboksymetylosulfonylo)- -benzoesowy. Kwas ten wysuszono bez ogrzewania, 35 wymieszano z benzenem, powtórnie odfiltrowano i przemyto na filtrze za pomoca benzenu. Otrzyma¬ no 191 g (wydajnosc 93%) produktu o temperatu¬ rze topnienia 161^162°C.Etap B. 2-(karbometoksymetylosulfonylo)-benzoe- 43 san metylu. 585 g alkoholu metylowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 2 1, zaopatrzonej w chlod¬ nice zwrotna i dodano malymi porcjami 310 g 100% kwasu siarkowego, a nastepnie 191 g (0,78 45 mola) kwasu 2-karboksymetylpsulfonylobenzoeso^ wego. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez okres 9 godzin. Po usunieciu pod próznia czesci alkoholu, pozostalosc przelano do 5 litrów wody zawierajacej 335 g weglanu sodowego* Wy-. 50 tworzony ester wydzielil sie w postaci osadu. Wy¬ suszono go bez ogrzewania, przemyto woda do za¬ niku jonów siarczanowych i wysuszono w temper raturze 40°C. Otrzymano 169 g (wydajnosc 80%). 2-karbometoksymetylosulfónyIobenzoesanu metylu 55 o temperaturze topnienia 102—103°G.Etap C. Ester metylowy kwasu l,l-dwutleno-3- -hydroksytionaftenokarboksylowego-2. 14 g sodu (0,62 mola) rozpuszczono w 500 ml alkoholu metylowego w kolbie kulistej o pojem- 63 nosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna. Do otrzymanego alkoholu dodano 169 g (0,62 mola) 2-karbometoksymetylosulfoiaylobenzoe- sanu metylu. Produkt rozpuszczal sie stopniowo i mieszanie w temperaturze pokojowej utrzymywano 65 przez okres 4,5 godzin. Nastepnie dodano 5 litrów71391 15 wody. Ester metylowy kwasu l,l-dwutleno-3-hy- droksytionaftenokarboksylowego-2 wytracono doda¬ jac kwas chlorowodorowy. Ester wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda do zaniku jonów chlor¬ kowych i wysuszono w temperaturze pokojowej. 5 Otrzymano 126 g (wydajnosc 84,5%) produktu o temperaturze topnienia 189—190°C.Etap D. Ester metylowy kwasu l,l-dwutleno-3- -chlorotionaftenokarboksylowego-2. 132 g (0,55 mola) estru metylowego kwasu 1,1- 10 -dwutleno-3-hydroksytionaftenokarboksylowego - 2, 264 g chlorku tionylu i 5,5 ml pirydyny umiesz¬ czono w kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, zao¬ patrzonej w chlodnice zwrotna. Otrzymana zawie¬ sine ogrzewano pod chlodnica zwrotna na lazni 15 wodnej przez okres 4 godzin. Nastepnie usunieto nadmiar chlorku tionylu. Pozostalo 216 g zóltej krystalicznej substancji, która rozpuszczono w 400 ml eteru naftowego, wysuszono bez ogrzewania i prze¬ myto za pomoca 350 ml eteru naftowego oraz szyb- 20 ko wysuszono. Produkt stanowiacy ester metylowy kwasu l,l-dwutleno-3-chlorotionaftenokarboksylo- wego-2 uzyto natychmiast do dalszej reakcji.Etap E. Ester metylowy kwasu l,l-dwutleno-3- -metoksytionaftenokarboksylowego-2. 25 32 g (2,5 X 0,35 mola) sodu rozpuszczono w 400 ml alkoholu metylowego w kolbie kulistej o pojem¬ nosci 1 litra, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr. Nastepnie dodano produkt z etapu D, utrzymujac temperature poni- 30 zej 20°C. Otrzymano pomaranczowa substancje sta¬ la, do której po 5 godzinach dodano 4 litry wody.Wytracony produkt wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 30 g (wy¬ dajnosc 21%) estru metylowego kwasu 1,1-dwutle- 35 no-3-metoksytionaftenokarboksylowego-2 o tempe¬ raturze topnienia 162—163°C.Etap F. N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 1,1- -dwutleno-3-metoksytionaftenokarboksylowego-2. 33 g (0,13 mola) estru metylowego kwasu 1,1- 40 -dwutleno-3-metoksytionaftenokarboksylowego-2 i 165 ml glikolu etylenowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mie¬ szadlo, termometr i wkraplacz. Mieszanine ogrze¬ wano do temperatury 110°C w celu rozpuszczenia 45 skladników, a nastepnie ochlodzono do temperatu¬ ry 30°C. Przez wkraplacz dodano kroplami 18 g (0,15 mola) dwuetyloaminoetyloaminy; Reakcja przebiegala gwaltownie i temperatura wzrosla do 45—50°C. Po zakonczeniu wkraplania mieszano ca- 50 losc przez okres 1 godziny w temperaturze okolo 25°C, a nastepnie dodano 600 ml wody i wytwo¬ rzony produkt wysuszono bez ogrzewania. Produkt rekrystalizowano ze 100 ml bezwodnego alkoholu, otrzymujac 39 g (wydajnosc 81%) N-(dwuetyloami- 55 noetylo)-amidu kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- naftenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 135—136°C.Etap G. Chlorowodorek N-(dwutlenoaminoetylo)- -amidu kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytionafteno- 60 karboksylowego-2.Produkt otrzymany w etapie F rozpuszczono w 150 ml bezwodnego alkoholu i dodano 10 litrów alkoholu zawierajacego 3,4 g gazowego chlorowo¬ doru. Wytracil sie chlorowodorek N-(dwuetyloami- 65 16 no9tylo)-amidu kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- naftenokarboksylowego, który wysuszono bez ogrze¬ wania, przemyto alkoholem i wysuszono na po¬ wietrzu, otrzymujac z wydajnosci 94% biale cialo stale O temperaturze topnienia 203°C.Przyklad IV. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amid kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytionaftenokar- boksylowego-2.Etapy od A do E sa identyczne jak opisano w przykladzie III.Etap F. 57 g (0,224 mola) estru metylowego kwasu; l,l-dwutleno-3-metoksytionaftenokarboksylowego - -2 i 285 ml glikolu etylenowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz. Mieszanine ogrzano do temperatury okolo 40°C i dodano krop¬ lami 29 g (0,225 mola) l-etylo-2-aminometylopiro- lidyny. Po zakonczeniu wkraplania kontynuowano mieszanie przez okres 3 godzin. Nastepnie miesza¬ nine ochlodzono i dodano 1 litr wody. Otrzymane cialo stale wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono. Po rekrystalizacji z alkoholu otrzymano 61 g (wydajnosc 78%) N-(l-etylo-2-pi- rolidylomety'lo)-amid kwasu l,l-dwutleno-3-meto- ksytionaftenokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 112—113°C.Etap G. Chlorowodorek N-(l-etylo-2-pirolidylo- metylo)-amidu kwasu l,l-dwutleno-3-metoksytio- naftenokarboksylowego-2. 