JPS5842182B2 - 新規のプロピレン−ジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、第一に心臓病において冠貫流増進用ならびに
抗不整脈用薬剤として使用しうる治療上有利な性質を有
する新規のプロピレンジアミン誘導体ならびにそれらの
塩に関するものである。

ジフェニル−プロピルアミン誘導体が有益な治療性を有
することは知られている。

〔アルツナイミツテルーフオルシュング（Ａｒｚｎｅｉ
ｍｉ ｔ ｔｅｌ −Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ） 、第１
０巻、第５６９，５７３，５８３ページ、１９６０年；
Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、第２９５巻、第１９６ページ
、１９６２年； Ｊ ０Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−ｉ ｓ ｔ
ｒｙ１第７巻、第６２３ページ、１９６４年〕。

しかしこれらの化合物の塩は水に難溶性であるので、こ
れらは注射の目的に対してはきわめて制限されて使用さ
れる。

さらに、ヘキソベンジラムエチレンジアミン−誘導体は
冠拡張性の、またフエネタミンージヒドロクロリドプロ
ピンンージアミン誘導体は鎮痙性の効能を有することが
知られている。

（ただし式中ＡおよびＢは水素原子、アシル−、アルキ
ル−１またはアラルキル基を意味し、ＲおよびＲ１はア
ルキル−、アリール−またはアラルキル基を意味するか
、またはＲおよびＲ１は連接する炭素原子とともにシク
ロアルキル基を形成する） を有する、３，３−ジフェニル−プロピル基を含有する
新規のプロピレン−ジアミン誘導体ならびにそれらの塩
は、冠拡張性および抗不整脈性効能を米有することが見
いだされた。

そのほかにそれらは低い毒性で局部麻酔−および抗アド
レナリン作用を有する。

それらの特に有利な性質は、無機および有機酸によって
作られるそれらの塩の易溶性およびそれらのすぐれた吸
収性である。

さらに一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、次の
方法によって製造されることが見いだされた；すなわち
、（ａ） 一般式 （ただしこれらの式中Ａ、ＲおよびＲ１は前記の意味を
有する） のカルボニル−化合物を相互に１または２段階で還元的
縮合によって、有利には有機溶媒の存在において反応さ
せるか、または （式中人は水素原子を表わし、そしてＢ、ＲおよびＲ１
は上記の意味を有する）のジアミンと、有機溶媒の存在
において、１または２段階で還元的縮合によって反応さ
せる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物はその化
合物中で基Ａおよび（または）Ｂを相互に変換でき、お
よび（または）得られた化合物を無機または有機酸によ
ってそれらの塩に変換できる。

方法（ａ）および（ｆ）において、還元的縮合は２段階
で生起させることができ、この方法で一般式（ＩＩ）の
ジアミンおよび一般式＠）のカルボニル−化合物からシ
ッフ−塩基が生じ、次いでこれはさらに還元される。

縮合は有機酸媒、たとえばベンゼンまたはトルエン中で
行なうのが有利である。

この段階は水分離のための分溜管の使用によって促進さ
れうる。

シッフ塩基の還元は通常の金属−または貴金属−触媒、
たとえばパラジウム、白金またはニッケルの存在におい
て触媒水素添加によって実施するのが有利である。

溶媒としては、たとえばアルコールまたはジオキサンが
使用される。

還元はまた発生機の水素によって、たとえばアルミニウ
ムアマルガムおよびアルコール、ナトリウムアマルガム
、リチウム−アルミニウムヒドリド、ホウ化水素ナトリ
ウムおよびアルコールの存在において実施することがで
きる。

還元はまた電解的方法によっても行なうことができる。

還元的縮合はまた、縮合を同一の容器内で行なう場合に
は単一段階で実施することができる；溶媒としてエタノ
ールを、触媒としてパラジウム炭素を使用するのが有利
である。

一般式（ｎ）のジアミン化合物は、３，３−ジフェニル
−プロピルアミンをアクリロニトリルと反応させて、は
とんど理論量で調整することができる。

このようにして得られた、所望の場合にはアシル化され
得る（Ａ−アシル基）３−（３，’３−ジフェニループ
ロピルアミノ）−プロピオニトリル（ＡＨ）を触媒的に
還元する。

