DE1937514A1

DE1937514A1 - Substituierte oder unsubstituierte 3-Alcoxy-thianaphten-2-carboxamide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1937514A1
Application number: DE19691937514
Authority: DE
Inventors: Thominet Michel Leon
Original assignee: SCOIETE D ETUDES SCIENT ET IND
Current assignee: SCOIETE D ETUDES SCIENT ET IND
Priority date: 1968-07-29
Filing date: 1969-07-23
Publication date: 1970-02-19
Also published as: CH526571A; YU37162B; ES369934A1; DK122133B; NO126019B; SE359838B; YU196469A; CH526572A; FI49977C; IL32713A0; BE736561A; OA03890A; FI49977B; US3745175A; YU36516B; IE33497L; GB1234699A; RO56165A; PH10146A; LU59171A1

Description

PATENTANWÄLTE DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH DR.-ING. RICHARD GLAWE DIPL.-ING. KLAUS DELFS DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL HAMBURG MÖNCHEN

2000 Hombatg 32 · WalUttroB· 13 · IaI I?22SS

iOOOMOnchtn 22 · llabhtrrilrae· 20 · RvI 22*54·

t	IHIE NACHMCHT VOM	J
IHR ZEICHEN		UNSER ZEICHEN
	A 95

MÖNCHEN

IETRlFFT:

SOCXETE D¹ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES

SB L'ILE-DE-FRANCE , bd de Latour-Haubourg Paris 7° / Frankreioh

Substituierte oder unsubstituierte

5-Alooxy-thianaphten-a-oarboxamide

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung,

Di· Brfindungbezieht sloh auf neue substituierte oder unsubstituierte ^-Alooxy-thlanaphten-a-oarboxamide gemäfl der folgenden allgemeinen Formel

- 1 -009808/1829

OB ONH (CH₂)_n A

sowie auf ihre durchZufügung einer anorganischen oder organischen Säure gewonnenen Salze, ihre quaternären Ammoniumsalze und ihre 1,1-Dioxyde. Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser * Verbindungen.

In der oben angegebenen Formel kann A die folgende Bedeutung haben:

Entweder ein Mono- oder Dlalkylaminoradi> ^ von geri -gern Molekulargewicht, dessen Aikylgruppen zu einem Ring mit oder ohne Stickstoff« Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können, wobei bei Anwesenheit eines Stickstoffatome im Ring dieses an einer Alkylgruppe von get_; ringen» Molekulargewicht gebunden sein kann, und derartige Ringe insbesondere PyrrolIdinyl, Piperidinyl, Imidazolidine , Piperazine, Morpholine oder Thazolidinyl sein können? oder ein heterocyclische» Radikal der Formel:

I i

R - 2 -

009808/1829

3 193751A

in der R ein Alkylradikal von niedrigem Molekulargewicht oder ein Allylradikal und M eine ganze Zahl kleiner als 4 ist;

und wobei bedeuten!

B ein Alkylradikal von niedrigem Molekulargewicht oder ein Ällylradikal;

η die Zahl 1, 2 oder 5;

Rl und R₂ entweder Wasserstoff, ein Alcoxyradikal von niedrigem Molekulargewicht, ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Nitro- oder Aminogruppen

Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, fallen selbstverständlich die rechtsdrehenden und linksdrehenden Modifikationen unter die Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante Pharmakologieehe Eigenschaften, Insbesondere als antiemetische Mittel sowie als Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im wesentlichen darin, daß man von einem substituierten oder unsubstituierten Alcoyl-2-carbomethoxymethylthiob'enzoat ausgeht, dieses mit Hilfe

009808/1829

eines Alkalialkoholates, wie z.B. Natriummethylat zu einem Ring schließt (oyollsiert), um ein substituiertes oder uneubstltuiertes Alcoyl-^-hydroxyAanaphten-aoarboxylat zu erhalten, das man mit Hilfe eines alcoylierenden Mittels, wie z.B. Dimethylsulfat oder p-Toluol· äthylsulfonat alooyliert. Die durch Verseifung des Esters erhaltene substituierte oder unsubstituierte O-Methoxytiianaphten-a-oarboxylsHure wird dann mit dem gewUnsohten Amin amidiziert.

Im folgenden sind einige nicht einschränkend zu verstehende Beispiele zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben.

B el s ρ 1 e 1 I N- (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxythianaphten-2-carboxamid

Stufe A .-';'.

2-Carboxy-methylthio-benzoesäure.

In einen Kolben von 1 Liter, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einer Bromampulle versehen 1st, führt man 135 Oranm (1 Mol) Anthranilinsäure, 2oo ml Wasser und Io5 ml konzentrierte Salzsäure ein. Man erhitzt die Mischung bis zur vollständigen Auflösung und fügt dann nochmals Io5 ml konzentrierte Salzsäure hinzu.

009808/1829

Das Chlorhydrat der Anthranilinsäure fällt in Form einer sehr dicken Masse aus. Man kühlt auf O⁰C ab und gibt in die pastige Mischung tropfenweise eine Lösung von 69 Oramra ( 1 Mol) Natriumnitrit in I4o ml Wasser hinzu. Die Temperatur wird zwischen 0 und 5°C gehalten.

Man erhalt eine braune Lösung, die man für eine weitere Stunde unter Umrühren zwischen 0 und 5°C hält. Die Überschüssige Salzsäure wird durch Hinzufügung von 150 Oramm Kallumaoetat neutralisiert, so daß man einen pH-Wert in der Nähe von 4 erhält.

Die so erhaltene Diazolöeung wird tropfenweise in eine Lösung gegeben, die 32o aramm Kaiiuraxanthat (2 Mol) in 44o ml Wasser enthält. Dies wird zwischen 75 und 80⁰C durchgeführt. Der Stickstoff wird rasch freigesetzt und die Lösung trübt sich. Nach erneuter Abkühlung fällt man das Produkt durch Zugab· von 160 ral Salzsäure aus. Das ausgefällte Produkt wird ausgeschleudert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Man suspendiert daa Produkt wieder In 4oo ml Wasser, fügt 2oo ml Natronlauge hlnsu und erwärmt die Mischung 2 Stunden lang In Waceerbaad« Der Feststoff löst sich auf und ergibt eine braunrote Lösung_o Dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 1}2 Orama (0,9 NoI

- 5 -009808/1829

Überschuß) Chloressigsäure in loo ml Wasser hinzugefügt, der man l4o ml jk>£-lge Natronlaufe hinzufügt.

Die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, wobei man den pH-Wert im Bereich von 2 hält. Man kühlt dann ab und fügt 16 ml Soda hinzu, um den pH-Wert auf 7 bis 8 zu bringen. Die Lösung wird filtriert und über Kohle geleitet und die Säure wird mit 15o ml Salzsäure ausgefällt. Man erhält 153 Gramm (Rt : 72$) 2-Carboxy-methylthiobenzoesäure (P : 214 - 215°C.)

Stufe B 2-Carbomethoxymethyl-thio-benzoesäuremevuylester.

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem Rückflußkühler versehen ist, führt man 45o Gramm Methylalkohol und dann in kleinen Portionen unter Abkühlung 2j}2 Gramm loo £-ige Schwefelsäure und anschließend 128 Gramm 2-Carbomethylthlo-Benzoesäure (0,6 Mol) ein. Man erhält eine rote Suspension, die sich in der Wärme auflöst. Man hält die Mischung 9 Stunden lang unter Rückfluß. Danach destilliert man einen Teil AeB Alkohols ab und gibt die verbleibende Lösung in 4 Liter Wasser, die 254 Gramm Natriumcarbonat enthalten. .Der 2-Carbomethoxy-

009808/1829

^ Ί9375Η

raethyl-thio-benzoesäuremethylester fällt aus. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und mit Luft getrocknet. Man erhält 115 g des Produktes (F : k9 - 5o°C) (Rt : 65 %).

Stufe C ^-Hydroxy-thianaphten-^-carboxylsäuremethylester

In einem Kolben von 500 ml, der mit einem RUckflußkUhler ausgerüstet ist, löst man 9 g Natrium in ein 81 ml Methylalkohol auf. Man kühlt die Mischung und fügt in kleinen Portionen 95 g (o,4o Mol) des Methyl 2-Carbomethoxy-methylthlo-benzoesäuremethylesteis hinzu. Man beobachtet keine Auflösung, sondern die sofortige Umwandlung des Esters in ein Natriumsalz des Thlanaphteus, das sich in Form eines dichten gelben Niederschlages bildet. Wenn der Zugabevorgang abgeschlossen 1st, läßt man UiS Mischung weitere 4 Stunden lang beim Raumtemperatur reagieren. Der Niederschlag wird durch Hinzufügung von 1,8 Liter Wasser wieder aufgelöst. Man filtriert die Lösung und läßt sie über Aktivkohle laufen. Der ^-Hydroxy-thianaphten-^-carboxylsäuremethylester wird dann durch HinzufUgung von 5o ml Essigsäure ausgefällt. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7? ß des Produktes (Rt:89 Jt) (F: Io5 - lo6°C).