44 g amidu otrzymanego wpoprzednim etapie (F) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego alkoholu. Do tego roztworu dodano 4,6 g gazowego chlorowo¬ doru rozpuszczonego w 30 ml alkoholu. Utworzony chlorowodorek N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu l,l-dwutleno-3-metoksykarboksylowego-2 wysuszono bez ogrzewania, przemyto na litrze bez¬ wodnym alkoholem i wysuszono. Otrzymano 47 g (wydajnosc 96,5%) bialej substancji stalej o tem¬ peraturze topnienia 212—213°C.Przyklad V. Nj(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2.Etap A. 3,4-dwumetoksy-6-nitrobenzoesan metylu. 560 ml 40% kwasu azotowego i 144 g (0,74 mola) 4,4-dwumetoksybenzoesanu metylu umieszczonego w kolbie kulistej o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzo¬ nej w mieszadlo. Zawartosc kolby mieszano w temperaturze otoczenia, przy czym ciecz stawala sie coraz bardziej lepka i po 4 godzinach otrzy¬ mano gesta paste. Paste te pozostawiono na noc, a nastepnie rozcienczono niewielka iloscia wody, pochodna nitrowa wysuszono bez ogrzewania, prze¬ myto woda az do uzyskania odczynu obojetnego.Otrzymano 144 g (wydajnosc 81%) 3,4-dwumetoksy- -6-nitrobenzoesanu metylu o temperaturze topnie¬ nia 143—144°C.Etap B. 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzoesan mety¬ lu. 144 g 3,4^dwumetoksy-6-nitrobenzoesanu metylu, 300 ml tetrahydrofuranu i 3 lyzeczki od kawy niklu Raneya umieszczono w autoklawie do uwo¬ dornienia. Uwodornianie prowadzono w tempera¬ turze okolo 35°C. Spadek cisnienia do 20 minut wyniósl 80 Atm. Autoklaw ochlodzono, odsaczono nikiel, a nastepnie odparowano tetrahydrofuran pod próznia. Otrzymano 123 g (wydajnosc 97%) 3,4-17 -dwumetoksy-6-aminobenzoesanu metylu o tempe¬ raturze topnienia 130°C.Etap C. Kwas 2-karboksymetylotio-4,5-dwumeto- ksybenzoesowy. 113 g (0,54 mola) 3,4-dwumetoksy-6-aminobenzo- esanu metylu, 215 ml wody i 107 ml stezonego kwasu chlorowodorowego umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w ter¬ mometr, mieszadlo i wkraplacz. Otrzymano gesta zawiesine, która ulegla rozpuszczeniu po podgrza¬ niu, a nastepnie roztwór ochlodzono do tempera¬ tury 0°C tak, ze wytworzony chlorowodorek wy¬ krystalizowal. Nastepnie kroplami dodano roztwór 37 g azotynu sodu w 275 ml wody, utrzymujac temperature w granicach 0—5°C. Osad stopniowo ulegal rozpuszczeniu. Otrzymano klarowny roztwór, który zobojetniono dodajac 18 g weglanu potasu, co podnioslo pH do 4. 128 g ksantogenianu potasu rozpuszczono w 220 ml wody w kolbie kulistej o pojemnosci 2 li¬ try, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkrap¬ lacz. Roztwór ten ogrzano do temperatury okolo 75°C, a nastepnie dodano po kropli otrzymany wczesniej roztwór soli dwuazoniowej. Tworzacy sie ester ksantogenianowy oddziela sie w postaci oleistej warstwy. Mieszanine ochlodzono i produkt organiczny ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy przemyto wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda i wysuszono nad siarczanem sodu. Otrzyma¬ no 160 g (wydajnosc 94%) pochodnej ksantogeno- wej.Wodno-alkohólowy roztwór wodorotlenku pota¬ sowego, otrzymany przez rozpuszczenie 130 g wo¬ dorotlenku potasowego w mieszaninie 415 ml alko¬ holu i 70 ml wody, dodano do pochodnej ksanto- genowej. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ochlodzono. Roztwór rozcien¬ czono 3 litrami wody i wytracono kwas za pomoca 180 ml stezonego kwasu chlorowodorowego.Po ochlodzeniu kwas wysuszono bez ogrzewania i przemyto woda do zaniku jonów chlorkowych.Otrzymany surowy i wilgotny produkt poddano bezposrednio reakcji z chlorooctanem sodu. Doda¬ nie do tego produktu 48 g kwasu chlorooctowego rozpuszczonego w 36 ml wody i 50 ml lugu sodo¬ wego oraz ogrzewanie pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godzin, spowodowalo zmetnienie roztworu.Otrzymany roztwór rozcienczono 2 litrami wody, przesaczono i przepuszczono nad sadza aktywna.Wytworzony kwas 2-karboksymetylotio-4,5-dwu- metoksybenzoesowy wytracono dodajac 70 ml ste¬ zonego kwasu chlorowodorowego. Produkt wysu¬ szono bez ogrzewania, przemyto woda do zaniku jonów chlorkowych i wysuszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 111 g (wydajnosc 77%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 227—228°C.Etap D. 2-(karbometoksymetylotio)-4,5-dwumeto- ksybenzoesan metylu. 300 g alkoholu metylowego umieszczono w kol¬ bie kulistej o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w 60 chlodnice zwrotna i dodano porcjami 164 g 100% kwasu siarkowego, a nastepnie dodano 110 g kwa¬ su 2-karboksymetylotio-4,5-dwumetoksybenzoesowe- go. Kwas organiczny stopniowo rozpuscil sie i po ogrzewaniu trwajacym 3 godziny zaczal krystalizo- 65 L 391 18 wac ester.Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna konty¬ nuowano przez okres 9 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna przelano do 3 litrów wody zawie¬ rajacej 195 g weglanu sodu. Utworzony 2^-karbo- 5 metoksymetylotio-4,5-dwumetoksybenzoesan mety¬ lu wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda do zaniku jonów siarczanowych i wysuszono na po¬ wietrzu. Otrzymano 105 g (wydajnosc 86%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 120—121°C. 10 Etap E. Ester metylowy kwasu 3-hydroksy-5,6- -dwumetoksytionaftenokarboksylowego-2. 