一般式（１）のジアミンは、適当に置換されたアミノ−
プロピオン酸−ニトリルの接触的水素添加によって、ま
たはドイツ国特許第８８２，０９２号に従ってプロピレ
ン−１，３Ｔジアミンと相応するカルボニル誘導体との
還元的縮合によって製造されうる。

一般式（Ｉ）の化合物内でＡおよび（または）Ｂは相互
に変換されうる。

変換は既知の方法によって実現されるが、例えばＡおよ
び（または）Ｂが水素原子を意味する場合、これらはア
シル化剤ならびに酸無水物またはハロゲン化酸によって
、酸結合剤の存在において、有利なのは第三アミン（ト
ノエチルアミン、ピリジン）の存在において、アシル基
に変換できる。

アシル化にさいして不活性の有機溶媒、たとえばベンゼ
ンが使用されるが、しかしアシル化剤はまた溶媒として
も役だつ（たとえば無水酢酸）。

さらにＡおよび（または）Ｂが水素原子を意味する場合
には、水素原子はアルキル−またはアラルキル−ハロゲ
ン化物によって、アルキル−、アラルキル−硫酸塩によ
って、または類似の化合物によってアルキル−またはア
ラルキル基に変換できる。

反応は有機溶媒中で酸結合剤（たとえば炭酸アルカリ、
炭酸水素アルカリ）の存在のもとに実施するのが目的に
かなうが、しかしアルキル化する塩基も酸結合剤として
役立つ。

溶媒としてアルコール、アセトンまたはジメチルホルム
アミドが有利に使用される。

また一般式の化合物中でＡおよび（または）Ｂがアシル
基を意味する場合には、これらは水性の酸との煮沸によ
って水素原子に変換できる。

酸として塩酸を使用するのが好都合である。

ベンゼン基は通常の方法で水素原子に変換できる。

上記の方法によって製造された一般式（Ｉ）の化合物か
ら、既知の方法で有機−および無機酸、たとえば塩酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マ
レイン酸、ニコチン酸またはフマル酸によって塩を作る
ことができる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は
、治療上、有効物質および不活性の、毒性のない、治療
上適合した、有機または無機の担体を含有する治療薬剤
の形で使用することができる。

薬剤は固形錠剤、薄膜被覆を施した錠剤、糖衣錠、腸内
溶剤、丸薬、カプセル、液状懸濁液、溶液、乳濁液の形
に成形される。

担体としてタルク、でんぷん、ゼラチン、水およびポリ
アルキレングリコールが使用される。

薬剤は場合によっては、たとえば湿潤−１乳化−および
懸濁化剤、浸透圧の変化を促進する塩および緩衝剤、崩
壊促進物質のようなほかの助剤および（または）ほかの
治療上有効な物質を含んでもよい。

本方法のいっそう詳細を次の実施例で明らかにするが、
しかし本発明をこれらの実施例に制限するものではない
。

実施例 １ （ａ） Ｎ−（３、３−ジフェニルプロピル）−フロ
ピレン−１，３−ジアミンｓｏ、５．９およびフェニル
アセトン４０．２．９をベンセ゛ン５００ｒｒＬｌ中に
溶かして、水分離のために分留管を付けて４時間沸騰す
るまで加熱する。

ベンゼンを留去したのち、残留物をエタノール５００Ｔ
Ｌｌに採り、８％パラジウム−炭素−触媒１０ｇによっ
て温度７０℃および圧力１０ Ａｔ１ｉ （約ｌ０Ｘ１
００Ｏバール）で水素添加した（継続時間約５時間）。

ろ過および塩酸−エタノールで酸性にしたのち、冷蔵庫
内で冷却した。

ふたたびろ過して乾燥したのち、Ｎ−（３，，３−ジフ
ェニルプロピル）−Ｎ’−（１−フェニルプロピル−２
）−プロピレン−１，３−ジアミン−ジ塩酸塩１ａ、１
１３．９を得ｔう融点：２３６−−２３７°ｃｏ
＊試験管内で化合物１ａの冠拡
張（拡張する）効力をモルモットのランゲンドルフ心臓
についてプレニルアミンおよびパパベリンと比較して次
表に示す。

上の結果から明かなように、化合物１ａは効力の強さお
よびその持続時間に関して比較として役たつ薬剤よりも
著しく有利であったが、そのことはまたそれらがプレニ
ルアミンのようになんら心臓障害をひき起こさないこと
によって示された。