009808/1829

Stufe D
3-Methoxy~thianaphten-2-oarboxylsäuremethyle8ter.

In einem Kolben, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem RüokflußkÜhler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 5o g (o,24 Mol) des 3-Hydroxythianaphten-2-carboxylsäuremethylesters in 25o ml Aceton bei etwa 4o°C auf. Man fügt dann 33 g Methylsulfat und anschließend 33 S Kaliumcarbonat hinzu. Man erhält eine Suspension, die man 3 Stunden lang unter Rückfluß hält. Man destilliert dann einen Teil des Acetone ab und nimmt den Rückstand durch Zugabe von 500 ml Waser auf. Das 3-Methoxy-thianaphten-2-carboxylsäuremethylester fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 25o g des Produktes (Rt : 99Ji) (P ί 66 - 67⁰C).

Stufe E
3-Methoxy-thianaphten-2-oarboxylsäure. *

In einem Kolben von 250 ml, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, löst man 52 g (o*23 Mol) des 3-M%ioxy-thianaphten-2-carboxylsäuremethylesters in 75 ml 95£-igem Alkohol auf. Man fügt 24 ml Natronlauge hinzu und hält das ganze im Wasserbad unter Rückfluß,

0 0 9808/ 1 8 29 ORIGINAL INSPEGTED

■....■-■.„■...■. :i»,- r.smux

Das gebildete Natrlumsfiz der Thianaphtenoarboxylsäure fällt aus und wird schon bei Beginn, der Erwärmung in Mengen erhalten· Man hält den RUckflud 2 Stunden lang aufreoht und nimmt dann den Niederschlag mit 75© ml Wasser auf.

Die erhaltene Lösung wird filtriert und über Aktivkohle geleitet. Sodann wird die 3-Methoxy-thianaphten-2-oarboxylaäure mit 25 ml Salzsäure ausgefällt. Man schleudert das Produkt aus, wäscht es mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen und trocknet bei So⁹C. Man erhält 46 g des Produktes (Rt ι 96%) (F : 182 - 183⁰C).

Stufe F
^-MethQXj-thianaphten-a-oarbonsrichlorid.

In einen Kolben von 35o ml, der mit einem RüokfluS-ktlhler ausgerüstet ist, führt man 5o g Thionylchlorid · und 44 g (Q₉Zl Mol) ^-Mefehxy-trnianaphten-a-atrboxyleäure @ix%e im erwäiiiit die ^l^@himg im Wasserbad auf 5®^&Q bis zur vollständigen Auflegung. Bar Überschuß des Thionylchloride wird dann m&m? ¥al»oäiisa aM@@tllllert. Der feste wird mit 5o ml P@tr@Iäth@r aufgenommen. - Das thi®nßpfet©ia»S<»Qarb@i3^lQhlorid wird ausgsecfeleufiQ2»t, mit PetiPaläth©^ J3£^?a@©li©a bissS unter Vakuum getrocknet.

■'ÖföW08/1829

Man erhält 47 g des Produktes (Rt t 99J<) (F s 93 - 94°C).

Stufe Q

N-(DdLa thylaminoäthyl) -3-me thoxy- thianaphten2-carboxamid.

In einen Kolben von 5oo mi, der mit einem Rührwerk» einem Thermometer und einer Bromampulle ausgerüstet 1st, führt man 24 g (0,2o5 Mol) Diäthylaminoäthylarain und 15o ml Methyläthyloeton ein. Man kühlt auf 5°C und fügt P dann in kleinen Portionen das ^-Methoxy-thlanaphten-2-oarbor^Xchiorid hin?u* Nach 2 Stunden erhält man eine teilweise Kristallisation :^i -^"Slcleten Chlorhydrates des Thianaphtenaarboxamldes. Man nimmt das ganze mit 5oo ml Wasser auf.

Die erhaltene IJSsung wird filtriert und die Baeeduroh Zugabe von 3b ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird dekantiert und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert.' Me erhaltene organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Xther wird dann im V&kuun vollständig abdestilliert. Man erhält 46 g N- (DiäthylaiainoätSiyl)-'3<'methoz3r-thianaphten-2-carboxamid (Rt £ 64$) in Form einer orangeroten Flüssigkeit.

- Io -

009808/1829

Stufe H

Die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Base wird in 4o ml absolutem Alkohol aufgelöst. Man fügt dann 16 g 85#-ige Phosphorsäure, die ebenfalls in 4o ral absolutem Alkohol aufgelöst sind, hinzu. Das Phosphat des N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit 5o ml absolutem Alkohol gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Es handelt sich um einen weißen festen Stoff« (D s 17> - 174⁰C).

Beispiel II

N-(I-Äthyl-2-pyrrolidylmethy1)-^-methoxy-thianaphten-2-carboK^mid

Die Stufen A bis P ©atspraehun denen "des Beispiels

Stufe G

In einen Ballon von 500 ml, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 26 g (o,2o5 Mol) l-Sthyl-2-aminomethylpyrrolidinuid 15o ml Methyläthylceton ein. Ferner fügt man in kleinen Portionen unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 5 und lo°C 47 g (0,2o7 Mol) 3-Methoxy-thianaphten-2-carbonylchlorid hinzu.

- 11 -

009808/1829

Nach Beendigung der Einführung rührt man welter um und läßt die Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird dann mit 5oo ml Wasser aufgenommen. Man treibt das gesamte Lösungsmittel aus und fällt die Base durch Zugabe von y> ml Ammoniak aus. Man extrahiert diese Base mit Äther, und nach dem Waschen mit Wasser trocknet man den Äther Über Kaliumcarbonat.

Das Lösungsmittel wird dann vollständig unter Vakuum destilliert. Man erhält 58 g N-(l-Äthyl-2-pyrrolldylmethyl)->-methoxy-thianaphten-2-carboxamid in Fora einer violetten Flüssigkeit (Rt : 89^).

Stufe H

N-(1-Äthyl-2-pyrrolldylmethyl)-3-raethoxy-thianaphten-2-carboxamidphosphat.

55 g (0,17 Mol) l-Äthyl-2~pyrrolidylinethyl->methoxythianaphten-2-carboxamid werden in loo ml 95#-igem Alkohol aufgelöst. Dieser Lösung fügt man 2o g 85 ^-ige Phosphorsäure, die ihrerseits in loo ml 95 #-igem Alkohol aufgelöst sind, hinzu. Das gebildete N-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-thlanaphten-2-carboxamidphosphat kristallisiert. Es wird ausgeschleudert und mit 5o ml 95^-igem Alkohol gewaschen sowie bei Raumtemperatur

- 12 -

00 98 08/1829

19375U

getrocknet. Es handelt sich um einen weisen festen Stoff (F : 177 -

Beispiel III

N-(DlH thylaminoXthyl )-l 3 l-dloxyd-3-me thoxy-thianapht en-2-oarboxamid

Stufe A

Xn einen Kolben von 3 Litern, der mit einem Rüokfluärührwerk versehen ist, führt man 178 g (0,84 Hol) 2-Carboxymethyl-thiobenzoesäure und 5o ml Essigsäure ein. Man erhält eine Suspension, der man in kleinen Portionen 55o ml Wasserstoffsuperoxyd mit Io2 Volumeneinheiten hinzu. Man erwärmt die Mischung auf ?0°0 während 6 Stunden. Öle erhaltene Lösung wird gelb und dann grünlloh. Man enrärmt weitere 4 Stunden lang unter Rückfluß, bis die Entwicklung des Sauerstoffes aufhört. Naohdem man die Essigsäure und das Wasser wa%Q& Vakuum ausgetrieben hat« kristallisiert die gebildete 2-(Carboxyraathyl-sulfonyl^benaoesiure. Biese wird ausgeschleudert, In 15o ml Benzol suspandlertj, @meut filtriert und auf Filter wLt Bensol gwasehen«, Bten erhält 191 g 1 93#) ^ s 161 - l6a°G)»

00 9808/1829

Stufe B

2-(Garbomethoxymethylsulfonyl)-benzoe8äuremethylester.

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem Rückflußrührwerk ausgerüstet ist, gibt man 585 g Methylalkohol und fügt dann in Ideinen Portionen 3I0 g loo£-ige Schwefelsäure hinzu. Man fügt ferner 19I g (0,78 Mol) 2-Carboxyniethylsulfonyl-benzoesäure hinzu. Man hält die Mischung 9 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Austreiben eines Teils des Alkohols unter Vakuum gibt man den Rückstand in 5 Liter Wasser, dta 335 g Natriumcarbonat enthalten. Der gebildete Es,.>■*? rillt aus. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfat-Ionen gewaschen und bei 4o°C getrocknet« Nan erhäl 169 g (Rt j 8o#) a-(CarbomefchoJtiraethyl-0uifonyl)-benzoesKuremethylestei? (P : Io2 - lo3^öC).