8 g sodu rozpuszczono w 315 ml alkoholu w kol¬ bie kulistej o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr. 15 Nastepnie malymi porcjami dodano 105 g (0,35 mola) karbometoksymetylotio-4,5-dwumetoksyben- zoesanu metylu. Ester zaczal sie rozpuszczac i bez¬ posrednio potem zaczela wytracac sie sól sodowa.Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewano 20 pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godzin. Wy¬ tracony osad rozpuszczono w 3 litrach wody. Po¬ wstala galaretowata, nierozpuszczalna substancja, która przefiltrowano. Utworzony ester metylowy kwasu 3-hydroksy-5,6-dwumetoksytionaftenokarbo- 25 ksylowego-2 wytracono dodajac 70 ml kwasu octo¬ wego. Osad wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 60°C. Otrzyma¬ no 82 g (wydajnosc 88%) produktu o temperatu¬ rze topnienia 184—185°C.Etap F. Ester metylowy kwasu 3,5,6-trójmeto- ksytionaftenokarboksylowego-2. 82 g (0,305 mola) estru metylowego kwasu 3-hy- drcksy-5,6-dwumetoksytionaitenokarboksylowego-2, 575 ml acetonu i 42 g weglanu potasowego umiesz¬ czono w kolbie kulistej o pojemnosci 2 litry, zao¬ patrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr. Nastepnie dodano malymi porcjami 42 g siarczanu metylu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez okres 5 godzin. Nastepnie aceton oddestylowano i pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach wody. Utworzony ester metylowy kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2 wytracil sie, osad wysuszono bez ogrzewania, prze¬ myto woda i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 82 g (wydajnosc 95%) produktu o temperaturze topnienia 132—133°C.Etap G. N-(dwuetyloaminoetyIo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2. 32 g (0,113 mola) estru metylowego kwasu 3,5,6- -trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2, 90 ml ksy¬ lenu, 20 g dwuetyloaminoetyloaminy i 5,7 g izo- propanolu glinowego umieszczono w kolbie kuli¬ stej o pojemnosci 250 ml, polaczonej z kolumna Vigreux o dlugosci 40 cm. Otrzymano zawiesine, która delikatnie ogrzewano tak, aby oddestylowac wytworzony alkohol w postaci jego azeotropu z ksylenem. Calkowity czas reakcji wyniósl 1,5 go¬ dziny. Po ochlodzeniu roztwór rozcienczono 400 ml wody i dodano 30 ml stezonego kwasu chlorowo¬ dorowego.Wytworzony N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2 prze¬ chodzi do warstwy wodnej tworzac chlorowodorek.Roztwór wodny przesaczono i wytracono wolny amid dzialajac 35 ml wodorotlenku sodowego; re-71 391 20 26 19 akcje te prowadzono wobec fenoloftaleiny. Po ochlodzeniu amid ten wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda do zaniku jonów chlorkowych i wysuszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 23 g (wydajnosc 56%) produktu o temperaturze topnie- 5 nia 128—129°C.Przyklad VI. N-(l-etylo-2-»pirolidylometylo)- -amid kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksy- lowego-2.Etapy od A do F sa identyczne z opisami w 10 przykladzieV. ' Etap G. 85 g (0,3 mola) estru metylowego kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2, 250 ml ksylenu, 46 g l-etylo-2-aminOmetylopirolidyny i 15,5 g izopropanolu glinowego umieszczono w kol- 15 bie kulistej o pojemnosci 1 litra i polaczonej z ko¬ lumna Vigreux o dlugosci 40 cm. Mieszanine. de¬ likatnie ogrzewano tak, aby oddestylowac alkohol w postaci azeotropu z ksylenem. Reakcja trwala okolo 1 godziny. Otrzymany roztwór po ochlodze¬ niu rozcienczono 600 ml wody i dodano 85 ml ste¬ zonego kwasu chlorowodorowego. Roztwór wodny zdekantowano, zas warstwe ksylenowa przemyto dwukrotnie woda z dodatkiem kwasu solnego. Roz¬ twory wodne polaczono, przesaczono przez warstwe sadzy i wytracono wolny amid za pomoca 120 ml wodorotlenku sodowego. Otrzymano ciecz, która zdekantowano. Roztwór wodny ekstrahowano chlor¬ kiem metylu i roztwór organiczny wysuszono nad weglanem potasowym.Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowano, pod ko¬ niec pod próznia, do uzyskania stalego ciezaru. Po¬ zostalosc rekrystalizowano z alkoholu izopropylo¬ wego w ilosci 60 ml. Otrzymano 29 g (wydajnosc 30%) N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3,5,6-trójmetoksytionaftenokarboksylowego-2 o tem¬ peraturze topnienia 113—114°C.Pr zyklad VII. N-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionaftenokarboksylowe- go-2.Etap A. Kwas 2-karboksymetylotio-5-nitrobenzo- esowy. 146 g (0,72 mola) kwasu 2-chloro-^5-nitrobenzoeso-^ wego i 2200 ml cellosolve umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 5 litrów, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr.Do otrzymanego roztworu dodano' 181 g kwasnego weglanu sodowego i 66 g kwasu tioglikolowego.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna i szybko nastapilo wytracanie sie soli sodowej kwa¬ su karboksymetylotiobenzoesowego. Ogrzewanie kontynuowano przez okres 3,5 godziny, a nastep¬ nie mieszanine ochlodzono, sól sodowa wysuszono bez ogrzewania i przemyto na filtrze za pomoca 200 ml cellosolve. Sól te nastepnie rozpuszczono w wodzie i wytracono kwas za pomoca 145 ml ste¬ zonego kwasu chlorowodorowego. Kwas wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda do zaniku jonów chlorkowych i wysuszono w temperaturze 50°G* Otrzymano 159 g (wydajnosc 86%) kwasu.. 