ニーシュルツ（Ｎ１ｅｓｃｈｕｌｚ ）（１９５５年）
による生体実験で、ｌａ ： ＥＤ５ｏ、＝ １．９２
（１，２０−３，０７） ｍｌ／に９ ｉ、ｖ、ニブレ
ニルアミン； ＥＤ５ｏ＝ ２．５５ （１，５０−４
，３４）即／ｋｇｉ、ｖ、であった。

ローソン（Ｌａｗｓｏｎ ） （１９６８年）によ、る
抗不整脈効力は、ｌａ、： ＥＤ、ｏ＝２５．５（１９
，９−３２，６）Ｉｎ９／に９ｓ、ｃ、；プレニルアミ
ン：Ｅ奥。

−８４，０（６１，７−１１４−３）■／ｋｇｓ、ｃ。

であった。

ハツカネズミにおける抗アドレナリン作用を、アドレナ
リンｉ、■、有効量のうち致死量（ＬＤｌｏｏ）の生き
残りによって測定した；１ ａ： ＥＤ５０−４８（３
２，２７０，６）１ｎ？／ｋｇＳ、Ｃ，ニア’レニルア
ミン：ＥＤ５ｏ＝２１．０ （１１，８−３７，３）■
／ｋｇｓ、ｃ、であった。

化合物１ａの局部麻酔作用をレクイール （Ｒｅｑｕｉｅｒ ） （１９２３年）に従ってモルモ
ットの角膜について実験した。

動物５０％についての有効濃度： ０．３８ （０，３
１−０，４６）％０プレニルアミンの有効（同等の効果
を招来する）濃度： ０．２ （０，１３−０，３２）
％であった。

（ｂ） ３−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）
−プロピオン酸−ニトリル５３ｇをアンモニアを含む（
アンモニア０．０１／ｒｆＬｌ）エタノール５００−中
で、ラネーニッケル−触媒２０９によって温度７０℃、
圧力１０Ａｔｉｉ（約１０×１０００バール）下で水素
添加した（継続時間約４時間）。

冷均したのち、反応混合液を真空中で濃縮しテ、Ｎ−（
３，３−ジフェニルプロピル）−プロピレン５３ｇが残
留した。

エーテルに溶かして２０℃で塩酸−エタノールを添加し
たのち、ジ塩酸塩がほとんど理論量で生成した。

融点；２４７−２４８℃。

（ｃ）３．３−ジフェニルプロピルアミン２１１．３ｇ
にアクリル酸−ニトリル５３．１．９を、かきまぜて冷
却しながら３０分以内に添加した。

５時間環境温度で、および５時間水浴上でかきまぜ、次
いで真空中で蒸留した。

３−（３，３−ジフエニルプロピルアミノ ２４３ｇを得た。

沸点（１朋Ｈｇ）：１９５−１９７℃。

融点：５４℃。実施例 ２ Ｎ − （３ 、 ３−”ジフェニルプロピル）−フロ
ピレン−１，３−ジアミン８．（Ｂｉ’およびフェニル
アセトン４．０ｇをベア４フ５０ のために分留管を付けて４時間沸騰するまで加熱した。

ベンゼンを留去したのち、残留物を、水ｌ−をメタノー
ル３０ｒＩＬｌ中に含む溶液中で２５−３５℃でかきま
ぜなからホウ化水素ナトリウム１、５ｇと４０分間反応
させた。

次いで混合液を温度３５℃に４時間放置した。

メタノールを留去して残留物を水性塩酸に酵解した。

エーテルで抽出したのち、水性部分をアルカリ性にして
ベンゼンで抽出し、溶液を乾燥したのちベンゼンを留去
した。

Ｎ−（３，、３−ジフェニルプロピル）−に＝（１−フ
ェニル−プロピル−２）−プロピレン−Ｌ，３ｍ−ジア
ミン６、９ｇが残留しｔも該塩基３．８６，＠からマレ
イン酸２．３１Ｆによってシマレイン酸塩が生ずる；融
点＝２１５℃。

実施例 ３ Ｎ−（３．；３−ジフェニルプロピル）−フロピレン−
１． 、、 ３−ジアミン１３．４ｇおよびアセトフェ
ノン６、０９をベンゼン８０ｒｒＬｌ中に藩かして、該
溶液を４時間煮沸加熱した。