Stufe C

1, l-Dioxyd-5-hydroxythianaphten-a-earboxylsäuremethyles ter.

In einen Kolben von 1 Liter, der mit einem Rührwerk und einem Rüokflußkühler ausgerüstet 1st, löst man 14 g Natrium (0,72 Mol) in 500 ml Methylalkohol auf. Der erhaltenen Natrlummethylatlösung fügt man I69 g (0,62 Mol) 2-öarbomethoxymethylsulfonyl)-benzoesäuremethylester hinzu. Das Produkt löst sich fortschreitend auf. Man setzt je-

- 14 -009808/1829

doch das Umrühren 4 i/2 Stunden lang beim Raumtemperatur fort. Man fügt dann 5 Liter Wasser hinzu. Der 1,1-Dioxyd-^-hydroxy-thianaphten^-carboxylsäureraethylester wird dann durch Hinzufügen von Salzsäure ausgefällt. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung aller Chlorionen gewaschen und bei normaler Temperatur getrocknet. Man erhält 126 g (Rt ι 84,5 #) des Produktes, das bei I89 - 190⁰C schmilzt.

Stufe D .

1,1- Dioxyd-J5- chlor- thianaphten-2-oarboxylsäur emethyles ter.

In einen Kolben von 5oo ml, der mit einem Rückflußkühler versehen ist, führt man I52 g (0,55 Mol) 1/1-Dioxyd-3-hydroxy-thianaphten-2-carbox* säuremethylester und anschließend 264 g Thionylchlorid und 5,5 ml Pyridin ein. Man erhält einen Brei, den man unter nucHiriuS im Wasserbad erwärmt. Man setzt die Erwärmung 4 Stunden lang fort. Anschließend treibt man das überschüssige Thionylchlorid aus. Es verbleiben 216 g eines gelben kristallisierten Produktes, das mit 4oo ml Petroläther aufgenommen, geschleudert, mit 35o ml Petroläther gewaschen und dann rasch getrocknet wird. Dieses Produkt, nämlich das 1,1-Dioxyd-J-chlor-thianaphten-2-carboxylsäuremethylester wird sofort entsprechend der folgenden Verfahrensstufe zur Reaktion gebracht.

- 15 009808/ 1829

j_b 1.9375U

Stufe E
!,l-Dioxyd^-methoxy-thianaphten^-carboxylsäuremethylester«

In einem Kolben von 1 Liter, der mit einem abgedichteten RUhrvrerk, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 32 g (2,5 x 0,35 Mol) Natrium in 4oo ml Methylalkohol auf. Man fügt dann das Produkt der Stufe D hinzu, wobei man vermeidet, da/3 die Temperatur über 20⁰C ansteigt. Man erhält einen orangefarbenen festen Stoff. Man fügt dann nach 4 Stunden Ruhe k Liter Wasser hinzu. Das ausgefällte Produkt wird geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3o g (Rt : 21 $) 1, l-Dioxyd-^-methoxy-thianaphten^-carboxylsäuremethylester (F : 162 - 163°C).

Stufe P

N-(t)iäthylaminoäthyl)-l,l-dioxyd-3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid.

In einen Kolben von 5oo ml, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einer Bromampulle, versehen 1st» führt man 33 S (0,13 Mol) l,l-JÄoxyd-3-methoxy-thianaphten-2-oarboxylsäuremethylester und 165 ml Äthylenglyeol ein.

Man erhitzt auf 110°C, um eine Auflösung des Produktes zu erhalten, und läßt die Temperatur wieder auf 30⁰C ab-

- 16 -

^l·' ^r"Ö09808/1829

sinken« In diesem Augenblick fügt man durch die Bromampulle tropfenweise f8 g (o,15 Mol) Diäthylaminoäthylamin hinzu. Me Reaktion ist heftig. Die Temperatur steigt raeoh auf 45 - 5o°C. Naoh beendeter Zugabe setzt man das Umrühren eine Stunde lang bei 25⁰C fort« fügt dann 600 ml Wasser hinzu und sohleudert das erhaltene Produkt aus. Dieses Produkt wird in loo ml absolutem Alkohol rekristallisiert. Man erhält 39 g (Rt : 8l#) N-(DIa thyl arainoäthyl) -1, l-dioxyd-5-methoxy-thianaphten-2-oarboxamid (F s 135 - 136°C).

Stufe Q

N-(Dläthylaminoäthyl) -1,1 -dioxyd-3-me thoxy- thlanaphten-2-oarboxaraid-ohlorhydrat.

Das in der vorhergehenden Stufe F erhaltene Produkt wird in 150 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Man fügt eine alkoholische Lösung von 3,4 g gasförmiger Salzsäure in Io Liter Alkohol hinzu. Das gebildete Chlorhydrat des N- (DiAthylaminoäthyi)-l, l~dioxy-3-methoxy-thianaphten-2-oarboxanld$fällt aus. Es wird geschleudert, mit Alkohol gewaschen und alt Luft getrocknet. Es ist ein weißer fester Körper (9 j So3°C) (Rt s 94 Jl).

009808/ 1828

Jg 193751V

Beispiel IV

N- (1-Xthyl-2-pyrrolldylmethyl) -3-aethoxy- thianaph te n-1,1-dioxyd-2-carboxanid.

Die Stufen A bis E sind dieselben wie die bei Beispiel III beschriebenen.

Stufe P

In einen Kolben von 1 Liter» der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einer Bromampulle versehen ist, führt man 57 g (0,224 Mol) ^-Methoxy-thianaphten-l,!- dlQXyd-2-earboxylsSuremethylester und 285 ml Äthylenglyool ein. Man erwärmt das ganze auf W³C und fügt bei dieser Temperatur tropfenweise 29 g (o,225 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethy1-pyrrolidin^ hinzu. Nach beendeter Zugabe setzt man das Rühren 3 Stunden lang fort. Man kühlt ab und fügt 1 Liter Wasser hinzu. Das erhaltene feste Produkt wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Nach Rekrlstallisierung des Produktes in Alkohol erhält man 61 g (Rt : 78 %) M-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-iaethoxy-thianaphten-l, l-dioxyd-2-carboxamid. (F ϊ 112 - 113°G).

Stufe Q

M-(l-Xtäiyl««2-p3rrrolidylmethyl)->iaethoxy-tiiianapl?ten--l,l dioxyd^-carboxaiAclchlorhydrat.

- 18 009808/182S original inspected

44 g N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylfflethyi)-3-rnethoxy-thianaphten-l,l-dioxyd-2-carboxamid werden in loo ml absolutem Alkohol gelöst. Man fügt dieser Lösung 4,6 g gasförmige Salzsäure, die in 3o ml Alkohol gelöst sind, hinzu. Das sich bildende Chlorhydrat des N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-thianaphten-1,1-dioxyd-2-carboxamids wird ausgeschleudert, auf dem Filter mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 47 g eines weißen festen Körpers. Rt : 96,5 Ji) (F : 2X2 - 213°C).

Beispiel Y

N-(Dläthylaminoäthyl)-3,5,6-trimethoxy-thianaphten-2-carboxamld.

Stufe A

3,4~Dimethoxy-6-nitro-benzoesäuremethylester.

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem Rührwerk versehen ist, führt man 560 ml 4o#4ge Salpetersäure und anschließend 144 g (0,74 Mol) 3,4-Dlraethoxy-benzoesäuremethylester ein. Das Umrühren wird bei Raumtemperatur fortgesetzt. Ganz allmählich wird die Flüssigkeit dicker, und nach 4 Stunden erhält man einen dicken Brei. Man läßt die Nacht über ruhen. Danach wird mit ein wenig Wasser verdünnt, ausgeschleudert und das nitrierte Derivat

- 19 .",,. . .. . . 009808/1829

bis zur Neutralisierung gewaschen. Man erhält 144 g (Rt : 8l Ji) ^^-Dimethoxy-o-nitro-benzoesäureraethylester. (F : 143 - 144⁰C).

Stufe B

3,4-Dimethoxy-6-aminobenzoesäuremethylester.

In ein Hydrierautoclav« gibt man 144 g 3,4-Dimethoxy-6-nitro-benzoesäuremethylester, 3oo ml Tetrahydrofuran und 3 Kaffeelöffel Raney-Nickel. Die Hydrierung geschieht bei etwa 35⁰C. In 2o Minuten *erhält^nan einen Druckabfall von 8o kg. Man kühlt ab, filtriert das Nickel und treibt das Tetrahydrofuran unter Vakuum aus. Man erhält 123 g (97 £) 3,4-Dimethoxy~6-amino-benzoesäuremethylester. (P : 13o°C).

Stufe C 2-Garlx>xymethyl-thio-4,5-dimethoxy-benzoeeäure.