2-kar- 60 boksymetyIotio-5-nitrobenzoesowego o temperatu¬ rze topnienia 21C—217°C.Etap B. 2-{karbometoksymetylotio)-5-nitrobenzoe- san metylu. 465 g alkoholu metylowego i 250 g kwasu siar- 65 20 30 35 40 45 50 55 kowego dodano w niewielkich porcjach umieszczo¬ no w kolbie kulistej o pojemnosci 2 litrów, zao¬ patrzonej w chlodnice zwrotna. Nastepnie dodano 159 g (0,62 mola) kwasu 2-kartoksymetylotio-5-ni- trobenzoesiówego i ogrzewano mieszanine pod chlod¬ nica zwrotna przez okres 9 godzin. Mieszanine ochlodzono i przelano do 6 litrów wody zawieraja¬ cej 270 g weglanu sodowego.Wytworzony 2-(karbometoksymetylotio)-5-nitro- benzoesan metylu wysuszono bez ogrzewania, prze¬ myto woda do zaniku jonów siarczanowych i wy¬ suszono -w temperaturze 40°C. Otrzymano 170 g (wydajnosc 96%) produktu o temperaturze topnie¬ nia 116—120°C.Etap C. Ester metylowy kwasu 3-hydroksy-5- -nitrotionaftenokarboksylowego-2. 13,7 g sodu rozpuszczono w 510 ml alkoholu me¬ tylowego w kolbie kulistej o pojemnosci 3 I, zao¬ patrzonej w' szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr. Nastepnie dodano malymi porcjami 170 g (0,6 mola) 2-karbometoksymetylotio-5-nitro- benzoesanu metylu. Calosc mieszano przez okres 5 godzin. Nastepnie wytracono utworzony tionaften za pomoca 5 litrów wody i 300 ml kwasu octo¬ wego. Otrzymany produkt wysuszono bez ogrzewa¬ nia, przemyto woda do uzyskania odczynu obojet¬ nego i wysuszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 58 g (wydajnosc 98%) estru metylowego kwasu 3- -hydróksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 215°C.Etap D. Ester metylowy kwasu 3-metoksy-5-ni- trotionaftenókarboksylowego-2. 128 g (0,50 mola) estru metylowego kwasu 3-hy- droksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego, 9Q0 ml acetonu, 70 g siarczanu metylu i 70 g weglanu po¬ tasowego umieszczono w kolbie kulistej o pojem¬ nosci 3 1, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i termometr. Otrzymana zawiesine ogrzewano do temperatury 40°C. Utworzyla sie zól¬ ta masa, która stale gestniala, Po 12 godzinach ogrzewania dodano 9 litrów wody w celu rozpusz¬ czenia soli mineralnych. Wytworzony ester mety¬ lowy kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarboksy- lowego-2 wysuszono bez ogrzewania, przemyto wo¬ da i wysuszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 130 g (wydajnosc 96%) produktu o temperaturze topnienia 163°C.Etap E. 106 g (0,4 mola) estru metylowego kwa¬ su 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego-2, 630 ml glikolu etylenowego i 30 g dwuetyloamino- etyloaminy umieszczono w kolbie kulistej zaopa¬ trzonej w mieszadlo i termometr. Otrzymano ge¬ sta rriase,: która trudno bylo mieszac. Mieszanine reakcyjna utrzymano w temperaturze 60°C przez okres 24 godzin. Osad rozpuszczono nastepnie w 3 litrach wody z dodatkiem kwasu octowego. Pozo¬ stala niewielka ilosc substancji stalej, która odsa¬ czono. Na roztwór podzialano nastepnie 200 ml 24% roztworu amoniaku. lsr-(dwuetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy- -5-nitrotionaftenokarboksylowego-2 odsaczono, przemyto na filtrze woda i wysuszono. Otrzymano biale cialo stale o temperaturze topnienia 175°C.Etap F. N-(dwuety'loaminoetylo)-amid kwasu 3- -metoksy-5-aminotionaftenokarboksylowego-2.71 i 21 Pochodna nitrowa otrzymana w poprzednim eta¬ pie umieszczono w cisnieniowym autoklawie wraz z 300 ml tetrahydrofuranu i 2 lyzeczki od kawy niklu Raneya. Uwodornianie prowadzono w tempe¬ raturze 40°C i trwalo ono 1 godzine. Po ochlodze- E niu roztwór tetrahydrofuranowy przesaczono ce¬ lem oddzielenia niklu, zatezono na lazni wodnej i otrzymany produkt wytracono przez dodanie 350 ml wody. Produkt mial postac bladozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 104°C. Dwu- w chlorowodorek tego amidu ma postac bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 185°C; Przyklad VIII. N-(dwumetyloaminoetylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionaftenokarboksylowe¬ go-2. 15 Etapy od A do D sa takie same jak opisane w przykladzie VII.Etap E. Kwas 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarbo- ksylowy-2. 140 g (0,545 mola) estru metylowego kwasu 3-me- 20 toksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego, 425 ml wo¬ dy i 60 ml lugu sodowego (0,545 mola -f- 10% nad¬ miaru) umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 2 1, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna. Mieszanine ogrzewano na lazni wodnej przez okres 4 godzin 25 i wówczas wytracila sie sól sodowa. Kwas wytra¬ cono przez powolne dodawanie 60 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Galaretowata mase, jaka powstala, mieszano przez szereg godzin, az otrzymano produkt krystaliczny. Kwas 3-metoksy- 30 -5-nitrotionaftenokarboksylowy-2 wysuszono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono w tem¬ peraturze 60°C, otrzymujac z wydajnoscia 98% produkt o temperaturze topnienia 262—265°C.Etap F. Chlorek kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaf- 35 tenokarboksylowego-2. 