ベンゼンの留去ののち、残留物をエタノール２００ａ中
に採り、温度８０℃および圧力１５Ａｔｉｉ（約１５Ｘ
１０００バール）下で、８％パラジウム−炭素触媒３０
ｇによって水素添加した（継続時間約２４時間）。

ろ過および蒸発ののち、塩酸−エタノールの添加によっ
てＮ−（３．３−ジフェニル−プロピル）−Ｎ″−（１
−フェニルエチル）−フロピレン−１，３−ジアミン−
ジ塩酸塩１９．５９を得た。

融点：２、２３−２２５°ｃ。

実施例 ４ Ｎ−（３．３−ジフェニルプロピル）−フロピレン−１
，３−ジアミン１３．４ｇおよびシクロヘキサノン４．
９ｇをベンゼン８０−中に溶かして、該溶液４時間煮沸
加熱した。

ベンゼンの留去後、残留物をエタノール２００ＷＬｌ中
に採り、温度８０℃、圧力１０Ａｔｉｉ（約１０Ｘ１０
０Ｏバール）下で８％パラジウム−炭素触媒５ｇで水素
添加した。

ろ過および蒸発ののち残留物からＮ−（３．３−ジフェ
ニルプロピル）Ｎ／ シクロヘキシル−プロピレン−１
，３−ジアミン−ジ塩酸塩１６．９を得た。

融点：２６０℃。実施例 ５ （ａ）Ｎ−（３．３ニジフエニルプロピル）−Ｎ−（３
−クロルプロピル）−ベンジルアミン３８ｇ、１−フェ
ニル−２−アミノ−プロパン１３．５ｇおよび炭素カリ
ウム１５ｇを、ジメチルホルムアミド１００ｒＩｌｌ中
でかきまぜながら１６時間温度７０℃に加熱した。

ろ過したのち、溶媒を真空中で留去した。

残留物を氷酢酸１００ＴＬｌ中に躊かして７０℃および
圧力３Ａｔｉｉ（約３×１０００バール）で酸化白金０
．５ｇの添加によって水素添加した。

水素吸収が終了したのち（約６時間）、メタノール１０
０−で希釈し、ろ過して溶媒を留去した。

残留物を濃塩酸５０Ｍとともに４時間水浴上で加熱し、
次いで蒸発させた。

エタノールから残留物の再結晶化ののち、２３４−２３
６℃で融解するＮ−（３．３−ジフェニル−プロピル）
−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２）−７’ロピレ
ン−１，３ −シアミン−ジ塩酸塩を得た。

（ｂ）３．３−ジフェニルプロピルアミン８４．５２ｇ
１ブタノール１００ｒｒＬｌおよび炭酸水素ナトリウム
４２ｇの混合液を、沸騰温度で約１時間の間３ークロル
プロパツール３７．８９と混合して、これを気体の発生
が終了するまで加熱沸騰させた。

冷却したのち、ろ過および濃縮し、残留物を蒸留した。

この方法で３−（３．３−ジフェニルプロピルアミノ）
−フロパノール−１６２ｇを得た：沸点（ １ｇｍＨｇ
） ： ２ ０ ５ −２１０℃。

（ｃ）３−（３．３−ジフェニルプロピルアミノ）−フ
ロパノール−１ ９０ｇ、塩化ベンジル４０ｇ、エタノ
ール１５０ｍｌおよび炭酸カリウム２４９の混合液を、
かきまぜながら気体の発生の終了するまで加熱沸騰させ
た。

冷却したのちろ過して、ろ液を真空中で濃縮した。

残留物をクロロホルム１５０−中に溶かして、塩化チオ
ニル８０９とともに１時間煮沸し、反応消滅ののちさら
に２時間沸騰するまで加熱した。

溶媒および過剰の塩化チオニルを留去したのち、残留す
る塩化物−塩酸塩を水に溶かし、溶液を冷却しながらア
ルカリ性にした。

エーテルで抽出して、溶液を乾燥したのちろ過してエー
テルを留去した。

油状形で残留するＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）
−Ｎ−（３−クロルプロピル）−ベンジルアミン（１０
２，９）をただちにさらに処理した。

実施例 ６ （ａ）Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−Ｎ−（３
−クロル−プロピル−１）−ベンジルアミン３０９．３
、３−ジフェニルプロピルアミン２１ｇおよび炭酸カ
リウム１５ｇを、ジメチルホルムアミド８ｏＩｒＬｌ中
でかきまぜながら１６時間、７０℃に暖めた。