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einer Bromampulle versehen ist, führt man II3 g (0,54 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-araino-benzoesäuremethylester, 215 ml Wasser und Io7 ml konzentrierte Salzsäure ein. Man erhält eine dichte Suspension, die man bis zur vollkommenen Auflösung erwärmt und dann bis 0°C abkühlt, so daß das gebildete Chlorhydrat kristalli-

- 2o -

009808/1829

eiert. Man führt dann tropfenweise eine Lösung von JJ g

Natriumnitrit In 275 ml Wasser ein, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Der Niederschlag löst sich fortschreitend auf. Man erhält eine klare Lösung» die man durch Hinzufügung von 18 g Kaliumcarbonat neutralisiert» so daß der pH-Wert auf 4 eingestellt wird.

In einem Kolben von 2 Litern, der mit einem Rührwerk» einem Thermometer und einer Bromampulle versehen ist» löst man 128 g Kaliumxanthat in 22o ml Wasser auf. Man erwärmt die Lösung auf 75⁹C und gießt dann tropfenweise die vorher erhaltene Diazolösung ein. Der gebildete Xanthogenester sondert sich in Form einer ölartigen Schicht ab. Man läßt abkühlen und extrahiert das organische Produkt mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Soda und dann mit Waaeeygewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält I6o g des Xanthogenderivates. (Rt t 9**).

Man fügt dann den Xanthogenderlvat eine hydroalkoho« lieehe Kaliumlösung hinzu, die man durch Auflösung von IJo g Kalium in einer Mischung von 415 ml Alkohol und 7ο ml Wasser erhält. Man erwärmt unter Rückfluß und kühlt dann ab. Man verdünnt die Lösung mit 3 Liter Wasser und füllt dl« Säure alt l8o ml konzentrierter Salzsäure aus« .

^; - 21 - ■ ■

ORIGINAL

009808/1121

Nach Abkühlung wird diese auegeschleudert und mit Wasser gewaschen, bis die Chlorionen verschwinden. Das so erhaltene rohe und feuchte Produkt wird sogleich zur Reaktion mit Natriumchloracetat gebracht. Durch Hinzufügung des Produktes zu 48 g Chloresslgsäure, die in 36 ml Wasser und 5o ml Natronlauge gelöst sind, und lrwärmen der erhaltenen Mischung unter Rückfluß während 3 Stunden erhält man eine trübe Lösung, die man mit 2 Bfcer Wasser verdünnt, über Aktivkohle leitet und filtriert. Die gebildete 2-Carboxyraethylthio-4,5-dimethoxy-benzoesäure wird dann durch Zugabe von 7ο ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Sie wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen gewaschen und bei Normaltemperatur getrocknet. Man erhält 111 g des Produktes (Rt s 77 £) (F ί 227 -228⁰C).

Stufe D

2-{2arbome thoxymethyl thio ) -4>5-dime thoxy-benzoesäuremethylester.

In einen Kolben von 1 Liter,-der mit einem Rückflußkühler versehen ist, gibt man 3oo g Methylalkohol ynd fügt in kleinen Portionen 164 g loo$-ige Schwefelsäure hinzu. Man fügt dann 11a. g 2-Carbo3£ymethyl*;hio~4,5- -dimethoxy-bem.assSure hinzu. Die organische i31m*e löst

> 00 98 00/1828 ob?ginal inspected

sich allmählich auf, und nach einer anschließenden» 3-stündigen Erwärmung beginnt der Ester zu kristallisieren. Man hält den Rückfluß 9 Stunden lang aufrecht. Die Reaktionsmischung wird dann in 3 "Liter Wasser, die 195 g Natriumcarbonat enthalten, gegeben. Der gebildete 2-Carbomethoxymethylthio-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und mit Luft getrocknet. Man erhält Io5 g des Produktes (Rt : 86 %) (F ; 12o - 121°C).

Stufe E

3-Hydroxy-5,6-diraethoxy-thianaphten-2-carboxylsäure» methylester.

In einem Kolben von 1 Liter, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 8 g Natrium in-315 ml Alkohol auf und fügt dann in kleinen Portionen Io5 g (0,35 Mol) 2-Carbomethoxymethylthio-^,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester hinzu. Der Ester beginnt sich aufzulösen, anschließend fällt das Natriumsalz ziemlich schnell aus.

Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rückfluß 3 Stunden lang. Der Niederschlag wird dann in 3 Liter Wasser wieder aufgelöst. Es verbleibt ein gelantineartiger unlöslicher Rückstand, der filtriert wird, Der ,gebildete

- 23 -

*■-■■>· ^= - . 00 9808/1829

193751V

3-HydΓoxy-5,6-dimethoxy-thlanaphten-2-oaΓboxylsäuremettιylester wird duroh Zugabe von 7ο ml Essigsäure ausgefällt* Der Niederschlag wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 82 g des Produktes. (Rt : 88-Ji) (P : 184 - 185⁰C).

Stufe P .
^Sfö-Trimethoxy-thianaphten^-earboxylsäuremethylester.

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 82 g (O,3o5 Mol) Methyl-3-hydroxy-5,6-dimethoxy-thianaphten-2-carboxylat, 575 ml Aceton und 42 g Kaliumcarbonat ein. Man fügt dann in kleinen Portionen 42 g Methylsulfat hinzu. Man erhitzt das ganze unter Rückfluß 5 Stundenlang. Man destilliert dann das Aceton ab und nimmt den Rückstand mit 2 Litern Wasser auf. Der gebildete Meth ^^,e-Trimethoxy-thianaphten^-carboxyl-" säuremethylester fällt aus. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet· Man erhält 83 g des Produktes, das bei 1}2 - I23°e schmilzt. (Rt 1 95#).

Stufe 0

N- (Diäthylaminoäthyl )-3,5,6-trimethoxy-thianaphten-

2-carboxamid. .

In einen Kolben von 250 ml, über dem eine Vigreux-Kolonne von 4o cm angeordnet ist, führt man 52 g (0,113 Mol)

!^,ö-Trimethoxy-thiaJiaphten^-carboxyleKureniethylester, 9o ml Xylol, 2o g Mäthylamlnoäthylamin und 5,7 g AIuminiumisopropylat ein. Man erhält eine Suspension, die man sanft erwärmt, so dafl der Alkohol in Form dee azeotropen Gemisches mit Xylol abdestilliert. Die Oesamtdauer der Reaktion ist 1 1/2 Stunden. Nach AblcUhlung nimmt man die Lösung mit 4oo ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure auf.

Das gebildete N-(Diäthylarainoäthyl)-3,5,6-trimethoxythlanaphten-2-oarboxamid geht durch die wässrige Lösung in Form des Chlorhydrates. Die wässrige Lösung wird filtriert und das Amin mit 35 ml Soda ausgefällt bis zum Phenolphtalein-Umsohlag.

Naoh AblcUhlung wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Bliminierung der Chlorionen gewaschen und bei 4o°C getrocknet. Man erhält 23 g (Ht : 56 %) N-(Diäthylamino-Äthyl)-3,5,6,-trimethoxy-thlanaphten-2-oarboxamld (F t 128 - 129°C).

Beispiel VI

thianaphten-2-»oarbo3cajaid.

Die Stufen A bis F sind identisch mit den im Beispiel Y

- 25 -

009808/1821 original

Stufe 0

M- (1-Äthyl-2-pyrrolidylraethyl)-},5 * 6-triraethoxythianaphten-2-carboxamid.

In einen Kolben von 1 Liter, Über dem eine Vigreux-Koionne von 4o cm angeordnet ist« führt man 85 g (0,3 Mol) J5» 5«6~Zriaethoxy-thianaphten-2-carboxyl8äuremethyle8ter, 25o ml Xylol, 46 g l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und ^ 15,5 g Aluminiumisopropylat ein. Man erhitzt den Kolben sanft derart, daö der Alkohol in Form seines azeotropen Gemisches mit dem Xylol abdestilliert. Die Reaktion dauert etwa etwa 1 Stunde. Sie erhaltene Lösung wird nach Abkühlung mit 60 ml Wasser und 85 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Die wässrige Lösung wird dekantiert und die Xyloischicht zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen.

Nach Filtrierung über Aktivkohle vereinigt man die * wäscftgen Lösungen, und die Base wird mit 12o ml Natronlauge ausgefällt. Es handelt sich um eine Flüssigkeit, die dekantiert wird. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, zum Schluß im Vakuum, bis ein konstantes Gewicht erreicht ist. Der

-26-

009808/1829

Rückstand wird in 60 ml Isopropylalkohol rekristallisiert. Man erhält 29 g (Rt : Jo %) N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3,5>6-trimethoxy-thianaphten-2-carboxamid (F i 113"- 114°C).

Beispiel VII

N- (Diäthylaminoäthyl) -j-methoxy-S-amino-thianaphten-2-carboxamid.

Stufe A
2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure.