174 g chlorku tionylu (4X0,366 mola) i polowe kwasu organicznego przeznaczonego do reakcji, 93 g (0,366 mola) umieszczono w kolbie kulistej o po¬ jemnosci 500 ml, zaopatrzonej w chlodnice zwrot- 40 na. Kwas rozpuscil sie czesciowo po uplywie 1,5 godziny. Po ochlodzeniu dodano druga polowe ilosci kwasu. Mieszanine ogrzewano do tempera¬ tury 80°C. Po zakonczeniu reakcji oddestylowano pod próznia nadmiar chlorku tionylu i otrzymano 45 98 g (wydajnosc 99%) chlorku kwasu 3-metoksy- -5-nitrotionaftenokarboksylowego-2 o temperatu¬ rze topnienia 167—170°C.Etap G. Chlorowodorek N-(dwumetyloaminoety- lo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarbo- E0 ksylowego-2. 470 ml chloroformu, 50 g dwumetyloformamidu umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Mieszanine ochlodzono do temperatury 5—10°C i dodano por- 55 cjami 110 g chlorku kwasu 3-metoksy-5-nitrotio- naftenokarboksylowego-2, utrzymujac temperature w podanych wyzej granicach. Dodawanie ~~ trwalo okolo 2 godziny. Mieszanine mieszano nastepnie przez cala noc w temperaturze pokojowej. Nastep- eo nie odsaczono substancje nierozpuszczalne i do roz¬ tworu chloroformowego dodano 30 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Chlorowodorek N-(dwu- metyloaminoetylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-nitro- tionaftenokarboksylowego-2 wykrystalizowal w po- es 22 staci zóltego ciala stalego, które wysuszono bez ogrzewania i dosuszono w temperaturze 50°C, otrzymujac z wydajnoscia 66% produkt o tempe¬ raturze topnienia 186°C.Etap H. Dwuchlorowodorek N-{dwumetyloamino- etylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotionafteno¬ karboksylowego-2. 96 g chlorowodorku N-(dwumetyloaminoetylo)- -amidu kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarbo¬ ksylowego-2 w 410 ml wody uwodorniono pod cis¬ nieniem w temperaturze 60°C w obecnosci niklu Raneya w ilosci odpowiadajacej 2 lyzeczkom ód kawy. Po odfiltrowaniu niklu, roztwór zalkalizo- wano dodajac 50 ml 30% roztworu amoniaku, co spowodowalo wytracenie sie zasady, która wysu¬ szono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 70 g produktu, który rozpuszczono po¬ nownie w 375 ml bezwodnego alkoholu, przesaczo¬ no przez sadze roslinna i roztwór zakwaszono al¬ koholowym roztworem kwasu chlorowodorowego.Tak powstaly dwuchlorowodorek N-(dwumetylo- aminoetylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotionaf- tenokarboksylowego-2 wysuszono bez ogrzewania, przemyto alkoholem i wysuszono, otrzymujac 60 g (wydajnosc 61%) bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 210°C.Przyklad IX. Mieszanina racemiczna N-(l- -etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy- -5-aminotionaftenokarboksylowego-2.Etapy od A do D sa takie same jak opisane w przykladzie VII.Etap E. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amid kwa¬ su 3-metoksy-5-nitronaftenokarboksylowego-2. 106 g (0,4 mola) estru metylowego kwasu 3-meto- ksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego-2, 640 ml gli¬ kolu etylenowego i 64 g l-etylo-2-aminometylopi- rolidyny umieszczono w kolbie kulistej o. pojem¬ nosci 2 1, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr.Mieszanine utrzymywano przez okres 10 dni w tem¬ peraturze 60°C, a nastepnie wytworzony osad roz¬ puszczono w wodzie w ilosci 2,5—3 litrów z do¬ datkiem kwasu octowego. Nastepnie wytracono wol¬ na zasade dzialaniem 200 ml roztworu amoniaku, otrzymujac 47 g (wydajnosc 45,5%) N-(etylo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-nitrptio- naftenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 96°C.Etap TT. N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwa¬ su 3-metoksy-5-aminotionaftenokarboksylowego-2. 47 g N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)^amidu kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego-2 roz¬ puszczono w 140 ml tetrahydrofuranu poddano uwodornieniu pod cisnieniem w obecnosci niklu Raneya w ilosci 2 lyzeczki od kawy w tempera¬ turze 60°C. Po odfiltrowaniu niklu, oddestylowano tetrahydrofuran i otrzymano 68 g N-(l-etyIo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-amino- tionaftenokarboksylowego, który rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu.Chlorek metylenu wysuszono nad siarczanem so¬ du i oddestylowano pod próznia do uzyskania sta¬ lego ciezaru. Otrzymany amid rozpuszczono w go¬ racym alkoholu i dodano roztwór 14 ml kwasu chlorowodorowego w 100 ml alkoholu. Wytracil sie dwuchlorowodorek N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-71391 -amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionaftenokarbo- ksylowego-2, który wysuszono bez ogrzewania w niskiej temperaturze, przemyto i wysuszono w tem¬ peraturze otoczenia. Otrzymano biale krysztaly o temperaturze topnienia 195°C. 5 Przyklad X. Forma lewoskretna N-(l-etylo-2- -pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-ami- notionaftenokarboksylowego-2.Etapy od A do F sa podobne do opisanych w przykladzieVIII. 10 Etap G. Lewoskretna forma N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaf- tenokarboksylowego-2. 55 g <0,427 mola) lewoskretnej formy l-etylo-2- -aminometylopirolidyny i 470 ml chloroformu is umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 1 1, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Do otrzy¬ manego roztworu dodano 116 g (0427 mola) chlor¬ ku kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaftenokarboksylo- wego-2 w postaci proszku; dodawanie prowadzono 20 porcjami w temperaturze 10—12°C. Po zakoncze¬ niu dodawania temperatura mieszaniny wzrosla do temperatury otoczenia i kontynuowano mieszanie przez okres kilku godzin. Po dodaniu 200 ml wody, oddestylowano calkowicie chloroform, wówczas 25 chlorowodorek wykrystalizowal* Dodano 250 ml wody i ogrzewano mieszanine az do calkowitego rozpuszczenia. Substancje nierozpuszczalne (9 g) odsaczono na goraco. Chlorowodorek wykrystalizo¬ wano przez ochlodzenie. Rozpuszczono go na góra- 30 do i dodano 43 ml lugu sodowego, co spowodowa¬ lo wytracenie zasady. Po ochlodzeniu zasade wy¬ suszono bez ogrzewania, przemyto wóda i wysuszo¬ no w temperaturze 50°C. Otrzymano 143 g (wy¬ dajnosc 92*/o) lewoskretnej formy N-(l-etylo-2-pi- 35 rolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5-nitro- tionaftenokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 105—106°C.Etap H. Lewoskretna forma N-(l-etylo-2-piroli- dylometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotionaf- 40 tenokarboksylowego-2. 