ろ過したのち溶媒を留去（真空中で）シ、残留物を氷酢
酸９０ｒｆＬｌ中に採り、温度７０℃および圧力３Ａｔ
ｉｉで約３×１０００バール）で約８時間、酸化白金０
．５ｇによって水素の吸収が終了するまで水素添加した
。

次いでメタノール１００１ｒＬｌで希釈して、溶媒を留
去した。

残留物を濃塩酸５０７ｒＬｌとともに４時間加熱した。

次いで真空中で水浴上で濃縮し、残留物をメタノールか
ら２回再結晶化させた。

２３５−２３６℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２）−
７’ロピレン−１，３−シアミン−ジ塩酸塩を得た。

（ｂ） わが国特許第Ａ９８１３号（１９６７年）に
従って調製したＮ−（１−フェニル−プロピル−２）−
３−アミノ−プロパノ−ルー１６５ｇ、塩化ベンジル４
０ｇ、エタノール１５０ＴＬｌおよび炭酸カリウム２４
ｇを、気体発生の終了するまで沸騰させて加熱し、冷却
しｔこ溶液をろ過、真空中で蒸発させた。

残留物をクロロホルム１３０１ｒＬｌ中に溶解させて塩
化チオニル８０ｇと１時間反応させ（暖める）で、アメ
リカ合衆国薬局方特許第２，６００，３０１号に記載さ
れた方法と同様に、水浴上で気体発生の終了するまで暖
めた。

溶媒および塩化チオニル過剰量を留去したのち、残留し
た塩を水に移して、氷冷しながらアルカリ性にしてエー
テルで抽出した。

エーテル溶液を硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、ろ過してエ
ーテルを留去した。

粗製のＮ−（１−フェニル−プロピル−２）−Ｎ−（３
−クロル−１−プロピル）−ベンジルアミン（８１）が
油状形で残留した。

これをただちにさらに処理した。実施例 ７ Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−３−アミノ−プ
ロピオン酸−二トリル（フランス国特許第１，４５８，
４２３号によって調製される）１°８．８ｇをピリジン
５０ｄ中に溶かして、溶液をかきまぜながら最高４０℃
の温度で塩化アセチル８ｇと反応させた。

さらに１時間４０℃でかきまぜ、次いで真空中で溶媒を
留去した。

残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ１ですりつ
ぶした。

次いでろ過して乾燥したのち、粗製のアセチル誘導体を
エタノール１００ ｒｒｔｌ中でラネーニッケル触媒１
０ｇの添加によって、７０℃および圧力１０Ａｔｉｉ（
約１０ｘ１０００バール）下で水素添加した（継続時間
約６時間）。

ろ過および溶媒の留去によってＮ−（１−フェニル−プ
ロピル−２）−Ｎ−アセチル−プロピレン−１，３−シ
アミンが残留し、これをジメチルホルムアミド１００ｒ
ｆＬｌに酸かす。

炭酸カリウム１０ｇおよび３，３−ジフェニル−プロピ
ルクロリド２３ｇの添加ののち、温度６０°Ｃでかきま
ぜながら１４時間加熱した。

冷却後真空中で蒸発させ、残留物を１０％塩酸溶液１０
０ｒｒＬｌとともに１６時間沸騰させながら加熱した。

塩酸を留別して残留物をエタノールから再結晶化させた
。

２３４−２３６℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニル
プロピル）−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２）−
７’ロピレン−１，３ジアミンージ塩酸塩を得る。

実施例 ８ ３−（３，３−ジフェニルプロピル−アミン）−プロピ
オン酸−ニトリル２６．４．９を無水酢酸３０ｒＩｌｌ
に溶かして、該溶液を１２時間放置したのち氷上に注い
だ。

析出する油をすりつぶすことによって無水酢酸はばらば
らになる。

３時間かきまぜて、次いでベンゼンで抽出した。

ベンゼン溶液を５％炭酸ナトリウム溶液と振とうし、次
いで乾燥、ろ過してベンゼンを真空中で留去した。

残留物をエタノール２５０ｍ１に溶かして、ラネーニッ
ケル触媒１５ｇによって温度７０℃および圧力１０Ａｔ
ｉｉ（約１０ｘ１０００バール）下で水素添加した（継
続時間約５時間）。