In einen Kolben von 5 Liter, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 146 g(0,T2 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure und 22oo ml Cellosolv ein. Man erhält eine Lösung, der man 181 g Natriumbicarbonat und 66 g Thio-glycolsäure hinzufügt« Man hält die Mischung unter Rückfluß. Es stellt sich sehr schnell eine Ausfällung des gebildeten Natriumsalzes der Carboxymethylthiosäure ein. Nach 3 1/2 Stunden Rückfluß beendet man die Erwärmung, kühlt ab und schleudert Natriumsalz aus, das auf dem Filter mit 2oo ml Cellosoirgewaschen wird. Das Salz wird anschließend in Wasser wieder aufgelöst, und die Säure wird mit 145 ml konzentrierter Salzsäure ausge-

- 27 009808/1829

fällt. Man schleudert aus» wäscht mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen und trocknet bei 5o°C. Man erhält 159 g (Rt : 86 $) 2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure (P : 216 - 217⁰C).

Stufe B

2- (Carboraethoxymethylthio)-5-nitro-benzoesäuremethylester

In einen Kolben von 2 Liter, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, führt man 465 g Methylalkohol und 25o g Schwefelsäure, und zwar in kleinen Portionen« ein. Man fügt dann I59 g (0,62 Mol) 2-Carbomethoxyraethylthio-5-nitro-benzoeeäure hinzu. Man hält das ganze 9 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt ab und gibt die Reaktionsmischung in 6 Liter Wasser, die 27ο g Natriumcarbonat enthalten.

Der gebildete 2-(€arbomethoxymethylthio)-5-nitro-

W benzoesäuremethylester wird geschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und bei 4o°C getrocknet. Man erhält 170 g des Produktes (Rt : 96) (P : 116 - 12o°C).

Stufe C
^-Hydroxy-S-nitro-thianaphten^-carboxylsäuremethylester.

In einem Kolben von 3 Litern mit zwei Ansohlußstutzen

- 28 -

009808/1829

lust man 13,7 g Natrium in 5I0 ml Methylalkohol auf. Danaoh setzt man auf diesen Kolben ein abgedichtetes Rührwerk, einen RUckfluflkUhler und ein Thermometer auf. Man führt dann in kleinen Portionen 170 g (0,6 Mol) 2-CarbomethoxyiMthylthio-5-nitro-benzoe8äureiDethylester ein.

Man rührt 5 Stunden lang. Man fallt dann das gebildete Thianaphten durch Zugabe von 5 Litern Wasser und 3oo ml Essigsäure aus. Das gebildete Produkt wird geschleudert» mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 50⁰C getrocknet* Man erhalt 58 g (Rt 1 98 %) 3-Hydroxy-5-nitro-thianaphten-2-carDoxyleMuremethylester ( s 215°C).

Stufe D 3~Nethoxy-5-nitro-thianaphten-2-oarboxyl8&ureaethylester.

In einen Kolben von > Litern, der mit einen abgedichteten Rührwerk, einem Rüokf luflkUhler und einem Thermometer ausgerüstet 1st, fUbrt man 128 g (0,5o Mol) ^-Hydroxy-5-nitro-thianaphten-a-oarboxylsäurenwithyleater, 900 al Aceton, 70 g Methylsulfat und 70 g Kaliumcarbonat ein. Man erhält eine Suspension, die man auf 4o° erwärmt. Bs bildet sich eine gelbe Masse, die fortschreitend dichter wird. Man fUgt dann nach 12-atündiger Brwärmung 9 Liter

~ 29 -

0008087 182S

ORIGINAL M4SPSCTED

Wasser hinzu· die die Mineralsalze auflösen. Der so gebildete 3-Methoxy~5-nitro-thlanaphten-2-oarboxylsäuremethylester wird au· ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält XJo g (Rt : 96 %) des Produktes, das bei 163°C schmilzt.

Stufe E

N- (Diäthylaminoäthyl )-3-methoxy-5-nl tro-thianaphten-W 2-oarboxamid.

In einen Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man I06 g (0,4 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxylsäureniethylester, 6j5o ml Xthylenglycol und jjo g Diäthylaminoäthylendlamin ein. Man erhält eine dichte» schwer zu rührende Masse. Man hält die Reaktionsmischung 24 Stunden lang auf 6O⁰C. Der Niederschlag wird dann mit 3 Liter Wasser aufgenommen und _ durch Zugabe von Essigsäure gelöst. Ss verbleibt ein geringfügiger unlöslicher Rückstand, der filtriert wird. Die Lösung wird dann mit 2oo al 24£-igem Ammoniak behandelt. Das K- (Dläthylanlnoäthyl )-3-methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxamld wird filtriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ss ist ein weifler fester Stoff (» i 175⁰C).

- 30 -

009808/1829 original insfegted

Stufe F , ...

N-(Diäthylamlnoäthyl)-5-amino-3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid. »

Das in Stufe E gewonnene nitrierte Produkt wird in einem Autoclav zusammen mit 3oo ml Tetrahydrofuran und 2 Kaffeelöffel Raney-Nickel unter Druck gesetzt. Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur von 4o°C und ist nach etwa 1 Stunde beendet. ■

Nach Abkühlung wird die Tetrahydrofuranlösung filtriert , um sie vom Raney-Nickel zu trennen, und im Wasserbad konzentriert. Das erhaltene Produkt wird, durch Zugabe von 350 ml Wasser ausgefällt. Es präsentiert sich in Form von blasgelben Kristallen (F : lo4°C). Das entsprechende Chlorhadrat dieser Base ist ein weißer fester Stoff, der bei 1&5°C schmilzt;

Beispiel VIII

N-(Dirnethylaminoäthyl)-^-methoxy-S-araino-thianaphten-2-carboxamid.

Die Stufen A bis D entsprechen denen des Beispiels VII.

Stufe E
^-Methoxy-S-nitro-thianaphten^-carboxylsäure.

- 31 ^ - 0 0 9608/ 1829

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem fiückfluflkühler versehen ist, führt man I4o g (0,545 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxylsäureraethörlester, 425 ml Alkohol, 425 ml Wasser und 6o ml Natronlauge (0,545 Mol) + Io $ Überschuß) ein. Man erwärmt die Mischung im Wasserbad 4 Stunden lang. Das Natriumsalz fällt aus. Man fällt die Säure aus, indem man langsam 6o ml konzentrierte Salzsäure hinzugibt. Öle erhaltene gelatineartige Masse wird mehrere Stunden lang umgerührt, bis man ein gut kristallisiertes Produkt erhält. Die 3-Methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxy!säure wird geschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. (Rt : 98 %) (Pi 262 - 265°C).

Stufe F J-Methoxy-S-nitro-thianapten^-carbonylehlorid.

In einen Kolben von 5oo ml, der mit einem RüokfluflkUhler versehen 1st, führt man 174 g Thionylchlorid (4 χ 0,366 ™ Mol) und sodann die Hälfte der zur Reaktion zu bringenden organischen Säure, d.h. 93 g (0,366 Mol) ein. Man beobachtet eine teilweise Auflösung der Säure nach 1 1/2 Stunden. Nach Abkühlung fügt man die zweite Half te hinzu. Man erwärmt bis auf 80⁰C. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abdeetilliert. Man erhält 98 g (99#) ^-Methoxy-S-nitro-thianaphten^-carbonylchlorid (F ί 167 - 17o°0)«

ORiGlNAUiNSPECTED

Stufe Q

N-(Dln«thylarainoithyl)-3-aethoxy-5-nitro-thian*phten-2-oarboxauidchlorhydrat.

In «1η·η Kolben von 1 Liter, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 47ο ml Chloroform und 5o g Dimethylformamid ein. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen 5 und lo°C und führt in kleinen Bruchteilen, um die Temperatur aufrecht zu erhalten, Ho g ^-Methoxy-5-nitro- thianaphten-2-carbonyl hinzu. Diese Zugabe dauert etwa 2 Stunden. Man laut eine Nacht lang bei Raumtemperatur umrühren· Am folgenden Morgen filtriert man einen geringfügigen unlöslichen Rückstand ab und fügt der Chloroformlösung 3o ml konzentrierte Salzsäure zu. Das M-(Dlmethylaminoäthyl)-3-methoxy-§- nitro-thianaphten-a-carboxaaid-ohlorhydrat fällt in form eines gelben Produktes aus, das man ausschleudert und bei 5O⁰O trocknet. (Rt t 66%) (F t 186°C).

Stufe H

N-(ämethylaminoKthyl) -^-eethoxy-S-amino- thianaphten-2-carboxamid-diohlorhydrat.

Man hydriert unter Druok 96 g M- (mmethylaminoäthyl)-J-aet^oxy-S-riitro-thifcn&phten-S-carboxamid-ohlorhyclrat in 4lo ml Wasser in Gegenwart von 2 Kaffeelöffeln

- 33 » / 009808/1829

Raney-Nlokel bei einer Temperatur von 6o°C. Naoh Filtrierung des Nickels wird die Lösung mit 5o ml 3o£-igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base fällt aus. Sie wird geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7o g des Produktes.