127 g (0,349 mola) lewoskretnej formy N-(l-etylo- -2-pirolldylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5 nitrotionaftenokarboksylowego-2 rozpuszczone w 350 ml wody i 29,5 ml stezonego kwasu chlorowo- 45 dorowego poddano uwodornianiu pod cisnieniem w obecnosci niklu Raneya w ilosci odpowiadajacej 2 lyzeczkom od kawy, w temperaturze 55°C. Po od¬ saczeniu niklu wytracono zasade przez dodanie 60 ml amoniaku i rozpuszczono ja w chlorku me- 5(j tylenu. Roztwór wodny ekstrahowano chlorkiem metylenu i roztwór organiczny wysuszono nad we¬ glanem potasu. Chlorek metylenu oddestylowano pod próznia i otrzymana zasade rekrystalizowano z acetonitrylu, a nastepnie dioksanu. Otrzymana 55 zasade oczyszczono na drodze przeprowadzenia jej w chlorowodorek i ponownie w wolna zasade.Otrzymano 47,5 g (wydajnosc 40°/o) formy lewo¬ skretnej N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwa¬ su 3-metoksy-5-aminotionaftenokarboksylowego-2 03 o temperaturze topnienia 101—102°C; otD = —45° dla 5*/« roztworu w dwumetyloformamidzie.Przyklad XI. Prawoskretna forma N-l(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5- -flmjnotionaftenokarboksylowego-2. e$ 24 Etapy od A do F sa podobne do opisanych w przykladzie VIII.Etap G. Prawoskretna forma N-(l-etylo-2-piro- lidylometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-nitrotionaf- tenokarboksylowego-2. 46 g prawoskretnej odmiany l-etylo-2-aminome- tylopirolidyny i 400 ml chloroformu umieszczono w kolbie kulistej o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr. Mieszanine ochlodzono do temperatury 5°C i utrzymujac ja w granicach 5—10°C dodano porcjami chlorek kwasu 3-meto- ksy-5-nitrotionaftenokarboksylowego-2. Po zakon¬ czeniu dodawania mieszanine pozostawiono na noc, a nastepnie dodano 675 ml wody i oddestylowano chloroform. Pozostalosc przefiltrowano przez sadze na goraco i po ochlodzeniu wykrystalizowano chlo¬ rowodorek, który wysuszono bez ogrzewania, prze¬ myto woda i wysuszono w temperaturze 50°C.Otrzymano 135 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 145—150°C.Chlorowodorek rozpuszczono w 600 ml wrzacej wody, roztwór przesaczono przez sadze i zalkalizo- wano za pomoca 50 ml amoniaku. Zasada, poczat¬ kowo ciekla, zestalila sie. Wysuszono ja bez ogrze¬ wania, przemyto woda i wysuszono w temperatu¬ rze 50°C. Otrzymano 107 g produktu o tempera¬ turze topnienia 105—108°C.Etap H. Prawoskretna postac N-(l-etylo-2-piro- lidylometylo)^amidu kwasu 3-metoksy-5-aminotio- naftenokarboksylowego-2. 96 g (0,261 mola) prawoskretnej formy N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy-5- -nitrotionaftenokarboksylowego-2 w 285 ml wody i 21,6 ml stezonego kwasu chlorowodorowego uwo¬ dorniano pod cisnieniem stale mieszajac, w obec¬ nosci niklu, Raneya w ilosci 2 lyzeczek od kawy.Po ochlodzeniu nikiel odsaczono i wytracono za¬ sade za pomoca dodatku amoniaku. Zasade wysu¬ szono bez ogrzewania, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 40°C. Otrzymana zasade oczyszczo¬ no przez kolejne przeprowadzenie w postaci chlo¬ rowodorku i wolnej zasady. Otrzymano z wydaj¬ nosci 43% prawoskretna odmiane N-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo)-amid kwasu 3-metoksy-5-aminotio- naftenokarboksylowego o temperaturze topnienia 104^106°C; aD = -5- 45° dla 5% roztworu w dwu- metyloformamidzie.Przyklad XII. Wytwarzanie chlorowodorku N-(pirolidynoetylo)-3-etoksy-5-bromotionaftenokar- boksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i wkraplacz, umieszcza sie 12 g pirolidynoetyloaminy rozpusz¬ czonej w 450 ml metyloetyloketonu. Zawartosc kolby oziebia sie do temperatury 0°C, a nastepnie wprowadza porcjami 32 g chlorku 3-etoksy-5-bro- motionaftenokarboksylu-2, utrzymujac temperature ponizej 10°C. Zawartosc kolby miesza sie nastep¬ nie w ciagu 1 godziny. Metyloetyloketon odpedza sie pod obnizonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie amoniaku w celu wytracenia zasady.Produkt ekstrahuje sie chloroformem, przemywa woda i suszy nad bezwodnym weglanem potaso¬ wym. Nastepnie chloroform oddestylowuje sie i otrzymuje wolna zasade w postaci cieczy o barwie71391 25 26 czerwonej. Produkt ten, czyli N-(pirolidynoetylo)- -3-etoksy-5-bromotionaftenokarboksamid-2, rozpu¬ szcza sie w absolutnym etanolu i dodaje suchy chlorowodór w etanolu. Wytracony chlorowodorek rekrystalizuje sie dwukrotnie i otrzymuje 20 g produktu o temperaturze topnienia 166°C. Wydaj¬ nosc wynosi 46%.Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-3-metoksy-5 - chlo- rotionaftenokarboksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 3 1, zaopatrzonej w wo¬ doszczelne mieszadlo, umieszcza sie roztwór meta- nolanu sodu otrzymany z 12,65 g sodu i 700 ml metanolu. Do roztworu dodaje sie porcjami 151 g 2-karbometoksymetylotio-5-chlorobenzoesanu mety¬ lu. Reakcja zachodzi bez ogrzewania w ciagu 1 dnia. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 65 ml kwasu octowego, po czym wytraca sie ester metylowy kwasu 3-hydroksy-5-chlorotio- naftenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 158°C Osad przemywa sie i suszy. Nastepnie z otrzymanego osadu i 71 g siarczanu metylu two¬ rzy sie zawiesine w 625 ml acetonu, ogrzewa ja do temperatury 40°C i dodaje 71 g weglanu potaso¬ wego. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie 500 ml acetonu, a pozostalosc dodaje do 2 1 wody. Wytraca sie ester metylowy kwasu 3-metoksy-5-chlorotionafte- nokarboksylowego-2, który rozpuszcza sie w 500 ml alkoholu etylowego 95°. Nastepnie dodaje sie 51 ml 30% roztworu weglanu sodowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wody w celu rozpuszczenia wytworzonej soli sodowej i od¬ sacza sie slady substancji nierozpuszczonych. Do roztworu dodaje sie 50 ml stezonego kwasu solne¬ go w celu wytracenia kwasu 3-metoksy-5-chloro- tionaftenokarboksylowego-2. 145 g (0,6 mola) tego zwiazku wprowadza sie dwiema porcjami do kolby zawierajacej 357 g chlorku tionylu. Po dodaniu pierwszej porcji kwasu mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60°C w celu ulatwienia rozpuszcze¬ nia go, a nastepnie dodaje sie druga porcje. Otrzy¬ mana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do otrzymania chlorku 3-metoksy-5-chlorotionaftenokarbomylu-2, który przemywa sie eterem naftowym i suszy.W kolbie o pojemnosci 1 1 umieszcza sie roztwór 36,5 g l-etylo-2-aminometylopirolidyny w 400 ml metyloetyloketonu. Do roztworu dodaje sie 74 g uprzednio otrzymanego chlorku kwasowego, utrzy¬ mujac temperature 30°C. Pod koniec dodawania zaczyna wytracac sie osad, który wykrystalizowuje po uplywie 30 minut. Osad ten odsacza sie, prze¬ mywa metyloetyloketonem i suszy w temperaturze 55°C. Otrzymuje sie 95 g chlorowodorku N-(l-ety- lo-2-pirolidylometylo)-3metoksy-5 - chlorotionafte- nokarboksamidu-2 o temperaturze topnienia 140°C.Wydajnosc wynosi 86%.Przyklad XIV. Wytwarzanie N-(morfolino- etylo)-3-metoksy-5-nitrotionaftenokarboksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 1 1, zaopatrzonej w mie¬ szadlo mechaniczne i termometr miesza sie roz¬ twór 45 g morfolinoetyloaminy w 384 ml chlorofor- 10 15 35 40 50 55 65 mu. Roztwór oziebia sie do temperatury 3°C i wprowadza do niego porcjami 90 g chlorku 3-me- toksy-5-nitrotianaftenokarboksylu-2, utrzymujac temperature pomiedzy 5 a 10°C. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin i odstawia na noc. Z roztworu wy¬ krystalizowuje N-(morfolinoetylo)-3-metoksy-5-ni- trotionaftenokarboksamid-2, który odsacza sie, przemywa niewielka iloscia acetonu i suszy. Otrzy¬ muje sie 107 g produktu o temperaturze topnienia 250°C, z wydajnoscia 80%.Przyklad XV. Wytwarzanie bromometylanu N-(l-etylo-2-piperydylometylo)-3,5,6 - trójmetoksy- tionaftenokarboksylamidu-2.W kolbie o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w kolumne destylacyjna, rozpuszcza sie 85 g estru metylowego kwasu 3,5,6-trójmetoksytianaftenokar- boksylowego-2 w 200 ml suchego ksylenu i do¬ daje 86 g 1-etylo-2-aminometylopiperydyny i 10 g izopropylanu glinu. Otrzymana mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, w trakcie czego tworzy sie 12 ml wody. Mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje zakwaszona woda. Do eks¬ traktu dodaje sie 200 ml 34% amoniaku w celu wytracenia zasady, która ekstrahuje sie trzema porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Wyciag prze¬ mywa sie woda i suszy nad bezwodnym weglanem potasowym. Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje 29 g oleju barwy czerwonej. Tak otrzymany N-(l-etylo-2-pi- perydylometylo)-3,5,6 - trójmetoksytionaftenokarbo- ksamid-2 rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego al¬ koholu i do roztworu dodaje sie 25% roztwór su¬ chego chlorowodoru w absolutnym etanolu. Wy¬ tracone krysztaly oddziela sie, przemywa, suszy i rekrystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 12 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 224°C. 10 g tak otrzymanego chlorowodorku rozpuszcza sie w 100 ml wody i wytraca sie zasade przez do¬ danie 15 ml 34% amoniaku. Osad oddziela sie i rozpuszcza w 50 ml acetonu. Nastepnie do roztwo¬ ru dodaje sie 50 ml roztworu bromku metylu w acetonie, zawierajacego 5 g bromku metylu w 35 ml roztworu. Wytracone krysztaly oddziela sie, prze¬ mywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 9 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 202°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie fosforanu N- -(morfolinopropylo)-3 - etoksy-5 - bromotionafteno- karboksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w wodoszczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i ter¬ mometr, umieszcza sie 30 g kwasu 3-etoksy-5-bro- motionaftenokarboksylowego-2 i dodaje 36 ml chlorku tionylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie odpedza sie nadmiar chlorku tionylu i otrzymuje 32 g chlorku kwasowego o temperaturze topnienia 117—118°C.W kolbie o pojemnosci 500 ml rozpuszcza sie 14,4 g morfolinopropyloaminy w 110 ml metylo¬ etyloketonu. Do roztworu dodaje sie w trakcie mie¬ szania i w temperaturze 0°C otrzymany uprzednio chlorek kwasowy. W trakcie dodawania tempera¬ tura nie moze przekroczyc 5°C. Po zakonczeniu do¬ dawania i podniesieniu sie temperatury do 22°C,71391 27 oddziela sie pozostale