ろ過してアルコールを留別し、得たＮ−（３，３−ジフ
ェニル−プロピル）−Ｎ−アセチル−プロピレン−１，
３−シアミン（３１，！９）をジメチルホルムアミド１
００鮮に藩かした。

炭酸カリウム１１および１−フェニル−２−クロルプロ
パン１５．７ｇを添加したのち、７０′Ｃで１８時間か
きまぜた。

ろ過後溶液を真空中で濃縮して残留物を塩酸（１０％）
１００ｒｆＬｌとともに１４時間沸騰させながら加熱そ
して塩酸を留去した。

残留物をエタノールから再結晶化させて、２３５−２３
６℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニル−プロピル）
−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２）−プロピレン
−１，３−シアミン−ジ塩酸塩を得た。

実施例 ９ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−アセチル−
プロピレン−１，３−ジアミン３１ｇおよびフェニルア
セトン１３．４．９をベンゼン８０１ｒＬｌとともに、
水分離のために分留管を取りつけて４時間沸騰させなが
ら加熱した。

ベンゼンを留別して残留物を、メタノール５０ｒｒＬｌ
および水１ｍｌの溶液中でホウ化水素ナトリウム４ｇに
よって、かきまぜながら温度２５−３５℃で４時間水素
添加した。

メタノールを留去し、水５０ｒｎｌの添加ののちＮ−（
３，３−ジフェニル−プロピル）−Ｎ−アセチル−Ｎ’
−（１−フェニル−プロピル−２）−プロピレン−１，
３−ジアミン４０ｇを油状形で得た。

次いで１５時間１０％塩酸と沸騰させながら加熱し、塩
酸の留去およびエタノールから再結晶化ののち、２３５
−２３６℃で融解するＮ −（３，３−ジフェニルプロ
ピル）−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２）−７’
ロピレン−１，３−ジアミン−ジ塩酸塩を得る。

実施例 １０ ３．３−ジフェニルプロピオンアルデヒド（ＪｏＭｅｄ
、Ｃｈｅｍｏ、第７巻、第６２３ページ、１９６４年、
によって調整した）ｉｏ、ｓｇおよびＮ−（１−フェニ
ル−プロピル−２）−１，３−プロピレン−ジアミン（
ドイツ国特許第８８２，０９２号によって調製した）９
．６ｇをエタノール１００ｍ１に溶かして３０分間沸騰
するまで加熱し、次いで圧力１０Ａｔｉｉ（約１０Ｘ１
００Ｏバール）下でパラジウム−炭素触媒によって水素
添加した。

水素吸収が終了したのちろ過して廖媒を留去し、残留物
をエーテルに溶かした。

塩酸−エタノールで塩を形成させてエタノールから再結
晶化させた。

この方法でＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ’
−（１−フェニル−プロピル−２）−プロピレン−１，
３−ジアミン−ジ塩酸塩を得る；融点：２３５−２３６
°Ｃ０ 実施例 １１ ３．３−ジフェニルプロピオンアルデヒド２１．９およ
びＮ−（１−フェニル−プロピル−２）Ｎ−アセチル−
プロピレン−１，３−ジアミン２．３４ｇをエタノール
１８０ｍ１に溶かして４０分間沸騰させながら加熱した
。

水２ｍｌを添加したのち、かきまぜなから３０−３５℃
で４時間、ホウ化水素ナトリウム４ｇで水素添加した。

アルコールを留去し、残留したＮ−（３，３−ジフェニ
ル−フロビル）−Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２
）−Ｎ’−アセチル−プロピレン−１，３−ジアミンを
１０％塩酸２００ｒＩ′Ｌｌとともに１６時間沸騰させ
ながら加熱した。

塩酸を留別して残留物をエタノールから再結晶化させた
。

２３４＝２３５℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニル
−プロピル） −Ｎ’−（１−フェニル−プロピル−２
）−プロピレン−１，３−ジアミン−ジ塩酸塩を得た。

実施例 １２ Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−Ｎ−（３−クロ
ル−１−プロピル）−ベンジル−アミン３０ｇ、ベンジ
ルアミン１０．７ｇおよび炭酸カリウム３０ｇを、ジメ
チルホルムアミド８０ｒＩｌｌ中で１６時間７０℃に暖
めて、次いで同温度で１時間内にかきまぜなから２−ク
ロルエタノール７．１ｇを筒袖した。