Man löst das Produkt in 375 ml absolutem Alkohol wieder auf, filtert über Pflanzenkohle und sKusrt die Lösung mit einer alkoholischen SalzsXurelösung an. Das so gebildete N-(Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-amlno-thianaphten-2-oarboxamid-dlohlorhydrat wird geschleudert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet· Man erhält 60 g (Rt s 61 %) von weißen Kristallen. (F : 210⁰C).

Beispiel IX

Raoes&sohes M- (2-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)->nethoxy-5-agino-thianaphten-2-carboxamid.

Die Stufen A und D entsprechen denen des Beispieles VZI. Stufe E

lf-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)->'methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxarald♦

In einen Kolben von 2 Litern, der mit einem Rührwerk, und einem Thermometer versehen ist, führt man Io6 g (QA Mol)

■ ■ - 3*--

009808/1829

^-Methoxy-S-nitro-thianaphtien-S-carboxyljBäuremethylester, 64ο ml Äthylenglycol und 64 g l-Äthyl-2-aminamethylpyrrolidin ein. Man läßt die Mischung Io Tage lang bei 6o°C ruhen. Danach wird der Niederschlag mit 2,5 bis 3 Liter Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure aufgelöst. Die Base wird dann durch Zugabe von 2oo ml Ammoniak ausgefällt. Man erhält 4? g N-(2-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-j5-me.thoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxaraid (Rt t 45,550 (F : 96°C).

Stufe F

N- (1 -Xthyl-2-.pyrroiidylmethyl )-3-methöxy-5-iuBino-thianaphten-2-carboxamid.

Man hydriert unter Druck 4? g l-Kthyl-2-pyrrolidylmethyl~3-methoxy-5-nitro-thiarmphten-2-oarboxainid, die in I4o ml Tetrahydrofuran gelöst sind, in Gegenwart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel bei einer Temperatur von 6O⁰C. Naoh Filtrierung des Nickels wird das Tetrafuran abdestilliert und es verbleiben 68 g N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyi)-J-methoxy-S-amino-thianaphten-2-carboxaraid, die mit loo ml Methylenchlorid aufgenommen werden.

Das Methylenchlorid wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Valcuum bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes destilliert. Die erhaltene Base wird dann in

heißem Alkohol gelöst, und man fügt eine Lösung von 14 ml wasserfreie Salzsäure in loonfi. absolutem Alkohol hinzu. Das gebildete Dichlorhydrat des N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thianaphten-2-oarboxamlde fällt aus. Es wird bei niedriger Temperatur geschleudert, gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält weiße Kristalle (P ί 195°C).

Beispiel X

Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3- methoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamtd.

Die Stufen A bis P entsprechen denen des Beispiele VZIZ.

Stufe Q

Linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-J-methoxy-5-nitro-thlanaphten-2-carboxamid.

In einen Kolben von 1 Liter, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 55 g (0,427 Hol) linksdrehendes l-Äthyl-2-amino-methyl-pyrrolidin und 47o ml Chloroform ein. Man erhält eine Lösung, der man 116 g (0,427 Mol) ^-Methoxy-S-nltro-thianaphten-2-carbonylchlorid in Pulverform in einzelnen Bruchteilen bei Io - 12⁰G hinzufügt. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur wieder ansteigen und rührt noch einige

- 56 -

INSPECTED

19375 TA

Stunden lang um. Nach Zugabe von 2oo ml Wasser destilliert man die gesamte Menge des Chloroforms ab. Das Chlorhydrat kristallisiert. Man fügt noch 250 ml Wasser hinzu und erwärmt bis zur vollständigen Auflösung* Es verbleibt ein unlöslicher Rückstand, der in der Wärme filtriert wird (9 g)· Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat. Man löst es in der Wärme wieder auf und fügt 43 ml Natronlauge hinzu. Die Base fällt aus. Nach Abkühlung wird sie ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 5o°C getrooknet. Man erhält 143 g (Rt : 920) linksdrehendes N-(1-Xthyl-2-pyrrolidylraetbyl)-3-methoxy-5-nitro-thlanaphten-2-oarboxaraid (P 1 Io - Io6°C).

Stufe H

Linksdrehendes N-(l-Athyl-2-pyrrolidylmethyl)->-methoxy-5-amlno-thianaphten-2-oarboxamid.

Man hydriert unter Druck 127 g (0,349 Mol) linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-niethoxy-5~nitr^>othlanaphten-2-oarboxamid, die in 350 ml Wasser und 29,5 konzentrierter Salzsäure gelöst sind» in Gegenwart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Niokel bei einer Temperatur von 55°C. Nach Filtrierung des Nickels wird die aralnierte Base mit 60 ml Ammoniak ausgefällt und alt Methylenohlorid aufgenomssen. Die wässrige Lösung wird mit Methf lenohlorid extrahiert« und die organische Lösung über Kaliumcarbonat

009808/1829 Ofti&NAL inspected

getrocknet. Das Methylenchlorid wird dann unter Vakuum destilliert. Die erhaltene Base wird in Acetonitril und anschließend in Dloxan rekristallisiert· Die erhaltene Base wird gereinigt, indem sie in das Dichlorhydrat und anschließend wieder in die freie Base umgewandelt wird. Man erhält 47,5 g (Rt : 4o %) linksdrehendes M-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-5-methoxy-5-aminothianaphten-2-carboxamid (P : lol - lo2°C) ; ßO = - 45° (sol. 5 % Dimethylformamid).

Beispiel XI

Reohtsdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamld.

Die Stufen A bis P entsprechen denen des Beispiels VIII.

Stufe Q

Rechtsdrehendes N(1-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5- nitro-thianaphten-2-carboxamid.

In einen Kolben von 1 Liter, der mit einem Rührwerk und einen Thermometer versehen- ist, führt man 46 g rechtedrehendes l-Xthyl-2-arainomethylpyrrolidin und 4oo ml Chloroform ein und kühlt auf 5°C ab. Man fügt in Bruchteilen unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen

009808/1829

33 19375H

5 und Iq⁰C das J-Methoxy-S-nitro-thianaphten^-.carbonylohlorid ein. Nach beendeter Zugabe läßt man das ganze über Nacht stehen. Nach Zugabe von 675 ml Wasser destilliert man das Chloroform» Der Rückstand wird dann in der Wärme auf Aktivkohle filtriert. Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 509c getrocknet. Man erhält 135 g des Produktes, das bei 145 - 150⁰C schmilzt.

Das Chlorhydrat wird in 6oo ml siedendem Wasser gelöst» die Lösung auf Aktivkohle filtriert und mit 5o ml Ammoniak alkalisch gemacht. Die zunächst flüssige Base wird fest. Man schleudert, wäscht mit Wasser und trocknet dann bei 50°C. Man erhält lo? g des Produktes, das bei Io5 - lo8°C schmilzt.

Stufe H

Rechtsdrehendes N- (l-Äthyl-2«pyrrolidylme^hyl)->-methoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamid.

Man hydriert unter Druck 96 g (o,26l Mol) rechtsdrehendes N-(l-Kthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-nitro-thianaphten-2-carboxamid in 285 ml Wasser und 21,6 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 2 Kaffeelöffeln Raney-Nickel unter Umrühren. Nach Abkühlung filtriert man das Nickel

- 39 -

009808/1829

HO 19375U

und fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus. Sie wird dann ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Die erhaltene Base wird gereinigt durch Umwandlung in das Dichlorhydrat und anschließend wieder in die freie Base. Man erhält das rechtsdrehende N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-araino-thianaphten-2-carboxamid mit einer Ausbeute von 4j5# (P : Io4 - lo6°C); (f\J ρ = + 45° (5#-ige Lösung in Dimethylformamid).

P Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen und klinischen Untersuchungen mit dem Ziel, einerseits ihre Unschädlichkeit und andererseits ihre antiemetisohe und psychotropische Wirksamkeit festzustellen.

Die scharfen Toxicitäten, die an Mäusen studiert wurden, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Toxicität aufweisen, die mit einer therapeutischen Verh Wendung durchaus verträglich sind. Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

009.808/1829

19375

Verbindung	i · DLc₀ Basö mg/kg	I.Pv	S.C.	P.O.
N-(Diäthylamino- äthyl)-3-methoxy- thianaphten-2- oarboxamid N-(Dläthylamino- Kthyl)-3-methoxy-5- amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(Diäthylaraino- äthyl)-3-5-6-tri- methoxy-thianaphten 2-oarboxamid	I»V.	lo5 - 114 Io9 - 112	164-168 125 54 - 61,5	273 - 286 242 - 273
N-(l-Äthyl-2-pyrror lidyl-raethyl)-3- ttethoxy-thianaphten· 2-oarboxamid H-(l-Xthyl-2-pyrro- lidyl-methyl)-3- methoxy-5-amino- thianaphten-2- carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrro- 1idylmethyl)-3-5-6- trimethoxy-thiana- phten-2-oarboxamid	25,8-29,5 49,9-52,6 36,4-37	124 - 134 91,9-92,3 7o - 76	159 86,4-94,2 60-65	3o6 - 333
N-(Diäthylamino- äthyl)-1-1-dioxyd- 3-methoxy-thiana- phten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrro- lidylmethyl)-l-l- dioxyd- 3-nie thoxy- thianaphten-2- oarboxamid	18,9-193 31,4-33,4 36-36,9	257 - 26o 149 - 159	H7 . 451 253 - 281	II06 ι
88 45,3

- 41 -

09808/1829

Die antiemetische Wirkung der Verbindungen auf die Brechreizzentren wurde am Hund mit Hilfe von Apomorphin nach dem Verfahren von CHEN und ENSOR, das von DUCROT und P. DECOURT wieder aufgenommen wurde, studiert. Es wurde an Oruppen von vier Hunden gearbeitet.