krysztaly wodorotlenku, przemywa je 30 ml metyloetyloketonu i rozpuszcza w 20 ml wody. Nastepnie do roztworu dodaje sie 50 ml amoniaku w celu wytracenia karboksamidu.Produkt ten ekstrahuje sie eterem i ekstrakty ete¬ rowe przemywa sie woda. Nastepnie eter odpedza sie i otrzymuje 26 g N-morfolinopropylo-3-etoksy- -5-bromotionaftenokarboksamidu-2. Produkt ten rozpuszcza sie w 26 ml absolutnego etanolu i do¬ daje roztwór 7 g kwasu ortofosforowego w 10 ml absolutnego etanolu podczas oziebiania. Wykrysta¬ lizowany produkt oddziela sie, przemywa alkoho¬ lem i suszy. Produkt ten ma temperature topnie¬ nia 178°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie chlorowodorku N-(l-aIlilo-2-pirolidylometylo)-3-metoksy-5,6- dwu- chlorotionaftenokarboksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w kolumne Vigreux i termometr, rozpuszcza sie 9 g estru metylowego kwasu 3-metoksy-5,6-dwuchloro- tionaftenokarboksylowego-2 w 75 ml ksylenu. Na¬ stepnie do roztworu dodaje sie 8,6 g N-allilo-2-pi- rolidylometyloaminy i mieszanine doprowadza do wrzenia. Wytworzony azeotrop powoli oddestylo- wuje sie, a pozostalosc odstawia do ochlodzenia.Wytracony osad ekstrahuje sie ksylenem, przemy¬ wa i suszy, a nastepnie rekrystalizuje sie z izo- propanolu. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 132°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-3-metoksy-5,7 - dwu- chlorotionaftenokarboksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, umieszcza sie 59 g kwasu 3-me- toksy-5,7-dwuchlorotionaftenokarboksylowego-2 i 102 chlorku tionylu. Otrzymana mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, a na¬ stepnie odpedza pod obnizonym cisnieniem nad¬ miar chlorku tionylu. W kolbie o pojemnosci 1 1, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr rozpuszcza sie 26 g l-etylo-2-aminometyiopirolidyny w 350 ml metyloetyloketonu i dodaje porcjami 61 g otrzy¬ manego uprzednio chlorku 3-metoksy-5,7-dwuchlo- rotionaftenokarboksylu-2, utrzymujac temperature pomiedzy 5 a 10°C. Po zakonczeniu dodawaniami podniesieniu sie temperatury mieszaniny do 20°C, miesza sie ja jeszcze w ciagu 3 godzin. Wytraco¬ ny produkt oddziela sie, przemywa metyloetyloke- tonem i suszy w temperaturze 45°C. Otrzymuje sie 67 g (wydajnosc 79%) produktu o temperaturze topnienia 165°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie chlorowodorku N-(l-metylo-2-pirolidylorhetylo)-2-metoksy-5- chlo- rotionaftenokarboksamidu-2.Postepuje sie analogicznie jak w poprzednim przykladzie, z tym ze zamiast l-etylo-2-aminome- tylopirolidyny stosuje sie l-metylo-2-aminometylo- pirolidyne. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 158°C. Produkt ten w postaci wolnej za¬ sady topnieje w temperaturze 114°C.Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodorku N-(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy-5,7 - dwuchloro- tionaftenokarboksamidu-2.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy kwas 3,5-dwu- 28 10 15 chloroantranilowy. Wytworzony kwas 2-karboksy- metylotio-3,5-dwuchlorobenzoesowy estryfikuje sie w celu otrzymania 2-karbometoksymetylotio-3,5- -dwuchlorobenzoesanu metylu, który poddaje sie cyklizacji. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 174°C. Zwiazek ten w postaci wolnej za¬ sady topnieje w temperaturze 97—98°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku N-(pirolidynoetylo)-3-etoksy-5 - nitrotionaftenokar- boksamidu-2.W kolbie o pojemnosci 2 1, zaopatrzonej w mie¬ szadlo mechaniczne i chlodnice zwrotna, rozpuszcza sie 100 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-5- -nitrotionaftenokarboksylowego-2 w 700 ml mety¬ loetyloketonu i do roztworu dodaje sie 79 g bez¬ wodnego weglanu potasowego. Mieszanine dopro¬ wadza sie do wrzenia i dodaje do niej 50 ml siar¬ czanu metylu. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, a nastepnie 20 rozciencza woda w celu wytracenia estru metylo¬ wego kwasu 3-etoksy-5-nitrotionaftenokarboksylo- wego-2. Produkt ten przemywa sie woda i suszy w temperaturze 50°C.W kolbie o pojemnosci 500 ml umieszcza sie 50 g 25 otrzymanego uprzednio estru, 135 ml etanolu, 110 ml wody i 30 ml roztworu lugu sodowego o stezeniu 36°. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, wylewa do 300 ml wody i dodaje 40 ml 30 kwasu solnego w celu wytracenia kwasu 3-etoksy- -5-nitrotionaftenokarboksylowego-2. Kwas ten prze¬ mywa sie i suszy, a nastepnie przeksztalca w chlo¬ rek kwasowy przez dodanie do 39 g kwasu 100 ml chlorku tionylu. Produkt ten dodaje sie do ozie- 35 bionego do temperatury 0°C roztworu 20 g piro- lidynoetyloaminy w 100 ml chloroformu. Podczas dodawania utrzymuje sie temperature nie wyzsza niz 5°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin, oddziela wytracony osad i przemywa go niewielka 40 iloscia chloroformu. Otrzymuje sie 50 g produktu o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XXII. Wytwarzanie chlorowodorku N-(pirolidynoetylo)-3-etoksy-5- aminotionaftenokar- boksamidu-2. *5 W autoklawie o pojemnosci 1 1 umieszcza sie 50. g zwiazku otrzymanego w poprzednim przykla¬ dzie, 300 ml wody i 3 lyzeczki niklu Raneya. Przez mieszanine przepuszcza sie wodór do osiagniecia cisnienia 120 hG/cm2 w temperaturze 30°C. Mie¬ so szanine ogrzewa sie wtedy do temperatury 70°C i miesza w ciagu 3 godzin. Nikiel Raneya oddziela sie i wytraca produkt przez dodanie 50 ml amo¬ niaku. Po przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 126°C. 55 PL PL PL