かきまぜをさらに５時間続けてろ過し、残留物をベンゼ
ンで洗ってろ液を真空中で濃縮した。

残留物をクロロホルム１５０ｒＩＬｌに溶かして、塩化
チオニル２０ｒｎｌ：といっしょにして還流しながら反
応の完結後１時間まで加熱した。

水浴上での蒸発ののち残留する塩を水に晦かして、溶液
を水冷下でアルカリ性にしてエーテルで抽出した。

次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、エーテ
ルを留去した。

Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−
Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−クロルエチル）−フロピ
レン−１，３−ジアミンを油状形で得る。

該油２１．７ｇをベンゼン１００１７１１に冶かし、溶
液にかきまぜながらジフェニルアセトニトリル９．７ｇ
およびナトリウムアミド２．５ｇを添加し、次いで２時
間沸騰させながら加熱した。

冷却ののち水を混合してベンゼン層を乾燥したのち濃縮
して、残留物をエーテルに溶かした。

水性塩酸によってＮ−（１−フェニル−プロピル−２）
−Ｎベンジル−Ｎ’−（３，３−ジフェニル−３−シア
ノ−プロピル−１）−Ｎ′−ベンジル−プロピレン−１
，３−ジアミン−ジ塩酸塩を生成させ、次いでエタノー
ルから再結晶化させた。

上記のジ塩酸塩１０ｇを水に溶かして冷却しながらアル
カリ性にし、溶液をベンゼン１００ｍで抽出した。

硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液をナトリウムア
ミド１１とともに２時間沸騰するまで加熱した。

冷却したのちろ過して、ベンゼンを真空中で留去し、残
留物を氷酢酸５０ｍ１に溶かした。

次いで酸化白金触媒０，１ｇの添加によって、圧力３Ａ
ｔｉｉ（約３Ｘ１０００バール）および温度７０℃下で
水素の吸収が終了するまで（約５時間）水素添加した。

次いでメタノール５０ｍ１で希釈し、ろ過して溶媒を留
去した。

残留物を水浴上で濃塩酸２０ｒｆＬｌといっしょにして
３時間加熱した。

塩酸の留別後残留物をエタノールから再結晶化して、２
３５−２３６℃で融解するＮ−（３、３−ジフェニル−
プロピル）−Ｎ′（１−フェニル−プロピル−２）−７
’ロピレン−１，３−ジアミン−ジ塩酸塩を得た。

実施例 １３ ３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピルアミン１５．
１ｇを４０℃でかきまぜながら蒸留したアクリロニｔ−
ＩＪル５．４ｇと混合し、次いで混合物を温度８０℃に
５時間保った。

得られた粗製の１−フェニル−１−ヒドロキシ−３−（
２−シアノ−エチルアミノ）−フロパンを２％アンモニ
ア−アルコール１００ｍ１に溶かして、ラネーニッケル
触媒５ｇの添加ののち６０℃、圧力１０Ａｔｉｉ（約１
０、Ｘ １０００バール）で水素添加した。

水素吸収の終了ののち（約６時間）、冷却した溶液をろ
過し、減圧にして濃縮した。

残留するＮ−（３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピ
ル−１）−７’ロピレン−１，３−ジアミンをベンゼン
５０１ｒＬｌ中に鼎かし、溶液にフェニルアセトン１４
．５ｇを添加した。

溶液を１時間煮沸して、ベンゼンを留去したのち残留物
をメタノール５０ｒｆＬｌに溶かした。

次いで水２１ｒＬｌを添加して３０−４０℃で２時間か
きまぜながらホウ化水素ナトリウム３．５ｇと反応させ
た。

溶媒を留去し、残留物をエーテル中に取って該溶液をろ
過した。

次いでアルコール性塩酸で酸性にして結晶状のＮ−（３
−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル−１）−Ｎ’−
（１−フェニル−プロピル−２）−プロピレン−１，３
−ジアミン−ジ塩酸塩を得た。

この方法で得た粗製の塩をベンゼン１００ａ中に懸濁し
て、塩化チオニル４０ｍ１と３０分間かきまぜながら反
応させ、懸濁液をなお１時間４０℃に保った。

水流ポンプによって濃縮し、残留物をベンゼン１００ａ
中に溶かした。

塩化アルミニウム２０．９の添加ののち、１時間５５−
６０℃で反応させた。

反応混合液を、反応を完結させるためにさらに２時間沸
騰させながら加熱して、冷却したのち塩酸−氷上にそそ
いだ。

ベンゼン層から分離して、ベンゼンを水で洗った。

いっしょにした水性抽出液を氷冷しながら強アルカリ性
にしてエーテルで抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウ
ム乾燥した。