Das Apomorphin wurde auf subkutanem Wege in einer Dosis von 0,lo mg/kg zugeführt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden }o Minuten vorher ebenfalls auf subkutanem Wege zugeführt. Das Erbrechen wurde innerhalb der der Einspritzung des Apomorhplnes folgenden 3o Minuten ausgezählt.

Die nachfolgenden Zahlen wurden aus den experimentellen Ergebnissen für mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt.

j 098 O ^/ Ve 2 9

Verbindung	Schutz bei einer Dosis von 25o ug/kg der Base
N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy- thianaphten-2-carboxamid N- (Dimethy 1 aminoäthy 1) -3-methoxy- 5-amino-thianaphten-2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy- 5-amino-thlanaphten-2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3-5-6- trimethoxy-thianaphten-2-carboxamid	loo % loo % loo % loo %
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-. methoxy-thianaphten-2-carboxamid Racemisches N-(l-Äthyl-2-pyrrolidyl- methyl)-3-methoxy-5-amino- thianaphten-2-carboxamid Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrroli- dylmethyl)-3-methoxy-5-amino- thianaphten-2-carboxamid Rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrro- 1idylmethyl)-3-methoxy-5-araino- thianaphten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten-2- carboxamid	loo % loo % loo % loo % loo %
N-(Diäthylaminoäthyl)-1-1-dioxyd- 3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylraethyl) 1-1-dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-oarboxamid	loo % loo % I

009808/1829

19375 H

Die anderen pharmakologisohen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden mit Hilfe von verschiedenen Tests gezeigt, die insbesondere die ausgezeichnete Modifikationswirkung auf das zentrale Nervensystem deutlich machen. Diese Tests sind in den folgenden Tabellen für mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt.

Kataleptische Wirksamkeit bei Ratten.

Verbindung %	DEcq Base mg/kg/S.C.
N-(Diäthylaminoäthyl)->methoxy- thianaphten-2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-5-methoxy- 5-amlno-thianaphten-2-carboxamid N- (Diäthylaminoäthyl) - >5-6- trime thoxy- thianaphten-2-carboxamid	15,9 (7 h)
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy- thianaphten-2-carboxamid N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl )-3>-methoxy- 5-amino-thianaphten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-5-5-6- trimethoxy-thianaphten-2-carboxamid	2 - 2,2 (6 h) ■17,3 (7 h) 8 (7 h)
N-(Diäthylaminoäthyl)-l-l-dioxyd-3- methoxy-thianaphten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-l-l- dioxyd-5-methoxy-thianaphten-2- carboxamid	13,6 (7 h)

009808/ 1829

19375Η

Beeinflussung der.Hotilität von Mäusen (Test von Winter und Piataker)

Verbindung

¹³⁸So Base mg/kg/I.P.

N-(DiKthylaminoMthyl)-3-methoxythianaphten-2-oarboxamid

N- (Diäthylaraino ) O-thianaphten-2-oarboxamid

N-(W.athyl*minoäthyl)-3-5-6-trimethoxythianaphten-2-oarboxaraid 14,1 8,6

N- (1 -Xthyl-2-pyrrolidylmethyl) «3-me thoxythianaphten-2-oarboxamld

N- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)->

methoxy-5-aπJino-thianaphtβn-2- oarboxamid

N-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-5-6-trimethoxy-thianaphten-2-oarboxamid 1,9 - 2,5

2,9 - 3,1 31 - 34

N-(Diäthylarainoäthyl)-l-l-dioxyd-> methoxy-thianaphten-2-oarboxainid

N-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-l-ldioxyd-3-methoxy-thianaphten-2-oarboxamid

97,5

76,1 - 78,8

Π 0 9 8 0 8 ' 1 8

Beeinflussung der Motilltat von Mäusen (Activographie nach Krauthamer)

Verbindung	^5O Base π»βΑβ/Ι·Ρ·
N- (Dlä thylaminoäthyl) -3-me thoxy- thianaphten-2-carboxamid N-(Diäthylarainoäthyl)-^-methoxy-^-amino- thianaphten-2-carboxamid N-(Dläthylaminoäthyl)-3-5-6-trimethoxy- thianaphten-2-carboxamid	6,4 - 6,8 17,8
N- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-raethoxy- thianaphten-2-carboxamid N-(l-Xthyl-2-pyrrolIdylmethyl)-3-methoxy- 5-amino-thianaphten-2-carboxamid N-(1-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-5-6- trimethoxy-thianaphten-2-carboxamid	1,3 18
N-(Diäthylaminoäthyl)-1-1-dioxyd-3- methoxy-thianaphten-2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-l-l- dioxyd-3-methoxy-thianaphten-2- carboxamid	.63,4 65,2

009S08/ 1 829

19375H

Drehstangentest an Mäusen

Verbindung	I ^bE5o Base mg/kg/I.P.	Bemerkungen
N- (Diäthylaminoäthyl)-> methoxy-thianaphten-2- carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3- methoxy-5-amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3-5-6- trimethoxy-thianaphten-2- carboxamid	28 (Io mn) 31,2 (Io mn)	2o mg/kg: Effekt 5 %
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-methoxy-thianaphten-2- carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- ji-methoxy-S-amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten- 2-carboxamid	13-16,8 (Io ran) 25,1-23,2 39,5 (Io mn)
N-(Diäthylaminoäthyl)-l-l- dioxyd-3-raethoxy-thlanaphten- 2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 1-1-dioxyd-3-methoxy- thianaphten-2-carboxamid		loo mg/kg : Effekt 17 % 6o mg/kg j Effekt O %

009808/1829

HY

Traktionstest an Mäusen (COURVOISIER-JULOU )

Verbindung	5o Bas mg/kg/S.	\ Bemerkungen
N- (Diäthylaminoäthyl)-> methoxy-thianaphten-2- carboxaraid N- (Dläthylaminoäthyl) -> methoxy-5-amino-thianaphten- 2-oarboxamid N-(Dläthylatnino)->5-6- triraethoxy-thianaphten-2- carboxaroid	4o,9	loo mg/kg : Effekt 2o£ Jo mg/kg : Effekt Jo%
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylraethyl)- 3-methoxy-thlanaphten-2- carboxamid N-(l-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl}- 3-raethoxy-5-amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten- 2-carboxamid	Λ6	ho mg/kg : Effekt 0£ 4o mg/kg : Effekt jyf>
N-(Diäthalarainoäthyl)-l-l- dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 1-1-dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-carboxamid		2oo mg/kg : Effekt lo^ 8o mg/kg : Effekt 0%

009808/1829

EinfIuB auf die Barbiturnarkose an Mäusen

Verbindung	¹³⁸So Base χ mg/kg/I.P.	Bemerkungen
N-(Diäthylaminoäthyl)-3- methoxy-thlanaphten-2- oarboxamid N-(ttLäthylaminoäthyl)-3- methoxy-5-amino- thianpphten-2-carboxamid- N- (Dläthylaioinoäthyl)- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten- 2-oarboxamid	31,2 (3o mn)	4o mg/kg : Index - 1,18 2o mg/kg : *index 1,46**
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidyl- methyl)-3-methoxy- thianaphten-2-carboxamid N-(l-Xthyl-2-pyrrolidyl- methyl)O-methoxy-S-amino- thianaphten-2-oarboxamld N-(l-Äthyl-2-pyrrolidyl- methyl)-3-5-6-trimethoxy- thianaphten-2-oarboxamid	78 - 86,4	4o mg/kg s Index - 0,76 4o mg/kg : *Index I,o6**
N-(Diäthylaminoäthyl)-1-1- dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-oarboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidyl- me thyl)-1-1-dioxyd-3- me thoxy-thianaphten-2- carboxamld	M 181 (3o mn	loo mg/kg : index » l,8l
V χ Dosis entsprechend dem Index 2 (Verdoppelung der Hypnosedauer)

009808/1829

19375U

Apomorphintest bei Ratten (Janssen)