塩酸−アルコールで酸性にしたのち、２３０−２３４℃
で融解するＮ−（３，３−ジフェニル−プロピル）−Ｎ
′＝（１−フェニル−プロピル−２）−７’ロピレン＝
１，３−ジアミン−ジ塩酸塩を得た。

エタノールから再結晶化すると、融点は２３５−２３６
℃に上昇した。

本発明は特許請求の範囲の方法を要旨とするが、次の実
施態様を包含する。

（１）二段階の還元的縮合を、有機溶媒の存在下に、有
利にはベンゼンまたはトリエン中で縮合を行ない、形成
されたシップ塩基を還元する方法で行なうことを特徴と
する特許請求の範囲の方法。

（２）還元を、水素添加によって、有利にはパラジウム
−１白金−またはニッケルー触媒の存在において、また
は発生機の水素によって、有利にはアルミニウムー、ナ
トリウムアマルガム、−リチウムアルミニウムーヒドリ
ド、ホウ化水素ナトリウムによって行なうことを特徴と
する上記（１〉の方杖込 （３）一段階の還元的縮合を、還元を有機溶媒の存在に
おいて、有利にはエチルアルコール中でパラジウム−炭
素触媒によって行なうのと同一の容器内で縮合を行なう
方法で実施することを特徴とする特許請求の範囲の方法
。

（４）一般式（Ｉ）の化合物を塩酸、硫酸、リン酸、酒
石酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ニコチ
ン酸またはフマル酸と反応させ、それによって相当する
塩に変換させることを特徴とする特許請求の範囲の方法
。

（５）；活性物質として一般式（Ｉ）の化合物またはそ
れらの塩が不活性の、治療上適合した固体または液体の
、無機または有機の希釈剤または担体と、所望の場合に
はほかの添加物と、また場合によってはほかの治療上有
効な化合物と混合されており、そして治療上の使用に対
して適合した形、有利には錠剤、カプセル、薄膜被覆を
施した錠剤、糖衣錠、腸内酵解糖衣錠、丸薬、溶液、懸
濁液、顆粒またはプレミックスの製剤形であることを特
徴とする組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （ただし式中人およびＢは水素原子、アシル−、アルキ
   ル−またはアラルキル基を意味し、ＲおよびＲ１はアル
   キル−、アリール−またはアラルキル基を意味するか、
   あるいは ＲおよびＲ１はそれらと結合している炭素原子とともに
   シクロアルキル基を形成する） で示される新規なプロピレン−ジアミン誘導体およびそ
   れらの塩の製造方法であって、 のカルボニル化合物（ただしこれらの式中Ａ、Ｒ。 Ｒ１は上記の意味を有する）とを、 有利には有機溶媒の存在下に一または二段階で還元的に
   縮合させ、所望によりこれらの方法で得られた一般式（
   ｉ）に化合物中で基Ａおよび（または）Ｂを次に相互に
   変換させる工程および（または）得られた化合物を無機
   酸または有機酸によってそれらの塩に変換する工程を行
   なうことを特徴とする方法。 ２一般式 （ただし式中穴およびＢは水素原子、アシル−、アルキ
   ル−またはアラルキル基を意味し、ＲおよびＲ１はアル
   キル−、アリニル−またはアラルキル基を意味するか、
   あるいは ＲおよびＲ１はそれらと結合している炭素原子とともに
   シクロアルキル基を形成する） で示される新規なプロピレン−ジアミン誘導体およびそ
   れらの塩の製造方法であって、 （ただし式中穴は水素原子を意味し、Ｂ、ＲおよびＲ１
   は上記の意味を有する）のアジミンとを、有利には有機
   溶媒の存在下に一または二段階で還元的に縮合させ、所
   望によりこれらの方法で得られた一般式（Ｉ）の化合物
   中で基Ａおよび（または）Ｂを次に相互に変換させる工
   程および（または）得られた化合物を無機酸または有機
   酸によってそれらの塩に変換する工程を行なうことを特
   徴とする方法。