Verbindung	¹³⁶So Base mg/kg/S.C.	Bemerkungen
N-(Dläthylamlnoathyl)-3- methoxy-thianaphten-2- oarboxamld M-(DUthylaminoathyl) -3- methoxy-5-amino-thianaphten- 2-oarboxamid N-(Diäthylarainoäthyl)-3-5-6- trimethoxy-thianaphten-2- oarboxamld	3o,3 - 35,6 76,4 - 77,9 72
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl] -3-aethoxy-thianaphten-2- oarboxamid N-(l-Xthyl-2-pyrrolidyl- methyl) -3-0Ie^oXy-S-BInInO- thianaphten-2-oarboxamid N-(1-Xthyl-2-pyrrolidyl- aethyl)-3-5-6-trimethoxy- thlanaphten-2-oarboxamld	4,o5 - 4,7 6 - 7,1 26,5-3o
N-(Dläthylaminoäthyl)-1-1- dioxyd-3-inethoxy- thlanaphten-2-carboxaraid N- (l-Äthyl-2-pyrrolidyline- thyl)-1-1-dioxyd-3-methoxy- thianaphten-2-carboxamid		2oo mg/kg :Effekt oji 2oo mg/kg : Effekt O %

- 50 -

009808/1829

Si

Morphintest bei Mäusen

Verbindung	^5O Base mg/kg/P.O.	Bemerkungen
N- (Diäthylaminoäthyl) -> methoxy-thianaphten-2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3- raethoxy-5-amino-thianaphten- 2-oarboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-3-5-6- trimethoxy-thianaphten-2-	—
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-raethoxy-thianapten-2- carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylraethyl)- ^-methoxy-S-amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-5-6-trimethoxy-thianaphten- 2-carboxamid	42 62,8
N-(Diäthylaminoäthyl)-1-1-dioxyd- 3-methoxy-thianaphten-2- carboxamid N-(I-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 1-1-dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-carboxamid	- -	4oo rag/kg : Effekt 38 $

009808/1829

Tremorintest bei Mäusen

	^DE5o Base mg/kg/I.P	Bemerkungen
Verbindung		4oo mg/kg : Effekt 5# 8o mg/kg : Effekt 28#
N-(Diäthylaminoäthyl )->me thoxy thianaphten-2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl)-> raethoxy-5-amino-thianaphten- 2-carboxamid N-(Diäthylaminoäthyl )->5-6- trimethoxy-thianaphten-2- carboxamid	-	4o mg/kg : Effekt lo# 6o mg/kg : Effekt 11# 3o mg/kg : Effekt 21#
N-(1-Äthyl-2-pyTrolidylmethyl)- 5-methoxy-thianaphten-2- carboxamid N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-methoxy-5-araino-thianaphten- 2-carboxamid N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 5-5-6-triraethoxy-thianaphten- 2-carboxamid		loo mg/kg j Effekt 16# 8o mg/kg : Effekt 5#
N- (Diäthylaminoäthyl) -1 -1 ■·* dioxyd-3-methoxy-thianaphten- 2-carboxamid I-(l^Äthyl^2-pyrrQlidylrgethyl)- L-1-dioxyd-5-methoxy- thianaphten^2-carbpxamid

0098Q8/ 1829

Die experimentellen Ergebniese wurden in der Klinik bestätigt, wo die Produkte in Form von Tabletten oder Ampullen eines pharmakologlsoh unbedenklichen Salzes verabreioht wurden.

Diese Behandlungen, die bei der Pharmakodynamik entsprechenden klinischen Bedingungen durchgeführt wurden, haben keinerlei Anzeichen einer medikamentösen Intoleranz ergeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines pharmakologisoh unbedenklichen Salzes in Gestalt von Tabletten, Dragees, Injektionsampullen, Aerosolen, Zäpfchen, granuliertem Saccharin (saooharrure), Sirup mit Süßstoff od.dgl. verabreicht werden.

00 9 8 08/1828

Claims

Patentansprüche

Cj)

1) Substituiertes oder unsubstituiertes 3-Alooxythianaphten-2-carboxamid gemäß der Formel

CONH (CH₂Jn

wobei A bedeutet:

Entweder ein Mono- oder Dialkylaminoradikal von niedrigem Molekulargewicht, dessen Alkylgruppen zu einem Ring mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können, wobei bei Anwesenheit eines Stickstoffatome im Ring dieses an eine Alkylgruppe von geringem Molekulargewicht gebunden sein kann und derartige Ringe insbesondere Pyrrolidlnyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Piperazine, Morphollno oder Thlazolidinyl sind;

oder ein heterocyclieches Radikal der Form

ι -1(CH₂)IIi

Xl

098ΠΒ/¹32 9'

SS" 19375H

in der R ein Alkylradikal von niedrigem Molekulargewicht oder ein Allylradlkal und m eine ganze Zahl kleiner als 4 ist;

und wobei bedeuten:

B ein Alkylradikal von niedrigem Molekulargewicht oder 4n Allylradikalj

η eine Zahl von 1 bis 3;

R₁ und R₂ entweder Wasserstoff, eine Alcoxygruppe von niedrigem Molekulargewicht, ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod oder eine Nitro- oder Aminogruppe;

sowie die pharmakologisch verwendbaren Salze, die quaternären Ammoniumsalze und die 1-1-Dioxyde dieser Verbindungen.

2. Rechtsdrehende oder linksdrehende Modifikationen der Verbindungen nach Anspruch 1.

5. N-(Diäthylaroinoäthyl)-3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid.

4. N-(Diäthylaminoäthal)-3-methoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamid.

5. N- (Dime thylaminoäthyl) thianphten-2-carboxamid.

- 55 -

00 9808/1829

6. N-(DiäthylaminoMthyl)-3-5-6-triraethoxy-thianaphten-2-carboxaraId.

7. lf-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-raethoxythianaphten-2-carboxamid.

8. Racemisches N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-;3-methoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamid.

9. Rechtsdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)->· methoxy-5-amino-thlanaphten-2-canboxamid.

10. Linksdrehendes N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-raethoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamid.

11. N-(I-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-5-5-6-trimethoxythianaphten-2-carboxamid.

12. N-(mäthylaminoathyl)-l-l-dioxyd->methoxythlanaphten-2-carboxamid.

15. N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylraethyl)-l-l-dioxyd-> methoxy-thianaphten-2-carboxamld.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis l~5, dadurch gekennzeich-

-56-

009808/1829

net, daß man von einem substituierten oder unaubstituierten Alaoyl-2-carbomethoxythiobenzoat ausgeht, dieses mittels eines Alkalialkoholates, wie z.B. Natriummethylat, zum Ring schließt (oyclieiert), um ein substituiertes oder unsubstituiertes Alooyl-3-hydroxythianaphten-2-oarboxylat zu erhalten, das man mit einem alooyllerenden Mittel, z.B. Dimethylsulfat oder p-Toluolathylensulfat, alooyliert, wobei die duroh Verseifung des Esters gewonnene substituiert· oder unsubstitulerte 3-Methoxythianaphten-2-oarboxylsäure oder ihr Chlorid anschließend zum gewünsohten Amin amidiflziert wird.

15. Verfahren nach Anspruoh 13 zur Herstellung von N-(DläthylaminoKthyl)-3-methoxy-thianaphten-2-oarboxamid.

16. Verfahren nach Anspruoh 13 zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-5-methoxy-5-amino-thianaphten-2- oarboxamid.

17. Verfahren naoh Anspruoh 1> zur Herstellung von N-(Dimethylaminoäthyl)-^-methoxy-S-amino-thianaphten-2-oarboxamid.

18. Verfahren naoh Anspruch 13 zur Herstellung von N- (mäthylaminoathyl) -3-5-6-trimethoxy-thianaphten-2-oarboxamid.

- 57 -. 009808/18 2 9

1 d 3 7 51 A

19· Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-thianaphten-2-carboxamid.

20. Verfahren nach Anspruch I3 zur Herstellung von

racemischem M- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amlno-thlanaphten-2-οarboxamid.

21. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von reohtsdrehendera N=(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-5-raethoxy-5-amino-thianaphten-2-carboxamid.

22. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von linkedrehendem N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thlanaphten-2-carboxamid.

23. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von N-(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-5-6-trimethoxythianaphten-2-carboxamid.

24. Verfahren naoh Anspruch 13 zur Herstellung von N- (Diäthylaminoäthyl) -1 -1 -dioxyd-3-me thoxy- thianaphten-2-carboxamid.

25. Verfahren nach Anspruch I3 zur Herstellung von N- (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-l-l-dioxyd-3-methoxythianaphten-2-carboxamid.

■■"■'. -5Q-

ÜÜ9808/ 1 8 29

193751A

26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13» dadurch gekenn ζ e lehne t, daß sie als Medikament in Form von Ampullen, Tabletten, Tropfen oder Säften eines pharmakologisch verträglichen Salzes vorliegt.

- 59 -

Ü098Ü8/1829